Aripiprazole

Résumé de la fiche

L’aripiprazole, molécule antipsychotique commercialisée en France en 2004 est le premier agoniste partiel des récepteurs dopaminergiques D2 de cette classe. 

Son spectre de liaison comprend également les récepteurs D3 et plus modérément D4, les récepteurs sérotonergiques 5-HT1A (agoniste partiel) et 5-HT2A (antagoniste), les récepteurs adrénergiques et H1 histaminergiques. Il est dépourvu d’affinité pour les récepteurs muscariniques. 

Comme tout antipsychotique, ses effets utiles en clinique concernent principalement les psychoses schizophréniques et apparentées et il peut être prescrit dans les accès maniaques des troubles bipolaires. L’originalité de son mécanisme d’action lui permettrait d’agir, selon l’environnement dopaminergique, comme un antagoniste dopaminergique sur les manifestations positives et en agoniste sur les signes négatifs. 

Ses principales caractéristiques pharmacocinétiques sont : bonne biodisponibilité, très forte liaison aux protéines plasmatiques, grand volume de distribution, métabolisation hépatique par les CYP 3A4 et 2D6, avec formation d’un métabolite actif, le déhydro-aripiprazole, longue demi-vie et excrétion mixte, urinaire et hépatique. 

L’association avec des inducteurs ou inhibiteurs des enzymes impliquées dans le métabolisme engendre des interactions médicamenteuses à prendre en compte. L’aripiprazole est peu inducteur d’effets indésirables de type extrapyramidaux, métaboliques, hormonaux ou cardiaques mais des cas de syndromes malins, de dyskinésies tardives et des convulsions ont été rapportés.

Item(s) ECN

61 : Trouble schizophrénique de l’adolescent et de l’adulte
72 : Prescription et surveillance des psychotropes
326 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l'adulte et chez l'enfant

Médicaments existants

Aripiprazole : AMM en 2004, commercialisée sous le nom d'Abilify®.

Effets utiles en clinique

L’efficacité clinique de l’aripiprazole a été validée par des essais cliniques randomisés et contrôlés dans le traitement de la schizophrénie, des troubles psychoaffectifs, de la schizophrénie résistante et de l’épisode maniaque. 

Dans les troubles des conduites de l’enfant et de l’adolescent, une étude réalisée en ouvert a montré une diminution de l’agressivité. L’aripiprazole est indiqué dans le traitement de la schizophrénie de l’adolescent âgé de 15 ans ou plus et des épisodes maniaques chez les adolescents de 13 ans ou plus.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

L’aripiprazole est un agoniste partiel à haute affinité des récepteurs D2, pré- et post-synaptiques. Il présente également une forte affinité pour les récepteurs D3 mais une affinité plus faible pour les récepteurs D4. 

C’est aussi un agoniste partiel des récepteurs 5-HT1A et un antagoniste des récepteurs 5-HT2A. Il se lie avec une affinité modérée aux récepteurs  adrénergiques et H1 histaminergiques, mais n’a pas d’affinité pour les récepteurs muscariniques. Son affinité pour le transporteur de la sérotonine est négligeable.


Un agoniste partiel est un ligand qui a une affinité complète pour son récepteur mais qui dispose d’une moindre activité intrinsèque, la réponse biologique qu’il peut déclencher est ainsi quantitativement moindre qu’un agoniste entier, à affinité égale.

L’activité pharmacologique de l’aripiprazole est conditionnée par la concentration locale endogène de dopamine. Il se comportera comme un agoniste dans un environnement de faible stimulation dopaminergique mais comme un antagoniste si le tonus dopaminergique est élevé, puisqu’alors il prendra la place des molécules de dopamine mais en ne provoquant qu’une moindre activation.

L’antagonisme des récepteurs 5-HT2A contribue à minimiser le blocage des récepteurs D2 dopaminergiques en favorisant la libération de la dopamine. L’action agoniste partiel au niveau des récepteurs 5-HT1A (mécanisme d’action de la buspirone) devrait générer des propriétés anxiolytiques.


Après une administration de 0,5 mg par jour pendant deux semaines à des volontaires sains, 40 % des récepteurs D2 et D3 sont occupés versus 95 % après une administration de 30 mg dans les mêmes conditions.

