Antiviraux utilisés dans les hépatites virales

Résumé de la fiche

La France est un pays de faible endémie pour le virus de l’hépatite B (VHB) mais la circulation du virus est loin d’être négligeable. Le taux de prévalence de l’antigène (Ag) HBs signant une infection chronique par le VHB a progressé de 0,28% ces 5 dernières années. En revanche, concernant le virus de l’hépatite C (VHC) on semble assister à une diminution du VHC en France. Dans la majorité des cas, une thérapeutique est mise en place uniquement pour les hépatites chroniques B et C. Les antiviraux utilisés dans les hépatites virales reposent sur deux grands principes : l’immunomodulation grâce à l’utilisation des interférons (IFN) et l’inhibition de la réplication virale via l’utilisation d’analogue nucléotidique ou nucléosidique. Il est utilisé deux sous types recombinant d’un IFN humain de type I : IFN-a2b). Cette cytokine est utilisée pour les deux types d’hépatites virales chroniques (B et C) sous forme standard ou greffée à une molécule linéaire ou ramifiée de polyethyleneglycol (PEG). Cet artifice galénique permet de limiter les administrations à une par semaine au lieu de 3. La pégylation ramifiée permet de prolonger la résorption de l’IFN au niveau du site d’administration alors que la pégylation linéaire diminue la clairance rénale. Pour les hépatites C chronique, cette cytokine était jusque récemment toujours utilisée en association avec un analogue nucléosidique la ribavirine. Malgré les nombreux effets secondaires, les IFN restent le traitement de référence pour le virus de l’hépatite B , l’arsenal thérapeutique comprend cinq autres molécules : l’adefovir dipixovil et la lamivudine qui sont respectivement des analogues nucléotidiques et nucléosidiques inhibant la polymérase du VHB et plus récemment le ténofovir (analogues nucléotidiques), la telbivudine et l'entécavir (analogues nucléosidiques).
Dans le domaine du traitement du l'hépatite C, de nouvelles molécule révolutionnent le pronostic des patients. Après le bocéprévir et le télaprévir, deux inhibiteurs de la protéase du VHC, de nouveaux traitements (siméprévir, daclatasvir, sofosbuvir, lédipasvir, dasabuvir, ombitasvir, paritaprévir, et sans doute beaucoup d'autres dans les prochaines années) ont récemment détroné ces molécules, et permettent une guérison de la très grande majorité des patients.

L’efficacité de tous ces traitements sera en permanence contrôlée via le suivi virologique des patients.

Item(s) ECN

163 : Hépatites virales
173 : Prescription et surveillance des anti-infectieux chez l’adulte et l’enfant
326 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l'adulte et chez l'enfant

Rappel physiopathologique

Une hépatite virale est une inflammation du foie engendrée par des virus dont le tropisme principal est l’hépatocyte. Les virus, au nombre de cinq, sont désignés par des lettres : A, B, C, D (ou delta) et E.

L’immunité après les hépatites dues aux virus A (VHA) et E (VHE) est totale et définitive. Le VHA et le VHE sont directement cytopathogènes pour l’hépatocyte.

L’hépatite due au VHB est la conséquence de la réaction immunitaire secondaire à l’expression d’antigènes du VHB à la surface des hépatocytes.

Le virus D est un virus défectif : sa multiplication au sein des hépatocytes nécessitent la présence du VHB.

Les lésions hépatiques du VHC sont certainement dues à une toxicité directe du virus et à la réaction inflammatoire.
Il existe un certain nombre d’hépatites post-transfusionnelles et sporadiques (dite nonA-nonE).

Après une phase d’incubation, il est souvent décrit des manifestations telles que des céphalées, une asthénie, une anorexie, des douleurs articulaires et des douleurs abdominales. Puis, la phase ictérique (durant entre 2 et 6 semaines) s’installe.
Il existe d’autres formes cliniques : 
1. les formes anictériques,
2. les formes cholestatiques,
3. les formes prolongées et à rechute (l’évolution se prolonge au delà des 6 semaines pour aboutir vers une guérison complète) 
4. des formes avec manifestations extra-hépatiques (manifestations en rapport avec l’infection virale et/ou en rapport avec les réactions immunitaires engendrées par le virus.

