Autres antirétroviraux

Résumé de la fiche

Parmi les antirétroviraux autres que les Inhibiteurs nucléosidiques ou non nucléosidiques de la transcriptase inverse et les Inhibiteurs de protéase, il existe à l’heure actuelle, 3 molécules différentes caractérisées par des mécanismes d’action originaux.  Deux s’opposent à la pénétration du virus dans les cellules, le troisième empêche l’intégration de l’ADN proviral dans la cellule qui l’héberge. L’enfuvirtide ou T20 est un inhibiteur de la fusion des membranes cellulaire et virale, le maraviroc est un antagoniste des récepteurs CCR5 et leraltégravir est un inhibiteur de l’intégrase du VIH.
L’enfuvirtide est indiqué dans le traitement de l’infection par le VIH-1 en association avec d’autres antirétroviraux chez les patients en échec à un traitement comprenant au moins un inhibiteur de protéases ou un analogue nucléosidique ou non nucléosidique de la transcriptase inverse ou avec une intolérance à ces traitements
Le maraviroc est indiqué dans le traitement de l’infection par le VIH-1 à tropisme pur CCR5 chez l’adulte prétraité par des antirétroviraux et en association avec d’autres médicaments antirétroviraux.
Le raltégravir est indiqué dans le traitement de l’infection par le VIH-1 en association avec d’autres agents antirétroviraux, chez des patients adultes prétraités ayant une charge virale détectable sous traitement antirétroviral en cours.

Item(s) ECN

173 : Prescription et surveillance des anti-infectieux chez l'adulte et l'enfant

Médicaments existants

DCI
Sigle
Noms commerciaux
Présentation
Posologie
Influence des repas
Enfuvirtide
T20
FUZEON
Solutions injectables
Ad : 90 mg X 2/j en S.C.
Enfant > 6 ans : fonction du poids
Pas d’objet (Administration
parentérale
uniquement)
Maraviroc
MVC
CELSENTRI
comprimés
Ad : 150 - 600 mg X 2 en fonction des associations ave les autres ARV
Pas d’influence
Raltégravir
RAL
ISENTRESS
comprimés
Ad : 400 mg X 2
Non significative du fait de la très grande variabilité PK
Elvitégravir (+ cobicistat)
EVG / Cobi
STRIBILD
comprimés
Ad: 150 mg X 1
Prise au cours d'un repas
Dolutégravir
DTG
TIVICAY
comprimés
Ad : 50 mg X 1
Non significative  sauf si mutations de résistances (dans ce cas : prise au moment des repas)

Mécanismes d’action des différentes molécules

1-Inhibition de l’entrée du VIH dans la cellule hôte

L'entrée du virus dans la cellule hôte est l’étape indispensable au processus infectieux qui commence par l’accrochage de la gp120 du virus sur le récepteur CD4 de la cellule hôte. Puis interviennent des co-récepteurs de la cellule hôte, CCR5 ou CXCR4, qui vont permettre l’insertion membranaire d’une autre protéine virale (la gp41) conduisant ainsi à la fusion entre enveloppe virale et membrane cellulaire. Elle comporte schématiquement 2 étapes presque simultanées, fixation de glycoprotéines de l’enveloppe du virus sur un récepteur de la membrane cellulaire puis fusion ponctuelle de leurs membranes, par l'intermédiaire de leurs protéines de surface, notamment :

- les protéines virales associées entre elles de manière non covalente, la gp120 (fixation) et la gp41 (fusion);
- le récepteur CD4 exprimé à la surface de certaines cellules (lympocytes, macrophages) et les co-récepteurs CXCR4 et CCR5 qui sont des récepteurs aux chimiokinesindispensables à la pénétration du virus dans la cellule après sa fixation sur le CD4.
 
- L’enfuvirtide ou T20, en se liant sur la gp41, agit comme un inhibiteur compétitif de la fusion virus/cellule. Sa structure peptidique montre une analogie avec le domaine HR2 de la gp41 et se lie au domaine voisin (HR1) de cette protéine virale dans le milieu extracellulaire, bloquant ainsi la fusion entre la membrane virale et la membrane de la cellule cible, et empêchant l’ARN viral d’entrer dans la cellule cible. L’enfuvirtide ne nécessite pas d’activation intracellulaire.
 
