Antituberculeux - rifampicine

Résumé de la fiche

La rifampicine est un produit semi-synthétique de la rifamycine, antibiotique produit par Streptomyces mediterranei. Son spectre antibactérien est large et comprend les staphylocoques, les streptocoques et les bactéries à croissance intracellulaire telles que les mycobactéries.


Sa pharmacocinétique est marquée par sa forte pénétration tissulaire et cellulaire cependant son passage dans le LCR est faible.


La rifampicine est un puissant inducteur enzymatique ce qui est à l’origine de nombreuses interactions médicamenteuses.

L’élimination de la rifampicine se fait essentiellement par voie biliaire.

La rifampicine est habituellement bien tolérée, le risque d’hépatotoxicité est rare et survient en cas d’association à d’autres antituberculeux.

Le suivi thérapeutique pharmacologique fait appel au dosage plasmatique de la rifampicine à l’équilibre. La surveillance des effets indésirables nécessite une surveillance de la fonction rénale, hépatique et de l’hémogramme.

Item(s) ECN

155 : Tuberculose de l’adulte et de l’enfant
173 : Prescription et surveillance des anti-infectieux chez l’adulte et l’enfant
326 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l'adulte et chez l'enfant

Médicaments existants

La rifampicine est commercialisée seule ou en association avec d’autres antituberculeux majeurs. Compte tenu de la tri-ou quadrithérapie initiale nécessaire et de la durée du traitement, ces associations permettent de diminuer le nombre de comprimés absorbés et d’améliorer l’observance thérapeutique.

- rifampicine (Rifadine®, Rimactan®)
- rifampicine + isoniazide (Rifinah®)
- rifampicine + isoniazide + pyrazinamide (Rifater®)

 

Mécanismes d’action des différentes molécules

L’action bactéricide de la rifampicine se situe au niveau du génome bactérien par blocage transcriptionnel. 
La rifampicine se lie de façon covalente à la sous-unité bêta, codée par le gène rpoB, de l’ARN polymérase. Cette liaison inhibe l’initiation de la transcription de l’ADN bactérien et la formation de l’ensemble des ARN messagers, des ARN de transferts et des ARN ribosomiaux. La rifampicine a peu d’action sur l’ARN polymérase humaine.

spectre antibactérien
Le spectre antibactérien de la rifampicine comprend : 
- les staphylocoques (S. aureus méti-R et méti-S, S. epidermidis) 
- les streptocoques (S. pneumoniae, S. pyogenes)
- certains bacilles à Gram négatif (N. meningitidis, H. influenzae)
- les bactéries à croissance intracellulaire :
o mycobactéries (M. tuberculosis, M. bovis, M. africanum, M. kansaii, M. leprae)
o chlamydia (C. trachomatis, C. psittaci)
o Legionella sp
o Brucella sp

M. tuberculosis (bacille de Koch ou BK) constitue le principal agent de la tuberculose humaine en France. La localisation de M. tuberculosis peut être multiple : 
- le caséum et l’empyème qui constituent des milieux anaérobies à pH acide contenant des bacilles à métabolisme lent.
- les cavités pulmonaires qui constituent un environnement aérobie avec des bacilles à croissance rapide.
- les macrophages qui contiennent des bacilles intracellulaires quiescents appelés des «bacilles dormants ».
La rifampicine est bactéricide sur ces populations extra- et intra cellulaires de bacilles. Sa CMI sur le BK est de l’ordre de 0,2 mg/L. 

La résistance
Les résistances primaires de M. tuberculosis à la rifampicine sont rares. Elles surviennent de façon aléatoire et sont dues à des mutations du gène rpoB qui code pour la sous-unité bêta de l’ARN polymérase, la cible de la rifampicine. Pour la rifampicine, le taux de mutation par nombre de divisions du bacille est de 1 x 10-7. La résistance primaire de M. tuberculosis est exceptionnelle (0,1%). Ces mutations du gène rpoB sont observées chez toutes les souches résistantes et sont associées à un haut niveau de résistance à la rifampicine (CMI > 64 mg/L). Il n’existe pas de résistance croisée avec les autres antituberculeux. L’utilisation de la rifampicine en association permet d’éviter la sélection de mutants résistants et d’être efficace sur les différentes populations bactériennes. 
La rifampicine est un antibiotique concentration dépendant avec un effet post-antibiotique prolongé in vivo.

Effets utiles en clinique

Compte tenu du risque de sélection de mutants résistants, la rifampicine doit toujours être utilisée en association sauf dans le cadre d’une antibioprophylaxie des méningites à méningocoque.