Certains virus (B, C et D) peuvent conduire à un état de portage chronique (Fig. 1 et 2). Cette évolution est supérieure à 6 mois, associe une nécrose des hépatocytes, un infiltrat inflammatoire et parfois une fibrose. Le risque d’évolution vers une hépatite chronique varie selon les virus (tableau 1).
Certains virus ou infections virales (la mononucléose infectieuse, le cytomégalovirus, les virus de l’herpès, la varicelle et l’infection par le VIH) peuvent s’accompagner d’atteintes hépatiques.



Tableau 1 : Caractéristiques des hépatites virales

   

Hépatite

   

A

B

C

D

E

FAMILLE

 

Picorna-

virus

Hépadna-

virus

Flavi-

virus

Viroïdes

Calicivirus

GENOME

 

ARN

ADN

ARN

ARN

ARN

GENOTYPES

   

VHB sauvage AgHBe+/VHB variant AgHBe-

6 (de 1 à 6)

   

TRANSMISSION

Oro-fécale

Parentérale

Sexuelle

Mère-enfant

+++

+

+

0

0

+++

+++

+++

0

+++

+

+

0

+++

++

+

+++

+

+

0

INCUBATION (jours)

 

15-45

50-120

15-90

35-40

10-40

MARQUEURS VIRAUX


 


 


 


 


 


 

FORMES CHRONIQUES

 

Jamais décrit

5-10%b

20-70%c

90%d

80%

5%e

90%f

Jamais décrit

FORMES FULMINANTES


 

<5 p 1000

1%

-

5%

< 5 p 1000a

a Taux proche de 20% dans certains pays chez la femme enceinte au 3° trimestre
b Chez l’adulte
c Chez l’immunodéprimé
d Chez les nouveaux nés infectés à la naissance
e En cas de coinfection
f En cas de surinfection
Pour le VHC, les génotypes les plus fréquents en France sont : 1, 2 et 3.

Médicaments existants

Les traitements antiviraux utilisés dans les hépatites virales reposent sur deux grands principes :l’immunomodulation (interférons) et l’inhibition de la réplication virale (analogue nucléotidique ou nucléosidique, antiprotéases du VHC, inhibiteurs des protéines NS du VHC) (tableau 2). 


Hépatite B
Concernant l’hépatite B, le traitement de première ligne repose sur l’administration d'interférons et de cinq autres molécules : l’adefovir dipixovil et la lamivudine qui sont respectivement des analogues nucléotidiques et nucléosidiques inhibant la polymérase du VHB et plus récemment le ténofovir (analogues nucléotidiques), l'entécavir et la telbivudine (analogues nucléosidiques).

Hépatite C
Le traitement de référence reposait jusqu'au début des années 2010 sur l’association ribavirine et interféron pégylé.

La ribavirine en monothérapie était rarement utilisée (sauf en cas de contre indication à l’IFN) et elle ne permait pas d’obtenir une réponse virologique vis-à-vis du VHC. Cette molécule peut avoir une action sur les transaminases et un potentiel effet anti-fibrosant. De nouvelles molécule révolutionnent le pronostic des patients. Après le bocéprévir et le télaprévir, deux inhibiteurs de la protéase du VHC, de nouveaux traitements (siméprévir, daclatasvir, sofosbuvir, lédipasvir, dasabuvir, ombitasvir, paritaprévir, et sans doute beaucoup d'autres dans les prochaines années) ont récemment détroné ces molécules (leur commercialisation a été arrêtée récemment, suite à l'arrivée de ces nouvelles molécules plus efficaces), et permettent une guérison de la très grande majorité des patients.

Mécanismes d’action des différentes molécules

Les traitements antiviraux utilisés dans les hépatites virales, reposent sur deux grands principes : l’immuno-modulation et l’inhibition de la réplication virale.

