B12 et acide folique

Résumé de la fiche

La vitamine B12 et l'acide folique sont indispensables à la synthèse de l'ADN et donc à la multiplication cellulaire (propriétés utilisés dans les chimiothérapies cytotoxiques anti-folates).
Les déficits en vitamine B12 ou acide folique affectent les tissus à tunover rapide, en particulier la moelle osseuse, responsable d'une anémie mégaloblastique.
Les déficits en acide folique sont dus majoritairement à des défauts d'apports, notamment dans un contexte d'augmentation des besoins (grossesse). L'objectif d'un traitement par acide folique est donc soit la correction d'une anémie liée à déficit en acide folique, soit la prévention d'un déficit chez des personnes à risque, soit la prévention des toxicités liés à des chimiothérapies anti-folates.
Les déficits en vitamine B12 sont majoritairement liés à un défaut d'absorption.L'objectif d'un traitement par vitamine B12 est la correction d'un déficit ou anémie liée à un défaut d'absorption, ou la prévention d'un déficit dans des situations à risque (gastrectomie, résection iléon terminal).

Item(s) ECN

209 : Anémie chez l’adulte et l’enfant

Rappel physiopathologique

L'anémie est définie comme la diminution de la concentration d'hémoglobine en dessous des valeurs de référence de l'hémogramme définies en fonction de l'âge et du sexe (<120 g/L et <130 g/L chez une femme et un homme adulte respectivement).
Les anémies peuvent être classées selon :
- leur mécanisme
          - anémies centrales, dues à un défaut de production par plusieurs mécanismes: destruction de la cellule hématopoiétique, défaut de "matière première" (carence en Fer, Vitamine B12 ou acide folique), défaut de stimulation hormonale (déficit en érythropoïétine, inhibiteurs de l'érythropoïèse...). Ces anémies sont dites arégénératives (réticulocytes <150 Giga/L).
         - anémies périphériques, par perte (perte sanguine, hémolyse) avec production médullaire normale voire augmentée. Ces anémies sont dites régénératives (réticulocytes augmentées >150 Giga/L).

La vitamine B12 et l'acide folique sont indispensables à la synthèse de l'ADN et donc à la multiplication cellulaire. Leurs actions biochimiques sont étroitement liées (Figure). Les déficits en vitamine B12 ou acide folique effectent les tissus à tunover rapide, en particulier la moelle osseuse. Les déficit en vitamine B12 et acide folique vont se traduire par une anémie mégaloblastique. Celle ci est liée à une différenciation erythroblastique anormale avec des précurseurs erythrocytaires anormaux avec un ratio ARN:ADN élevé et de grands erythrocytes fragiles circulants. Ces anomalies de la lignée rouge sont souvent associés à des anomalies mineures des autres lignées (leucopénie, thrombocytopénie).

Les déficits en vitamine B12 entrainent aussi des complications neurologiques (neuropathie périphérique, démence). L'administration d'acide folique corrige partiellement les signes d'une carence en vitamine B12, mais peut aggraver les signes neurologiques. Il est donc important, lors du diagnostic d'anémie mégaloblastique, de distinguer entre un déficit en vitamine B12 ou en folates.

Le foie et les légumes verts sont une source importante d'acide folique. Les besoins journaliers d'acide folique d'un adulte en bonne santé sont estimés à environ 0.2 mg, mais ces besoins sont augmentés pendant la grossesse. Les déficits en acide folique sont dus majoritairement à des défauts d'apports, notamment en cas d'augmentation des besoins (grossesse; les carences en acide folique ont été liés au risque d'anomalies du tube neural). 

La viande (particulièrement le foie, où est stockée la vitamine B12) est la principale source de vitamine B12. Les besoins journaliers en vitamine B12 sont d'environ 2 à 3 µg, largement couverts par l'alimentation (en Europe la quantité ingérée de vitamine B12 est estimée à 5 à 25 µg). Les déficits en vitamine B12 sont ainsi majoritairement liés à un défaut d'absorption.

Médicaments existants

   Voie d'administration Indication 
 Vitamine B12 et dérivés    
 - cyanocobalamine   sol inj IM/ buvable   déficit B12/défaut d'absorption*
    cp   déficit B12/défault d'apport**
 - hydroxycobalamine    sol inj IM   déficit B12/défaut d'absorption*
Acide folique et dérivés    
 - acide folique   cp   carence en folates***
 - acide folinique   sol inj   antagoniste des agents antifoliques****
     
* défaut d'absorption: maladie de Biermer, gastrectomie totale, résection de l'iléon terminal, maladie d'Imerslund
** chez les végétaliens stricts depuis plus de 4 ans
*** responsable d'une anémie macrocytaire, due à un trouble chronique de l'absorption intestinale, malnutrition, ethylisme, grossesse
**** méthotrexate (dont il est l'inhibiteur spécifique), pyriméthamine, salazopyrine