- Le maraviroc est le premier représentant de la classe des antagonistes des co-récepteurs membranaires du VIH. Il s’agit d’un antagoniste sélectif et réversible du CCR5. Il n’agit pas sur le cycle du virus mais sur la cellule cible de celui-ci. Il empêche la liaison de la glycoprotéine de l’enveloppe (gp120) du VIH aux co-récepteurs CCR5 des chimiokines humaines et bloque ainsi l’une des étapes de l’entrée du VIH dans les cellules cibles. En effet, la liaison de la gp120 avec le récepteur CD4 dévoile la boucle V3 de la gp120 qui peut alors s’associer au CCR5 ou au CXCR4 démasquant ainsi une deuxième glycoprotéine du virus, la gp 41, qui en s’insérant dans la membrane de la cellule CD4, va provoquer la fusion membranaire virus/cellule. Il faut noter que ce mécanisme est valable pour les virus ayant un tropisme pur pour le co-récepteur CCR5 (VIH-1).  De ce fait, le maraviroc n’a pas d’activité sur les virus qui peuvent utiliser le CXCR4 comme co-récepteur.
 

2-Inhibition de l’intégrase

Le raltégravir, le dolutégravir, l'elvitégravir et le cabotégravir (sans doute disponible courant 2019) sont des inhibiteurs de l’activité catalytique de l’intégrase du VIH. Cette enzyme catalyse l’étape d’insertion et de transfert de l’ADN viral dans le génome de la cellule hôte. L’intégration du VIH dans le génome de la cellule hôte se fait en 3 étapes : la première est un « 3’processing » suivi de la formation d’un complexe de réintégration et enfin de l’étape de transfert de brin. L’inhibition de cette dernière étape conduit à la dégradation de l’ADN viral non intégré et bloque ainsi la réplication virale et l’infection de nouvelles cellules.

Effets utiles en clinique

L’objectif du traitement antirétroviral est de stabiliser l’infection dans un état d’équilibre immuno-virologique, sans réplication virale et sans évolution clinique. L’effet recherché à court terme est une réduction rapide de l’ARN plasmatique (« charge virale ») associée à long terme à une bonne tolérance et à une observance rigoureuse dans le but de maintenir une charge virale indétectable le plus longtemps possible. La restauration d’une réponse immune adaptée est également recherchée dans le but de protéger le patient des infections opportunistes. Pour cela, l’association de molécules de différentes classes pharmacologiques est la règle.

L’enfuvirtide est indiqué dans le traitement de l’infection par le VIH-1 en association avec d’autres antirétroviraux, chez les patients en échec à un traitement comprenant au moins un inhibiteur de protéases ou un analogue nucléosidique ou non nucléosidique de la transcriptase inverse ou avec une intolérance à ces traitements.

Le maraviroc est indiqué dans le traitement de l’infection par le VIH-1 à tropisme pur CCR5 chez l’adulte prétraité par des antirétroviraux et en association avec d’autres médicaments antirétroviraux.

Le raltégravir est indiqué dans le traitement de l’infection par le VIH-1 en association avec d’autres agents antirétroviraux, chez des patients adultes prétraités ayant une charge virale détectable sous traitement antirétroviral en cours. Cette famille comprend également le dolutégravir, l'elvitégravir et bientôt sans doute le cabotégravir

Le cabotégravir, en association avec la rilpivirine, un inhibiteur non-nucléosidique de la transcriptase inverse, pourrait être administré par voie intramusculaire une seule fois par mois.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Plusieurs études cliniques ont permis de démontrer l’efficacité de ces nouvelles molécules. Elles sont résumées ci-dessous.

Le raltégravir est une molécule puissante et rapidement efficace sur la charge virale. Les essais cliniques ont montré qu’elle peut induire une baisse de celle-ci de 2 log et plus en 2 à 4 semaines. En association à deux INTIs, près de 90% des patients naïfs de traitement ont une charge virale indétectable (< 50 cp/mL) en 24 semaines. Après 48 semaines de traitement, environ 86 % des patients sont toujours indétectables. Chez des patients en échec virologique avec une multirésistance, 60 % des patients ont une CV < 50 cp/mL à 16 semaines.