 

1. L'immuno-modulation

- L’interféron alpha
L’interféron alpha, molécule physiologique associe des propriétés antivirales, immuno-modulatrices et antiprolifératives. Il permet l’établissement rapide d’un état antiviral cellulaire via l’induction de facteurs cellulaires antiviraux et participe à l’initiation de la réponse immunitaire innée. Il joue aussi un rôle dans la transition de la réponse immunitaire innée vers une réponse spécifique en stimulant entre autre la synthèse d’IFN-alpha participant ainsi à l’orientation des lymphocytes T auxiliaires vers un phénotype Th1.
Le mécanisme d’activité antivirale passe par la synthèse de facteurs cellulaires inhibant la réplication virale.
Les avantages de l’IFN sont que le traitement est administré sur une période de temps limitée, qu’il n’y a pas de résistance virale et que la séroconversion induite par le traitement est prolongée.

 

2. Inhibition de la réplication virale

Analogues nucléotidiques et nucléosidiques:

Les analogues nucléotidiques (adefovir) ou nucléosidiques (lamivudine, ribavirine, entécavir et telbivudine) rentrent en compétition avec le substrat naturel et après l’incorporation dans l’ADN viral. Ils provoquent la terminaison de la chaîne ADN. 

- L’adefovir dipivoxil
L’adéfovir dipivoxil est une prodrogue du principe actif actif : l’adefovir, libéré après hydrolyse. Après phosphorylation par des kinases cellulaires, le métabolite actif intracellulaire (l’adefovir diphosphate) est alors un inhibiteur compétitif de liaison entre l’ADN polymérase du VHB et le substrat naturel d’ATP. Il y a inhibition sélective des polymérases de l’ADN du VHB à des concentrations beaucoup plus faibles que celles nécessaires pour inhiber les polymérases de l’ADN humain (utilisation dans le cadre du traitement du VHB).

- L'entécavir
L'entécavir est un analogue nucléosidiques comme la lamivudine et la ribavirine (utilisation dans le cadre du traitement du VHB).

- La lamivudine
La lamivudine ((-) 2’-deoxy-3’-thiacytidine ou 3TC), analogue nucléosidique inhibe la transcriptase inverse du VHB. Le métabolite actif est la forme triphosphatée (utilisation dans le cadre du traitement du VHB).

- La ribavirine
La ribavirine est un analogue nucléosidique de la guanosine ayant une action sur des virus à ARN et à ADN (utilisation dans le cadre du traitement du VHC).

- La telbivudine
La telbivudine est un analogue nucléosidiques comme la lamivudine et la ribavirine (utilisation dans le cadre du traitement du VHB).

- Le ténofovir
Le ténofovir est également un analogue nucléotidique, comme l'adéfovir (utilisation dans le cadre du traitement du VHB).

Autres molécules inhibant des protéines de la réplication virales:

Il s'agit de molécules ciblant des protéines spécifiques du cycle de réplication du virus de l'hépatite C.

- Le daclatasvir
Le daclatasvir est un inhibiteur de la protéine non-structurale 5A (NS5A) du VHC.

- Le dasabuvir Attention: arrêt de commercialisation en Octobre 2018
Le dasabuvir est un inhibiteur non nucléosidique de l'ARN polymérase ARN-dépendante du VHC codée par le gène NS5B.

- L'elbasvir
L'elbasvir est un inhibiteur de la protéine non-structurale 5A (NS5A) du VHC.

- Le grazoprévir
Le grazoprévir est un inhibiteur de la protéase NS3/4A du VHC.

- Le lédipasvir
Le lédipasvir est un inhibiteur de la protéine non-structurale 5A (NS5A) du VHC.

- L'ombitasvir Attention: arrêt de commercialisation en Octobre 2018
L'ombitasvir est un inhibiteur de la protéine non-structurale 5A (NS5A) du VHC.

- Le paritaprévir Attention: arrêt de commercialisation en Octobre 2018
Le paritaprévir est un inhibiteur de la protéase NS3/4A du VHC.