 

Affinité par récepteur :

+++ : 5-HT2B, D2, 5-HT1A, D3, 5-HT7

++ : 5-HT2A, α1, H1, α2C, 5-HT1D, α2A

+ : α2B, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT6, D4, 5-HT1B

 

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

La biodisponibilité de l’aripiprazole est élevée, d’environ 90 %, et non influencée par l’alimentation. Sa pharmacocinétique est dose dépendante entre 5 et 30 mg. La Cmax est atteinte après 3 à 5 h. L’état d’équilibre des concentrations est obtenu après 14 jours. La liaison aux protéines plasmatiques, essentiellement sur l’albumine, est très élevée (99 %). Le volume de distribution est de 4,9 L/kg, indiquant une forte distribution extravasculaire. 

L’aripiprazole est métabolisé par les CYP3A4 et CYP2D6, le métabolite principal, le déhydro-aripiprazole (OPC-14857) est actif et représente 40 % de l’aire sous la courbe par rapport à la molécule mère. 8 % des Caucasiens sont des métaboliseurs lents. 

La demi-vie d’élimination varie de 48 à 68 h pour l’aripiprazole et est d’environ 95 h pour son principal métabolite. L’excrétion est mixte, urinaire (25 % dont moins de 1 % sous forme inchangée) et hépatique (55 % dont 18 % sous forme inchangée).
L’aripiprazole traverse la barrière placentaire et diffuse dans le lait.

Source de la variabilité de la réponse

Interactions médicamenteuses:

- Pharmacodynamique : il existe un antagonisme réciproque avec tous les agonistes dopaminergiques, directs ou indirects. L'effet sédatif est majoré par la consommation d'alcool et les dépresseurs du système nerveux central.


- Pharmacocinétique 

Molécule associée à l’aripiprazole

Résultat

Correction

Mécanisme

Carbamazépine
Efavirenz
Millepertuis
Phénobarbital
Phénytoïne
Rifabutine
Rifampicine

Réduction des concentrations sériques d’aripiprazole

Multiplier par 2 la posologie de l’aripiprazole

Induction du CYP3A4

Antiprotéases
Itraconazole
Kétoconazole

Augmentation des concentrations sériques d’aripiprazole

Diviser par 2 la posologie de l’aripiprazole

Inhibition du CYP3A4

Fluoxétine
Paroxétine
Quinidine

Augmentation des concentrations sériques d’aripiprazole

Diviser par 2 la posologie de l’aripiprazole

Inhibition du CYP2D6


En revanche, aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’a été notée avec les molécules suivantes : acide valproïque, dextrométhorphane, famotidine, lithium, oméprazole.
Du fait de sa très forte liaison aux protéines plasmatiques, l’association de l’aripiprazole avec la warfarine nécessite la surveillance de la fonction de coagulation.
Le tabac est sans influence sur le métabolisme.
 
Réponses des populations physiologiques particulières

L’âge, le sexe, la race n’influencent pas les caractéristiques pharmacocinétiques. Cependant, en cas de prescription chez l’enfant ou chez la personne âgée, il est recommandé de commencer le traitement avec des faibles doses et de les augmenter lentement.

Réponses des populations pathologiques particulières
Ni l’insuffisance rénale ni l’insuffisance hépatique n’imposent un ajustement de posologie.

Situations à risque ou déconseillées

L’aripiprazole est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à cette molécule.

L’aripiprazole doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de convulsions.

En raison de données insuffisantes chez la femme enceinte et des interrogations suscitées par les études de reproduction chez l’animal, l’aripiprazole ne doit pas être administré pendant la grossesse et l’allaitement est déconseillé en cas de traitement.

Précautions d’emploi

En cas d’apparition de dyskinésies tardives, une réduction de dose voire l’arrêt du traitement doivent être envisagés.

Toute hyperthermie inexpliquée doit faire interrompre le traitement en raison du risque qu’il s’agisse d’un syndrome malin des neuroleptiques.

Effets indésirables

L’aripiprazole présente une faible propension à induire des effets extrapyramidaux, métaboliques ou cardiaques. Il n’induit pas de prise de poids significative. Il augmente peu, voire abaisse, les concentrations plasmatiques de prolactine.


Les effets indésirables les plus fréquents notés lors des essais cliniques sont : les céphalées, l’anxiété, les nausées, les vertiges, l’insomnie, l’agitation, l’akathisie.


La somnolence, qui apparaît chez 10 à 15 % des patients traités, est dose dépendante.


Des cas possibles, peu fréquents, de syndrome malin des neuroleptiques, de dyskinésies tardives et de convulsions ont été rapportés.

Surveillance des effets

La surveillance des concentrations plasmatiques d’aripiprazole n’a pas d’intérêt.

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  • 30 mai 2018

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