En théorie, les indications thérapeutiques de la rifampicine sont : 
1 - infections à mycobactéries : 
- tuberculose en association avec les autres antituberculeux (isoniazide, pyrazinamide, éthambutol)
- lèpre en association avec les autres antilépreux (dapsone, clofazimine)
2 - infection à staphylocoques :
- méti-R : 
     - endocardite en association avec un glycopeptide
     - ostéoarthrite en association avec une fluoroquinolone
     - méningite en association avec un glycopeptide
- méti-S : 
     - ostéoarthrite en association avec une fluoroquinolone
     - méningite en association avec une fluoroquinolone
3 - légionellose : 
- en association avec un macrolide ou une fluoroquinolone
4 - brucellose : 
- en association avec une cycline
5 - antibioprophylaxie des méningites à méningocoque en monothérapie

Cependant le traitement doit être adapté à l’écologie (infection nosocomiale, type de service hospitalier) et à l’antibiogramme.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

- La rifampicine présente une très bonne biodisponibilité orale chez l’adulte. Le pic sérique survient entre la 2ème et la 3ème heure (tmax) après l’administration d’une dose unique de 600 mg. La prise simultanée d’aliments diminue l’absorption de la rifampicine, avec pour conséquence un allongement du tmax. C’est pour quoi la prise de la rifampicine doit être pris à distance des repas.

- La fixation aux protéines plasmatiques, principalement l’albumine, est de l’ordre de 80%. Le volume de distribution montre une forte pénétration tissulaire (parenchyme pulmonaire, foie, rein, os) et cellulaire (macrophages), ce qui permet d’obtenir des concentrations tissulaires supérieures aux concentrations plasmatiques. La rifampicine traverse le placenta mais passe peu dans le lait maternel. La diffusion dans le LCR est faible sauf en cas d’inflammation.

- La demi-vie d’élimination plasmatique après administration quotidienne pendant quelques jours est d’environ 2 heures. 

- La rifampicine est un puissant inducteur enzymatique qui induit également son propre métabolisme au niveau du foie. Le métabolisme (désacétylation) de la rifampicine est hépatique (CYP3A4) et abouti à la formation de métabolites actifs dont le principal est la désacétyl-rifampicine. Cette dernière garde le même spectre antibactérien que la rifampicine.

- L’élimination de la rifampicine et de ses métabolites se fait essentiellement par la voie biliaire (80%) avec une réabsorption de la forme inchangée par un cycle entérohépatique.
L’élimination rénale est minoritaire (20%) et porte également sur la forme inchangée de la rifampicine et de ses métabolites.

Source de la variabilité de la réponse

1. Interaction médicamenteuse
L’association aux antifongiques azolés (kétoconazole, fluconazole, itraconazole, voriconazole) et au pyrazinamide diminuerait respectivement les concentrations plasmatiques et l’aire sous la courbe de la rifampicine.

2. Interaction non médicamenteuse
La prise concomitante d’aliments diminue l’absorption intestinale de la rifampicine. La prise de médicaments doit se faire à distance des repas.

3. Populations particulières :
- Enfant
Chez l’enfant la biodisponibilité de la forme orale a été estimée à 50 ± 22 % de la forme intraveineuse. Un dosage des concentrations plasmatiques permettra d’adapter la posologie.

- Insuffisant rénal
En cas d’insuffisance rénale modérée (CoCl 60-30 mL/min) à sévère (CoCl 30-15 mL/min), un espacement des prises avec un dosage du taux de la rifampicine plasmatique sont indispensables (CoCl : clairance estimée par la formule de Cockcroft).

- Insuffisant hépatique
Compte tenu du métabolisme essentiellement hépatique de la rifampicine, en cas d’insuffisance hépatocellulaire ou de cholestase, la demi-vie et les taux sériques sont supérieurs à ceux du sujet sain. Une diminution de la posologie en s’aidant de la rifampicinémie est indispensable.

- Sujet âgé
Une baisse de l’élimination rénale de la rifampicine et de ses métabolites a été constatée chez le sujet âgé. Compte tenu de la faible élimination rénale de la rifampicine, un espacement des prises n’est nécessaire que chez la personne âgée avec insuffisance rénale sévère (clairance estimée par la formule de Cockcroft 30-15 mL/min) ou modérée (CoCl 60-30 mL/min).

Situations à risque ou déconseillées

- Antécédents d’hypersensibilité à la famille des rifamycines : CI
- Antécédents d’hypersensibilité à l’un des composants du médicament : CI
- Porphyries (risque de déclenchement de crise) : CI
- Inhibiteurs de protéase (saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprénavir, lopinavir, atazanavir) : CI 
- Délavirdine (inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase reverse) : CI 
- Contraceptifs oestroprogestatifs : diminution de l’efficacité de la contraception
- Grossesse : la rifampicine est tératogène chez l’animal mais elle n’a pas montré d’effet tératogène ou malformatif chez la femme. Il existe un risque hémorragique chez la mère et le fœtus en cas de traitement lors des dernières semaines de grossesse.
- Allaitement : la rifampicine passe dans le lait maternel. Dans la mesure du possible, éviter l’allaitement pendant le traitement.