- Le siméprévir
Le siméprévir est un inhibiteur de la protéase NS3/4A du VHC.

- Le sofosbuvir
Le sofosbuvir est un inhibiteur nucléotidique de la polymérase du VHC.

- Le velpatasvir
Le velpatasvir est un inhibiteur de la protéine non-structurale 5A (NS5A) du VHC.

- Le bocéprévir et le télaprévir (arrêt de commercialisation)
Le bocéprévir et le télaprévir sont des inhibiteurs de la protéase NS3/4A du VHC. Leur commercialisation a été arrêtée en 2015 en raison d'un ratio efficacité /toxicité nettement inférieur à celui des molécules arrivées sur le marché en 2014.

 

Effets utiles en clinique

Hépatite B
Le traitement de l’hépatite B, bien que n’éradiquant pas le virus, doit tout de même être mis en œuvre, pour empêcher la progression de la maladie. 
On peut distinguer deux stratégies thérapeutiques différentes : 
La première est d’obtenir avec un traitement de durée limitée une réponse prolongée après la fin du traitement : c’est la stratégie proposée avec l’IFN qui a deux mécanismes d’action : un effet anti-viral et un effet immuno-modulateur. La seconde est d’administrer un traitement de longue durée afin d’obtenir une réponse maintenue. C’est la stratégie utilisée avec les analogues nucléosidiques ou nucléotidiques qui possèdent juste un effet anti-viral.
La durée du traitement de référence (IFN-alpha) est de 4-6 mois en cas d’hépatite chronique B à AgHBe positive et de 1-2 ans en cas d’hépatite chronique à AgHBe négative. En cas de contre indication, de mauvaise tolérance ou d’inefficacité, la lamivudine ou l’adéfovir peuvent être administré d’emblée.

Hépatite C
Le traitement de l’infection chronique par le VHC a pour objectifs : l’éradication du virus, le ralentissement ou la régression de la maladie, l’amélioration de l’histologie hépatique, la réduction du risque de développement d’un carcinome hépatocellulaire et l’amélioration de la qualité de vie. On dispose désormais de médicaments capables d’éliminer le virus (réponse virologique prolongée ou RVP) dans l'immense majorité des cas. L’absence d’ARN VHC détectable 6 mois après le traitement définit cette réponse virologique prolongée.

Le facteur prédictif le plus puissant de l’efficacité du traitement est le génotype viral. Le taux de guérison est significativement plus faible pour les génotypes 1 et 4. Ces génotypes apparaissent comme plus résistants à l’action de l’IFN. Ils confèrent une demi-vie plus longue aux cellules qu’ils infectent. Toutefois, les nouveaux traitements du VHC permettent d'obtenir une réponse soutenue dans la plupart des cas.
La réponse virologique (= recherche qualitative de l’ARN du VHC) sous traitement est un facteur prédictif important de l’efficacité du traitement.

ABSENCE D’ARN VIRAL 6 MOIS APRES FIN DU TRAITEMENT = GUERISON

Avant l'arrivée des nouveaux traitements de l'hépatite C, la thérapie de référence reposait sur l'association interféron pégylé + ribavirine. La plupart des schémas thérapeutiques actuels visent à limiter l'utilisation de ces molécules.

Pour les hépatites virales aiguës, il n’y a pas de traitement sauf dans le cadre d’une hépatite C où un traitement peut alors être discuté au cas par cas. Ce dernier devra prendre en compte le risque important d’évolution vers la chronicité .

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Hépatite B
Les objectifs d’un traitement sont :
- La séroconversion Hbe (disparition de l’Ag Hbe avec ou sans apparition de l’Ac anti-Hbe
- La disparition de l’ADN viral B (PCR quantitative)
- L’amélioration histologique
Les recommandations du traitement dans l’hépatite B, repose sur la dernière conférence de consensus. Le traitement diffère selon qu’il s’agit d’une hépatite chronique à Ag HBe (+) ou à AgHBe (-).
Les patients AgHBe(+) doivent être mis sous traitement antiviral si la réplication virale (ADN VHB) est supérieure à 105 copies/mL et si les transaminases restent élevées plus de 3 mois. Pour les patient AgHBe(-), la thérapeutique anti-virale doit être instaurée quand les transaminases augmentent et que la charge virale est supérieure à 105 copies/mL.

