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Biguanides

Résumé de la fiche

Les biguanides représentent une des principales classes des anti-diabétiques oraux. La seule molécule de cette classe médicamenteuse actuellement disponible est la metformine.

Elle agit en améliorant la sensibilité à l’insuline (augmentation de l'utilisation périphérique du glucose) et en diminuant la production hépatique du glucose.

Son utilisation est donc privilégiée dans les situations d’insulinorésistance, notamment chez les sujets obèses ou en surpoids.

Contrairement aux sulfamides, son efficacité a été démontrée tant sur la réduction de la glycémie et de l'HbA1c, que sur la diminution des complications liées au diabète.

Elle s'administre par voie orale avec une élimination par voie rénale (proportionnelle au débit de filtration glomérulaire) sous forme inchangée.

L'effet indésirable le plus grave de la metformine, l'acidose lactique, est une complication rare (si les contre indications sont respectées) mais potentiellement fatale. Aussi la metformine ne doit pas être prescrite dans les situations associées à une anoxie tissulaire (insuffisances rénale, hépatique, respiratoire, affection aiguë …) ou en cas d'insuffisance rénale terminale. Parmi les autres effets indésirables, on rapporte des troubles digestifs pouvent être évités en introduisant le traitement de manière progressive

Le mécanisme d’action des biguanides est tout à fait complémentaire de celui des sulfamides hypoglycémiants qui pour leur part améliorent la sécrétion d’insuline. D’autre part, les biguanides peuvent être prescrits en association avec un traitement par insuline, l’objectif étant alors d’améliorer la sensibilité à l’insuline injectée chez les patients insulinoresistants (diabétiques de type 2 obèses), et de diminuer ainsi les doses d’insuline nécessaires. Les Biguanides n’ont pas leur place dans le diabète de type I.

Item(s) ECN

245 : Diabète sucré de types 1 et 2 de l’enfant et de l’adulte. Complications
326 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant

Médicaments existants

En France, seule la metformine est commercialisée.

Mécanismes d’action des différentes molécules

Le mode d’action précis de la metformine reste assez mal connu mais on sait  que son action est double en réduisant  d'une part l'insulinorésistance et d'autre part en diminuant la production hépatique de glucose (cf figure ci-dessous). En présence d’insuline, la metformine diminue la néoglucogénèse et la glycogénolyse au niveau hépatique. Ainsi, l’insuline à une meilleure efficacité et permet, avec des taux circulants plus bas, de diminuer la glycémie.

Effets utiles en clinique

Diminution de glycémie et réduction de l'HbA1c de l'ordre de 1 à 2 % dans le diabète de type 2.

La metformine est également utilisée dans d'autres situations d’insulinoresistance, c’est à dire :

  • Chez les patients diabétiques de type 2 ayant une obésité. La metformine peut alors être prescrite en monothérapie ou en association aux sulfamides hypoglycémiants, afin d’augmenter l’insulinosecrétion en plus de l’amélioration de l’insulinosensibilité.
  • Chez les patients obèses non diabétiques mais chez qui la glycémie est élevée (état prédiabétique) (hors AMM). La metformine permet alors d’améliorer l’insulinoresistance ce qui s’accompagne d’une baisse de l’insulinémie ainsi que d’une amélioration des anomalies métaboliques souvent associées à l’insulinoresistance (amélioration du profil lipidique)
  • Chez les patientes porteuses d’un syndrome des ovaires polykystiques qui s’accompagne souvent d’une insulinoresistance (hors AMM).

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

L’efficacité de la metformine sur la baisse glycémique est évaluée dans la plupart des études par l’hémoglobine glyquée (HbA1c). L'hémoglobine glyquée reflète le niveau glycémique sur les trois derniers mois.

En outre, la diminution de survenue des complications liées au diabète sous metformine, chez les patients obèses principalement, a récemment été mise en évidence lors de l’étude prospective UKPDS.