Le maraviroc inhibe la réplication des souches de laboratoire et d’isolats cliniques du VIH-1 à tropisme CCR5 dans des modèles d’infection aiguë des lymphocytes T. Cette inhibition s’avère puissante in vitro avec une CI90 à 2 nmole/L. Cet antirétroviral a un effet additif in vitro avec la plupart des autres antirétroviraux. In vivo, la concentration résiduelle de maraviroc dans le plasma est prédictive de l’efficacité thérapeutique. Des patients déjà traités par antirétroviraux et recevant du maraviroc ont montré une baisse d’environ 2 log de leur charge virale. Il existe une relation entre la valeur de la concentration résiduelle (> 75 ng/mL) et l’efficacité virologique.

L’enfuvirtide inhibe, in vitro, la réplication de l’HIV-1 dans les cellules mononuclées du sang du cordon ou du sang périphérique, dans les cellules dendritiques matures ou pas et dans les macrophages. La prédominance de l’un ou l’autre des co-récepteurs n’influence pas l’activité. De même, la résistance du virus aux autres antirétroviraux n’a as d’impact sur l’activité de l’enfuvirtide. Les essais cliniques chez des patients en échec ont confirmé la contribution positive de cet antirétroviral et cela d’autant plus que les molécules associées gardaient une certaine efficacité.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Tableau récapitulatif des données pharmacocinétiques concernant les 3 nouveaux ARV commercialisées en France

(1)   paramètres moyens variant selon le site d’injection

(2)   la prise avec repas lipidique réduit la biodisponibilité

(3)   la prise d’un repas réduit la Cmax et augmente le Tmax sans modifier significativement l’exposition

Caractéristiques PK

Enfuvirtide(1)

Maraviroc

Raltégravir

Absorption

-

variable

variable

Biodisponibilité

70 à 89% (s.c.)

25 à 35% (selon dose)(2)

Non déterminée (3)

Tmax

7 h

O,5 à 4 h

3h

Cmax

3 à 6 mg/L

270 µg/L

2,85 à 4,5 µmole/L

Cmin

1 à 3,4 mg/L

35 µ/L

60 à 109

nmole/L (à jeun)

Volume de distribution

4,4 à 6,6 l

194 l

Non déterminé

Liaison aux protéines

97%

76%

83%

Passage LCR

Très faible

Assez bon

Assez bon

Métabolisme

Peptidases

(métabolite actif représentant 20% de l’activité)

Hépatique CYP3A4 (métabolite inactif)

UGT1A1 (essentiellement) + CYP450

(faiblement)

Effet sur CYP

Pas d’effet

Peu d’effet

Pas d’effet

Elimination

Hydrolysé en acides aminés

Rénale (25%) et biliaire

Rénale (7 à 14%) et biliaire

½ vie d’élimination

3 à 4 h

14 à 18 h

7 à 12h

Source de la variabilité de la réponse

Le maraviroc est un substrat du CYP3A4. Son administration concomitante à des inducteurs du CYP3A4 peut diminuer ses concentrations et réduire son effet thérapeutique. A l’inverse, l’administration concomitante à des inhibiteurs de CYP3A4 peut entraîner une augmentation de la concentration plasmatique de maraviroc. En conséquence, un ajustement de la dose de maraviroc est recommandé en cas d’administration concomitante à des inhibiteurs ou des inducteurs puissants du CYP3A4.

- Inhibiteurs de CYP3A4 ayant entraîné des augmentations de la Cmax et de l’ASC et nécessitant une diminution de posologie du maraviroc (150 mg) : kétoconazole, association lopinavir/ritonavir, ritonavir, association darunavir/ritonavir, association saquinavir/ritonavir et atazanavir (accompagné ou non de ritonavir)

- Inducteurs de CYP3A4 ayant entraîné une diminution de la Cmax et de l’ASC et nécessitant une augmentation de la posologie du maraviroc (600mg) : rifampicine, éfavirenz et étravirine.