Hépatite C 

Les objectifs du traitement sont :
- L’éradication virale permettant l’arrêt de l’évolution lésionnelle hépatique. Biologiquement, on parle de négativation durable de l’ARN.
- Stabilisation des lésions permettant de ralentir l’évolution d’une cirrhose ou d’une fibrose cirrhogène.
- Diminution des manifestations extra hépatiques
- Préventif : limiter le risque de contamination d’autrui
Concernant l’hépatite C chronique, il existe un algorithme de décision.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

 

Particularité des interférons : la pégylation

Le traitement standard des hépatites chroniques repose sur l’utilisation d’interféron recombinant, existant sous deux formes : la forme standard nécessitant trois injections sous-cutanées par semaine et la forme pégylée qui, à raison d’une injection par semaine permet d’obtenir des concentrations plasmatiques plus stables et plus prolongées. La forme pégylée, c’est à dire, de l’IFN standard conjugué à du polyéthylène glycol (PEG) permet de diminuer la clairance de la protéine et donc d’augmenter la demi-vie de l’IFN. L’IFN-alpha2a est conjugué à un PEG ramifié de 40kD alors que l’IFN-alpha2b est conjugué à un PEG linéaire de 12kD. Les PEG de poids moléculaire inférieur à 20kDa ont une élimination rénale alors que les composés de poids moléculaire plus élevé sont captés par le foie et ont un métabolisme hépatique.


La pegylation peut modifier l’activité biologique des protéines. In vitro, il a été montré qu’il existait une relation inverse entre l’activité biologique et le poids moléculaire de la protéine pégylée. Ceci est due à une diminution de la fixation de la protéine sur son récepteur. Cependant, in vivo, la réduction de la clairance de la protéine pégylée via l’augmentation du poids compense cette diminution de l’activité biologique.
La pégylation dite branchée de l’IFN-alpha2a modifie la résorption et la distribution alors que celle de IFN-alpha2b (dite linéaire) modifie la clairance.
Actuellement, en pratique courante, les IFNs standards sont utilisés dans la prise en charge de l’hépatite B chronique et les IFNs pégylés dans celle de l’hépatite C chronique. Cependant, des dossiers d’AMM ont été déposés par les deux laboratoires afin de pouvoir prescrire des IFNs pégylés à des patients porteurs d’une hépatite B chronique.

 

Source de la variabilité de la réponse

Les interférons
Certains éléments laissent penser que les chinois peuvent avoir des taux de réponse à l’IFN plus faibles que d’autres groupes ethniques.

Ribavirine
La biodisponibilité d’une dose orale unique de ribavirine est augmentée lors de la prise simultanée d’un repas riche en graisses. Il est recommandé que la ribavirine soit administrée au moment des repas. 

Lamivudine
L’administration de la lamivudine au cours d’un repas entraîne un allongement de la valeur du Tmax et une diminution de la valeur du Cmax (jusqu’à 47%). Cependant, la quantité de lamivudine absorbée (ASC) demeure inchangée. 


La lamivudine entraîne la sélection des mutants : de 20 à près de 50% selon la durée du traitement (1 à 3 ans) : il s’agit de mutations sur le motif YMDD (tyrosine-methionine-aspartate-aspartate) du domaine catalytique de la reverse transcriptase DNA polymerase. Ces souches mutées (mutation par sélection ou spontanée) restent sensibles à l’adefovir.
D’autres mutations sont décrites pour les produits commercialisés ou en phase III d’expérimentation. Il est intéressant de remarquer que les souches résistant à l’adefovir dipivoxil sont sensibles à la lamivudine.