Critères intermédiaires : baisse de la glycémie

Absence de prise de poids

Baisse de la glycémie à jeun : 3.3 à 4.4 mmol/l

Baisse de l'Hémoglobine glyquée (HbA1c) : 1 à 2 %

Critères cliniques : diminution des complications du diabète

Diminution des complications du diabète : - 32%

Diminution de la mortalité liée au diabète : - 42%

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

La metformine est administrée par voie orale, avec une absorption de l'ordre de 50 %.

L’élimination se fait par voie rénale sous forme inchangée (clairance directement proportionnel au débit de filtration glomérulaire).

Source de la variabilité de la réponse

L'excrétion majoritairement urinaire, avec une clairance totale proportionnel au débit de filtration glomérulaire : augmentation des concentrations chez l'insuffisant rénal chronique (CI relative).

Ajustement des posologies devra se faire en début de traitement en fonction de la glycémie (J+10/15). En cours de traitement, il devra se faire en fonction des objectifs du contrôle glycémique et de la fonction rénale.

Situations à risque ou déconseillées

La metformine est contre indiquée chez les situations associées à une anoxie tissulaire, en raison d’une augmentation du risque d’acidose lactique liée aux biguanides. 

Contre indications de la metformine

  • Insuffisance rénale terminale (débit de filtration glomérulaire < 30ml/min)
  • Pathologie aiguë ou chronique susceptible d’entraîner une hypoxie tissulaire ( insuffisance cardiaque, respiratoire, hépatique, infarctus myocardique récent, déshydratation, fièvre, maladie infectieuse évolutive),
  • Grossesse
  • Alcoolisme chronique
  • Anesthésie générale ou opacification intravasculaire

Il n’y a pas lieu de prescrire la metformine chez des patients diabétiques de type 1 chez qui la composante insulinopénique est primordiale et nécessite une insulinothérapie.

Précautions d’emploi

Il faut interrompre le traitement lors d’intervention chirurgicale, d’injection de produits de contraste ou toute autre affection intercurrente susceptible de favoriser  la survenue d’une acidose lactique (désydratation, fièvre …).

La metformine en monothérapie ne peut pas induire d’hypoglycémie puisque la sécrétion pancréatique d’insuline reste adaptée au niveau glycémique. Cependant, en cas d’association à un sulfamide hypoglycémiant, l’abaissement de la glycémie peut nécessiter une diminution de la posologie du sulfamide hypoglycémiant afin d’éviter une hypoglycémie.

Effets indésirables

- Troubles gastro-intestinaux (diarrhée, anorexie, nausées, vomissements…). Ils sont doses dépendants et peuvent être prévenus par l’augmentation progressive des doses.

- Dysgueusie

- Malabsorption de la vitamine B12 (après un traitement de plusieurs années)

- acidose lactique : rare mais potentiellement fatale. Le risque de survenue d'acidose lactique peut être minimisé en respectant les contre-indications et les précautions d’emploi.

La prise en charge d'une acidose lactique nécessite une hospitalisation en unité de soins intensif, un arrêt du traitement par metformine, le traitement de la cause de l'insuffisance rénale (souvent à l'origine de l'accumulation de metformine) et des mesures d'épuration extra-rénale (la metformine est dialysable).

Surveillance des effets

Souhaités

Surveillance des glycémies et de l’HbA1c afin de vérifier le bon contrôle glycémique.

Dans le cadre du diabète, il faut également surveiller l’éventuelle survenue d’une complication avec en particulier une évaluation de la fonction rénale. En effet, en cas de dégradation de la fonction rénale, la posologie de metformine devra être adaptée ou le traitement complètement arreté en cas d'insuffisance rénale terminale.

Indésirables

La tolérance digestive, en particulier lors de l’instauration du traitement, doit être surveillée.

Par ailleurs, une surveillance médicale globale est nécessaire afin de minimiser le risque d’acidose lactique en cas d’affection aigüe.

Enfin, après plusieurs années de traitement, un dosage de la vitamine B12 peut présenter un intérêt afin de déceler un éventuel déficit.

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  • 26 juillet 2018