Le potentiel d’interactions médicamenteuses associé à une relation bien définie entre pharmacocinétique et réponse virologique laisse supposer l’intérêt du suivi thérapeutique par la mesure des concentrations plasmatiques du maraviroc chez les patients infectés par le VIH.

En revanche, le maraviroc n’a que peu d’effets sur les isoenzymes du cytochrome P450 et n’influe donc pas sur la biotransformation des médicaments métabolisés par celles-ci.

En cas d’atteinte rénale, un ajustement posologique n’est nécessaire qu’en cas de prise concomitante d’inducteurs ou d’inhibiteurs du CYP3A4.

La résorption digestive du raltégravir est éminemment variable, ce qui conduit à des variations significatives des paramètres d’absorption. La prise concomitante d’un repas a également un impact variable (selon la nature très lipidique ou pas de celui-ci) mais généralement peu significatif. Le métabolisme se faisant essentiellement par glucuro-conjugaison, peu d’interférences avec les molécules métabolisées par les CYP450 sont identifiées. En règle générale, les interactions avec les autres antirétroviraux sont plus rares et de moindre intensité. D’autre part, le raltégravir n’est ni inducteur, ni inhibiteur des CYP450 et de la P-gp. Des interactions significatives ont cependant été retrouvées avec l’atazanavir, surtout en présence de ritonavir, et avec l’efavirenz. D’autres, plus modestes, sont décrites avec l’étravirine ou le tipranavir. Il existe, par ailleurs, un polymorphisme génétique de l’UGT1A1 avec les porteurs de l’allèle UGT1A128/28 qui présentent une activité réduite de cette enzyme, sans conséquence clinique notable.  

La faible biodisponibilité de l’enfuvirtide par voie sous-cutanée et le métabolisme par les CYP450 expliquent largement la variabilité pharmacocinétique observée. Il existe une surexposition relative des sujets de sexe féminin. L’enfuvirtide n’est ni inducteur, ni inhibiteur des CYP450 et n’est pas impacté par leur induction ou inhibition. De rares interactions ont été signalées, elles ne sont jamais cliniquement significatives.

Situations à risque ou déconseillées

Tableau récapitulatif des situations à risque et déconseillées concernant l’enfuvirtide, le maraviroc et le raltégravir

DCI

Contre-indications

Situations à risque

Situations déconseillées

Enfuvirtide

 

Insuffisances hépatique ou rénale

Grossesse

Maraviroc

Patients infectés par des virus à tropisme CXCR4

Tuberculose ou infection fongique invasive

Non recommandé chez l’enfant (absence de données)

Raltégravir

 

Patients dont le traitement antiviral associé n’est plus efficace. Atteintes hépatiques sévères

Co infections avec les virus VHB et VHC

 

Précautions d’emploi

-Maraviroc :

-Le maraviroc doit être exclusivement administré en association avec d’autres antirétroviraux.

-Les adultes exclusivement infectés par le VIH-1 à tropisme CCR5 (ou du moins dont l’essentiel de la population virale présente ce tropisme, CXCR4 minoritaire) devraient prendre du maraviroc. Avant la mise en place du traitement, il est nécessaire de confirmer que seul le VIH-1 à tropisme CCR5 est détecté à l’aide d’une épreuve de tropisme à haute sensibilité.

Le maraviroc n’est pas recommandé chez les patients infectés par le VIH-1 à tropisme CXCR4 ou à tropisme double/mixte en raison de son inefficacité au cours d’une étude de phase II.

-Des cas d’hépatotoxicité ont été signalés chez des patients recevant du maraviroc. Cette hépatotoxicité peut être précédée d’une réaction allergique systémique, comprenant des éruptions cutanées et des démangeaisons, une éosinophilie ou un taux élevé d’IgE. En cas d’hépatite aiguë ou de réaction allergique, l’arrêt du traitement doit être envisagé. L'expérience chez les patients avec une fonction hépatique altérée est limitée, par conséquent, le maraviroc doit être utilisé avec prudence dans cette population.

-Le maraviroc doit être utilisé avec prudence en cas d’antécédents d’hypotension orthostatique ou de médicaments associés connus pour abaisser la tension.