 

Lamivudine

Adefovir

Entecavir

Emtricitabine

Telbivudine

 

AMM

AMM

AMM

AMM

AMM

Mutations/résistances

M204V

M2041

N236T

A181V/T

S202G

S2021

M204V

M2041

M2041

Produits actifs sur mutants

Adefovir

Entecavir

Lamivudine

Emtricitabine

Entecavir 

 

Adefovir

Entecavir

Adefovir

Tableau 2. Exemples de mutations de résistance

Situations à risque ou déconseillées

Les contre-indications et les situations à risque et déconseillées sont résumées dans le tableau 5.


La recherche de contre-indications définitives ou temporaires aux traitements comporte :
- un diagnostic biologique de grossesse ;
- un électrocardiogramme chez les patients de plus de 50 ans ou en cas de cardiopathie connue ;
- un examen ophtalmologique en cas de facteurs de risque ;
- un avis psychiatrique, indispensable en cas de manifestations psychiatriques anciennes ou récentes.

Concernant, l’IFN-alpha2a, dans les différents essais cliniques publiés dans la littérature internationale, l’incidence globale des sorties d’étude en raisons d’événements indésirables cliniques et d’anomalies biologiques était de 7% pour la monothérapie par PEG-IFN-alpha2a et de 10% pour l’association PEG-IFN-alpha2a/Ribavirine pour cause d’anomalies biologiques. 3% des patients ont nécessité l’arrêt de l’association IFN-alpha2aPEG-RBV pour cause d’anomalies biologiques. 

L’administration de ribavirine n’est pas recommandée chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans.

 

Contre Indication

Situations à risque et déconseillées

Communes à tous les produits

Hypersensibité à l’un des composants
Grossesse et allaitement (voir précautions d’emploi)

 

Interférons

+

Ribavirine

Etat psychiatrique sévère préexistant ou avéré (dépression sévère, idées suicidaires ou tentative de suicide)
Pathologie cardiaque sévère préexistante
(dont les maladies cardiaques non contrôlées ou instables dans les 6 derniers mois)
Etat clinique sévère, incluant les patients avec insuffisance rénale chronique ou clairance de la créatinine < 50 mL/min
Hépatite autoimmune ou antécédents de maladie auto-immune
Insuffisance hépatique sévère ou cirrhose du foie décompensée
Troubles thyroïdiens préexistants sauf s’ils peuvent être contrôlés par un traitement conventionnel
Epilepsie et/ou anomalies fonctionnelles du système nerveux central

L’intensité d’un prurit et/ou d’un eczéma peut conduire s’ils ne sont pas contrôlés, à réduire voire arrêter la ribavirine.
La plus grande prudence s’impose chez les patients qui ont un psoriasis étendu. Le psoriasis doit être contrôlé avant traitement. Son extension doit conduire à arrêter le traitement avec les IFNs.
Le traitement par IFN est susceptible de révéler une porphyrie cutanée tardive.
Le syndrome dépressif n’est pas à négliger. Il constitue l’une des premières causes d’arrêt prématuré du traitement 
Troubles hématologiques sévères

Lamivudine

/

 

Ribavirine

Grossesse et Allaitement
Problème cardiaque au cours des 6 derniers mois ou tout ATCD cardiaque sérieux
Altération de l’état général 
Troubles hépatiques (insuffisance hépatique sévère ou cirrhose du foie décompensée)
Insuffisance rénale chronique (clairance de la créatinine <50mL/min et/ou sous hémolyse
Troubles hématologiques dont l’anémie et la thalassémie
Antécédents psychiatriques (dépression sévère)
Hépatite auto-immune ou tout ordre désordre immunitaire

 

Adefovir dipixovil

/

 

Tableau 3. Contre indications et situations à risques

Précautions d’emploi

Ribavirine
Les personnes (hommes et femmes) qui vont être traitées par Ribavirine doivent remplir et signer un formulaire de soins et de contraception. Les femmes en âge de procréer doivent fournir un résultat négatif de test de grossesse avant le traitement, chaque mois pendant le traitement et pendant 4 mois après l’arrêt du traitement. Les hommes susceptibles d’avoir des rapports sexuels avec une femme enceinte doivent utiliser des préservatifs afin de diminuer le risque d’introduction de la ribavirine dans l’organisme féminin. Pour des rapport sexuels avec une femme en âge de procréer, la partenaire devra effectuer un test de grossesse tous les mois pendant le traitement et pendant 7 mois après l’arrêt du traitement.