Précautions d’emploi

- La rifampicine est un puissant inducteur des CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, CYP2C9, CYP2C19. L’administration concomitante de la rifampicine avec les substrats de ces enzymes peut entraîner une augmentation de leur métabolisme et par conséquent une diminution de leur efficacité thérapeutique. Cette induction se maintient 2 à 3 semaines après l’arrêt de la rifampicine. 

- Après un arrêt plus ou moins long du traitement, la reprise de la rifampicine peut s’accompagner de l’apparition de réactions d’hypersensibilité d’origine immuno-allergique (anémie, insuffisance rénale aiguë, cytothrombopénie, purpura, choc anaphylactique). Par conséquent, la réintroduction devra être progressive et à faible dose jusqu’à atteindre la dose efficace. L’apparition de toutes réactions d’hypersensibilité doit faire interrompre le traitement.

- Adapter la posologie en cas d’insuffisance hépatique et rénale (cf sources de la variabilité de la réponse)
 

Cas particulier des antirétroviraux :

La rifampicine diminue les concentrations plasmatiques des inhibiteurs de protéase (IP) non « boostés » et des inhibiteurs non nucléosidiques (INN). Elle est donc contre-indiquée en association avec les IP non « boostés » par le ritonavir et déconseillée avec les INN. Cependant l’utilisation simultanée de la rifampicine et d’un IP « boosté » par le ritonavir est possible sous réserve d’augmenter la posologie de l’IP et de doser ses concentrations plasmatiques. 
La rifabutine est un inducteur moins puissant et peut remplacer la rifampicine. Cependant dans l’association rifabutine + IP, il faut tenir compte d’une part de l’effet inducteur de la rifabutine sur les IP (diminution des concentrations plasmatiques) et l’effet inhibiteur des IP sur la rifabutine (augmentation des concentrations plasmatiques). 
Dans tous les cas, la prise en charge en milieu spécialisé et le suivi thérapeutique pharmacologique des IP par dosage plasmatique sont recommandés.

Effets indésirables

- La coloration orangée des liquides biologiques (urine, larmes, salives, sueurs) est un effet indésirable classique du traitement par la rifampicine dont le patient doit être prévenu.
- Sur le plan hépatique la rifampicine seule est bien tolérée. Le risque de cytolyse est associé à la prise simultanée de pyrazinamide et/ou d’isoniazide.
- Les réactions d’hypersensibilité surviennent lors de l’administration intermittente à forte dose de rifampicine.
- Les principaux effets indésirables de la rifampicine figurent dans le tableau 1.

Tableau 1. Principaux effets indésirables de la rifampicine

Nature de l’effet indésirable

Gravité

Estimation de la fréquence

En savoir plus sur l’effet indésirable

Réactions cutanées
(rashs cutanés, urticaire)

Modérée

1 à 5%

Nécessite l’arrêt du traitement

Troubles gastro-intestinaux
(nausée, vomissements, diarrhée, inappétence, douleurs abdominales)

Faible

Rare

Surtout lors des premiers jours de traitement

Hépatotoxicité
 

Potentiellement très grave

< 1%

La rifampicine seule est bien tolérée. Le risque est lié à l’association à l’isoniazide et/ou le pyrazinamide 
Elle peut être symptomatique (troubles digestifs, ictère)

Syndrome grippal
(fièvre, frissons, céphalées, vertiges, arthralgies)

Faible
 

Variable

La fréquence peut augmenter jusqu’à 50% en cas d’administration  intermittente (2 fois par semaine) à forte dose (> 25 mg/kg)

Thrombocytopénie avec ou sans purpura

Potentiellement grave

Rare

Nécessite l’arrêt définitif du traitement

Surveillance des effets

- Surveillance des effets souhaités

1 - En cas d’échec thérapeutique la présence de mutants résistants devra être recherchée.

2 - Le suivi thérapeutique pharmacologique de la rifampicine est fortement recommandé dans les cas suivants :
- en cas de non-réponse au traitement bien conduit
- en cas d’infection à germe multirésistants
- chez les patients VIH positifs sous antirétroviraux
- association aux antifongiques azolés et au pyrazinamide
- insuffisance hépatique
- insuffisance rénale
- traitement chez l’enfant

3 - En pratique, le dosage est fait à l’équilibre (après une semaine de traitement) à la fin de la 3ème heure en cas de prise par voie orale et en fin de perfusion en cas d’administration intraveineuse. Les prélèvements se font sur tube hépariné. 
La Cmax pour une dose unique de 600 mg/j est d’environ 8-24 µg/mL pour une administration orale et d’environ 10 µg/mL pour une administration intraveineuse.

4 - Surveillance des effets indésirables

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  • 31 mai 2017

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