-Les antagonistes du CCR5 pourraient potentiellement diminuer la réponse immunitaire à certaines infections. Cela doit être pris en considération lors du traitement de certaines infections (tuberculose, infection fongiques systémiques). Les données d'utilisation du maraviroc sont limitées chez les patients présentant une pathologie cardiovasculaire sévère, en conséquence des précautions particulières doivent être prises lors du traitement de ces patients.

-Raltégravir :

Du fait de sa barrière génétique relativement faible, le raltégravir doit être utilisé en association avec d'autres agents antirétroviraux actifs.

-Les patients ayant un dysfonctionnement hépatique préexistant, y compris une hépatite chronique, présentent une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique en cas de traitement par des associations antirétrovirales et doivent être surveillés Les données sur l'utilisation du raltégravir chez les patients co-infectés par le VIH et le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) sont très limitées. Il y a un risque plus élevé d'effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals chez les patients atteints d'une hépatite B ou C, traités par une association antirétrovirale. La sécurité d'emploi et l'efficacité du raltégravir n'ont pas été établies chez les patients ayant des troubles hépatiques sévères sous-jacents. L’utilisation chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère doit se faire avec prudence.

-Enfuvirtide :

-Il n'y a pas de données chez les patients à fonction hépatique altérée.

-Les données sont limitées chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, ainsi que chez les patients dialysés. L’enfuvirtide doit être utilisé avec précaution dans ces populations.

-Des études chez l'animal ont montré que l'enfuvirtide pouvait perturber certaines fonctions immunes Dans les essais cliniques, une augmentation de la fréquence de certaines infections bactériennes, notamment un taux plus élevé de pneumonie, a été observée chez des patients traités par cet antirétroviral, toutefois, un risque accru de pneumonie bactérienne lié à l'utilisation de l’enfuvirtide n'a pas été confirmé par les données épidémiologiques ultérieures.

Effets indésirables

DCI
Nature de l’effet indésirable
En savoir plus sur l’effet indésirable
Enfuvirtide
Troubles infectieux Infections bactériennes
Troubles cutanés Nodules au point d’injection
Maraviroc
Troubles gastro-intestinaux Diarrhée, douleur abdominale, nausée
Troubles de la nutrition et du métabolisme
anorexie
 
Troubles généraux Fatigue, céphalées, vertiges, toux
Affections psychiatriques Dépression, insomnie
Anomalie biologique de la fonction hépato-biliaire Elévation ALAT, ASAT, hyperbilirubinémie, élévation gammaGT
Raltégravir
Perturbations hépatiques
 
Augmentation des transaminase
 
Atteinte musculaire
Augmentation des CPK (rhabdomyolyse exceptionelle)
 
Affections de la peau et du tissu sous-cutané  Rash cutané
Affections du système nerveux  Fréquents : sensation vertigineuse, céphalées

Surveillance des effets

Effets souhaités

L’objectif principal du traitement est l’obtention d’une charge virale indétectable le plus rapidement possible associée à une remontée des CD4. La surveillance repose donc sur le suivi immunovirologique régulier (à M1, M3 puis tous les 3 mois) de la charge virale et du taux de CD4.

Le dosage plasmatique (suivi thérapeutique pharmacologique) contribue également à une bonne prise en charge des patients. En particulier, un ajustement de la dose de maraviroc est recommandé en cas d’administration concomitante à des inhibiteurs ou des inducteurs puissants du CYP3A4. In vivo, la concentration résiduelle de maraviroc dans le plasma est prédictive de l’efficacité thérapeutique. Il existe une relation entre la valeur de la concentration résiduelle (> 75 ng/mL) et l’efficacité virologique.

Effets non souhaités

En raison des cas d’hépatotoxicité déjà décrits avec le maraviroc et le raltégravir, un suivi biologique de la fonction hépatique est souhaitable pendant le traitement.

De même, comme des atteintes musculaires peuvent être observées avec le raltégravir, un suivi des CPK est également souhaitable pendant le traitement.

En dehors des patients présentant un dysfonctionnement hépatique pré-existant, la surveillance de la fonction hépatique lors de traitement par enfuvirtide n’est pas nécessaire.

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  • 30 mai 2018

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