Concernant les traitements IFN seuls ou IFN-PEG + ribavirine, chez les personnes en âge de procréer, une contraception efficace doit être instaurée durant toute la durée du traitement et pendant les 6 mois qui suivent l’arrêt du traitement.

Avant la mise en place d’un traitement par IFN il serait important de programmer une consultation psychiatrique. Un traitement pourrait être idéalement prophylactique chez les malades qui sont reconnus avant traitement comme à risque majeur de dépression. Une prise en charge la plus précoce possible des troubles de l’humeur permet, dans la majorité des cas, la poursuite du traitement.

Adefovir
L’adefovir étant éliminé par voie rénale, une adaptation de l’intervalle entre les administrations est nécessaire chez les patients ayant une clairance de la créatinine <50 mL/min.

 

Clairance créatinine (mL/min)

Patients sous hémodialyse

 

20-49

10-19

 

Intervalle recommandé entre les administrations

Toutes les 48 heures

Toutes les 72 heures

Tous les 7 jours après 12 heures de dialyse cumulée ou 3 séances de quatre heures chacune

Chez des patients ayant une fonction rénale normale, il est recommandé de surveiller tous les 3 mois les modifications de la créatinémie ;

Lamivudine
Les concentrations sériques de la lamivudine sont plus augmentées chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée à sévère en raison d’une diminution de la clairance rénale. Une réduction de posologie peut alors s’imposer. En cas de posologie inférieure à 100 mg, la solution buvable devra être choisie.

Clairance de la créatinine (mL/min)

Dose Initiale (solution buvable)

Dose d’entretien (en une prise journalière)

30 < Cl < 50

20 mL (100 mg)

10 mL (50 mg)

15 < Cl < 30

20 mL (100 mg)

5 mL (25 mg)

5 < Cl < 15

7 mL (35 mg)

3 mL (15 mg)

Cl < 5

7 mL (35 mg)

2 mL (10 mg)

Effets indésirables

Adefovir, Dipivoxil, Lamivudine, Ribavirine

 

Effets Indésirables

 

Très fréquents

Fréquents

Adefovir dipivoxil

Asthénie

Augmentation de la créatinémie

Nausées, flatulences, diarrhées, dyspepsie, douleurs abdominales, céphalées

Lamivudine

Ribavirine

Elévation des ALAT

Ellévation des CPK

 

Ribavirine et IFN
Deux grandes études internationales parues dans Lancet en 2001 et dans New Englang Journal of Medicine en 2002 ont mis en évidence l’amélioration des résultats thérapeutiques par les IFN pégylés alpha-2a et 2b. Cependant, des arrêts thérapeutiques ont été observés dans 9,5 et 13 % des cas et les diminutions de posologie dans 32 et 42% des cas. Les arrêts sont principalement dus aux effets indésirables cliniques ainsi qu’aux anomalies biologiques (surtout biologiques).

La ribavirine n’étant jamais prescrite seule mais toujours en association avec un IFN, il est difficile de pouvoir dissocier l’imputabilité d’un effet indésirable à l’une ou l’autre molécule.
(voir tableau 7 pour les détails et les conduites à tenir en cas d’effets indésirables dans le tableau 6).