Mécanismes d’action des différentes molécules

Acide folique (ou vitamine B9)
Il est fonctionnellement inactif avant d'être déméthylé dans une réaction dépendante de la vitamine B12. Il circule et rentre dans les cellules sous la forme methyl- FH4 (forme inactive); l'entrée dans les cellules se fait par transport actif. Dans les cellules il est ensuite converti (réduction, addition de polyglutamates) en FH4 (forme active) (Figure). La réduction de l'acide folique est catalysée par la DHFR (dihydrofolate reductase) en deux étapes qui aboussent au dihydrofolate (FH2) et au tetrahydrofolate (FH4). La DHFR est la cible de certaines chimiothérapies (méthotrexate, pemetrexed). FH4 est un co-facteur qui transfèrent des groupements methyl dans plusieurs voies métaboliques essentielles comme:
- la synthèse de l'ADN: FH4 a un rôle essentiel comme co-facteur dans la synthèse des bases puriques et pyrimidiques, notamment dans la conversion du DUMP (deoxyuridylate monophosphate) en DTMP (deoxythymidylate monophosphate) étape catalysée par la thymidylate synthétase (cible du fluorouracile) et étape limitante dans la synthèse de l'ADN
- le métabolisme des acides aminés
Vitamine B12 (cobalamine)
- A un rôle majeur (co-enzyme) dans la conversion du methyl-FH4 en FH4. Le déficit en vitamine B12 bloque ainsi les folates dans leur forme inactive, privant ainsi les voies de synthèse de l'ADN du co-facteur essentiel).
- A un rôle dans l'isomerisation du methylmalonyl-CoA en succinyl-Folates-B12CoA, dans la voie de conversion du propionate en succinate. Cette voie intervient dans la neoglucogenèse ou production d'énergie. Un déficit en vitamine B12 se traduit par une accumulation de methylmalonyl-CoA, altérant ainsi la voie de synthèse des acides gras; c'est par cet effet que l'on pourrait expliquer par exemple les complications liés à un déficit en vitamine B12.

 

folates-vitB12.jpg

 

Effets utiles en clinique

Acide folique
1) Correction d'une anémie liée à un déficit en acide folique
- déficit d'apport: végétaliens stricts, personnes alcooliques
- malabsorption
- iatrogène: phénytoine, ...
2) Traitement et prévention de la toxicité induite par les anti-folates, méthotrexate+++
3) Prévention d'un déficit chez des personnes à risque
- femmes enceintes, surtout avant la conception +++ si risque d'anomalies du tube neural (antiépileptiques)
- enfants prématurés
- patients ayant des anémies hémolytiques chroniques (exemple: les hémoglobinopathies comme la drepanocytose)
Vitamine B12
1) Correction d'une anémie liée à un déficit en vitamine B12
- déficit d'apport (rare)
- malabsorption: maladie de Biermer (ou anémie pernicieuse, déficit de sécrétion du facteur intrinsèque d'origine auto-immune), gastrectomie totale, résection de
l'iléon terminal, maladie d'Imerslund (malabsorption sélective de la vitamine B12 d'origine génétique: déficit du récepteur au complexe vit B12-facteur intrinseque)
- iatrogène: traitement prolongé par anti-sécrétoires (anti-H2, inhibiteurs de la pompe à protons) du fait de la réduction de l'acidité gastrique
2) Prévention après chirurgies responsables d'exérèse des sites de
- production du facteur intrinsèque (estomac): gastrectomie
- absorption de la vitamine B12 (iléon terminal): résection de l'iléon terminal

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Acide folique
Donné par voie orale il est absorbé dans l'ileum. Il diffuse dans tous les tissus et les liquides de l'organisme, il se concentre dans le LCR et est stocké dans le foie. Il est majoritairement excrété par voie rénale. Le taux sérique moyen est de 5 à 12 ng/ml.
Vitamine B12
Donnée par voie orale elle est absorbée dans l'iléon terminal, par un mécanisme actif pour lequel la présence du Facteur Intrinsèque est indispensable, soit passivement lorsque les quantités sont très importantes. L'excrétion est biliaire à faible dose, et urinaire à forte dose.

Situations à risque ou déconseillées

Folates : Précautions d'emploi avec les antiépileptiques inducteurs enzymatiques (phénytoine, phénobarbital, carbamazépine) par augmentation de leur métabolisme hépatique, l'acide folique étant un des co-facteurs de ces réactions.

Vitamine B12 : En raison de l'action de la vitamine B12 sur la croissance des tissus à taux de multiplication cellulaire élevé, le risque de poussée évolutive doit être pris en compte.

Précautions d’emploi

L'exacerbation des complications neurologiques liés à un déficit en vitamine B12 a été décrite lors de l'administration seule de folates (figure comme contre-indication pour l'acide folinique).
Lorsque l'acide folinique est administré pour prévenir la toxicité du méthitrexate à forte dose, il ne doit pas être administré en même temps, sauf protocoles particuliers.

Effets indésirables

Il n'y a pas d'effets indésirables d'un traitement par ou d'un excès d'acide folique ou de vitamine B12 (des réactions allergiques ont été parfois rapportées).

Surveillance des effets

Il s'agit de surveiller la correction des troubles pour lesquels ces traitements ont été prescrits.
Une coloration rouge des urines est possible: elle est liée à l'élimination urinaire de la vitamine B12.

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  • Dernière modification: : Theodora Angoulvant
  • 31 mai 2017

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