Fréquence des effets secondaires liés aux IFNs

Contexte

 
 

IFN-a2a PEG+ Ribavirine

IFN-a2b PEG+ Ribavirine

   

Troubles hématologiques

Stables durant traitement

Dans 25% des cas : réduction traitement

Dans 10% des cas : arrêter traitement

Distinguer anémie due à la ribavirine et la pancytopénie d’origine centrale attribuée aux IFNs par diminution de la myélopoïèse

 

Asthénie

54 %

64 %

Survient le lendemain de l’injection et dure 1 à 2 jours

 

Céphalées

47 %

62 %

   

Fièvre

43 %

46 %

   

Myalgies

42 %

56 %

   

Arthralgies

27 %

34 %

   

Anorexie

21 %

32 %

   

Nausées

29 %

43 %

   

Toux

NR

17 %

Parfois diminuer doses ribavirine

 

Vertiges

24 %

48 %

   

Alopécie

28 %

36 %

Apparition souvent retardée à partir du 3° mois

 

Dermatose

       

Insomnie

37 %

40 %

Apparition dans les 12 premières semaines. Antécédents de dépression et de toxicomanie constituent des facteurs de risque.

 

Irritabilité

24 %

35 %

   

Trouble de la mémoire

20 %

20 %

   

Dépression

22 %

31 %

   
               

Tableau 6. Effets indésirables du traitement Ribavirine + IFN

Effets secondaires

Traitement

Syndrome pseudogrippal

Paracétamol (dès la première ordonnance à raison de 2 à 3g /jour) au moment de l’injection. Cette dose utilisée ne peut léser le foie,AINS
Chez certains toxicomanes, le syndrome pseudo-grippal évoque un syndrome de manque qui ne doit pas conduire à augmenter les doses du traitement de substitution.

Complications thyroïdiennes

Eliminer une thyroïdite de Hashimoto
Hypothyroïdie contrôlée par levothyroxine
Hyperthyroïdie traitée que si elle est symptomatique

Céphalées

Dérivés de l’Ergot de Seigle,triptan

Asthénie

Vitaminothérapie

Nausées
Reflux/Douleurs Abdominales
Diarrhées
Amaigrissement

Anti-émétique, inhibiteur pompe à protons, anti-diarrhéique/désinfectant intestinal, compléments alimentaires

Prurit

Anti-histaminique

Lésions cutanées eczématiformes

Dermo-corticoïde

Toux

Sirop anti-tussif

Insomnie

Inducteur du sommeil

Anxiété

Anxiolytique

Dépression

Inhibiteur de recaptage de la sérotonine 

Alopécie

Cystine B (limite chute de cheveux)

Sécheresse de peau

Crème hydratante, Huile d’amande douce, Antihistaminique si eczéma ou lésions eczématiformes

Tableau 7. Effets secondaires des IFNs : solutions pratiques

Surveillance des effets

Principaux éléments de surveillance du traitement antiviral au cours d’une hépatite B chronique.

Effet toxique potentiel

Mesure à adopter

Traitement par IFN-a

Suppression de la moelle osseuse

Contrôler la NFS toutes les semaines pendant les 6 premières semaines et ensuite tous les mois

Dysthyroïdie

TSH après 3 et 6 mois de traitement

Réactivation de l’hépatite

ASAT et ALAT une fois par mois (si ALAT > 10 fois la norme faire bilan hépatique complet + profil protéique)

Modifications du psychisme

Suivi spécialisé

Réactivation d’une maladie auto-immune

Discuter l’arrêt de « l’interféronthérapie »

Traitement par lamivudine et/ou adefovir dipivoxil

Insuffisance rénale

Créatinémie tous les mois

Toxicité mitochondriale

Lactatémie tous les trois mois ou en cas de crampes musculaires

Sélection d’une souche de VHB résistante

ADN VHB sérique tous les six mois

Réactivation de l’hépatite

ASAT et ALAT tous les trois mois ou en cas de fatigue soudaine

Chez certaines (1 à 5% des patients) personnes, les interférons peuvent être immunogènes entraînant une diminution de l’efficacité clinique. Il convient alors de mesurer l’activité neutralisante sérique. Cette présence d’anticorps neutralisants n’a pas été corrélée avec une absence de réponse thérapeutique.

Concernant l’infection chronique par le VHC, la réponse est mesurée en fin de traitement et au terme des 24 semaines de suivi. L’absence d’ARN du VHC détectable dans le sérum à l’issue de la période de suivi caractérise la réponse virologique prolongée.

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  • 30 mai 2018

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