Antituberculeux - pirazinamide

Résumé de la fiche

Le pyrazinamide est un antituberculeux bactéricide apparenté au nicotinamide et actif à pH acide.

Son spectre antibactérien comprend M. tuberculosis et M. africanum. Il est indiqué dans le traitement de la primoinfection et en chimioprophylaxie chez les patients VIH+ associé à la rifampicine.

Le pyrazinamide diffuse facilement dans les tissus et les cellules.

Il est métabolisé par le foie en un métabolite actif, l’acide pyrazinoïque.

L’élimination rénale concerne le pyrazinamide sous forme inchangée et ses métabolites. 

Ses principaux effets indésirables sont l’hépatotoxicité et l’hyperuricémie. 

Le risque de survenue des effets indésirables augmente en cas d’augmentation de la dose. 
Un Suivi Thérapeutique Pharmacologique par le dosage plasmatique du pyrazinamide peut être proposé en cas d’infection à germes multirésistants, d’insuffisance hépatique ou d’insuffisance rénale.

Item(s) ECN

155 : Tuberculose de l’adulte et de l’enfant
173 : Prescription et surveillance des anti-infectieux chez l’adulte et l’enfant
326 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l'adulte et chez l'enfant

Médicaments existants

Le pyrazinamide existe seul ou en association avec d’autres antituberculeux majeurs. Compte tenu de la tri- ou quadrithérapie initiale et de la durée du traitement, ces associations permettent de diminuer le nombre de comprimés absorbés et d’améliorer l’observance thérapeutique.

- Pyrazinamide (Pirilène®)
- Rifampicine + Isoniazide + Pyrazinamide (Rifater®)

Mécanismes d’action des différentes molécules

- Le pyrazinamide est bactéricide sur les bacilles intracellulaires dits « quiescents » et sur les bacilles à métabolisme lent contenus dans le caséum. Pour être actif, le pyrazinamide nécessite un pH acide et la présence d’une pyrazinamidase (codée par le gène pncA) qui permet de transformer le pyrazinamide en acide pyrazinoïque, le composé actif, qui agirait en inhibant la synthèse des acides gras à chaînes courtes du BK.

- Le spectre antibactérien
Le spectre antibacillaire comprend M. tuberculosis et M. africanum. M. bovis présente une résistance naturelle au pyrazinamide. 
La CMI sur M. tuberculosis est de l’ordre de 5 mg/L.

- La résistance
La résistance acquise au pyrazinamide par certaines souches est, dans 80 % des cas, liée à des mutations du gène pncA codant pour la pyrazinamidase. Cependant, le taux de résistance primaire est nul. Il n’existe pas de résistance croisée avec les autres antituberculeux. 

Effets utiles en clinique

Le pyrazinamide est un antituberculeux de première ligne utilisé en association avec la rifampicine et l’isoniazide.

Les principales indications du pyrazinamide sont : 

- curatives : 
   - traitement de la primo-infection tuberculeuse symptomatique
   - traitement de la tuberculose-maladie (active)

- prophylactiques en association avec la rifampicine : 
   - tuberculose-infection asymptomatique chez le patient VIH+
   - primo-infection asymptomatique chez la patient VIH+

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

L’absorption digestive est rapide avec une biodisponibilité proche de 100 %. Le tmax est atteint après 3h après une prise de 25 mg/kg/j et reste stable jusqu’à la 6ème heure. La Cmax est de l’ordre de 40-50 mg/L à la 3ème et 6ème heures.

La fixation aux protéines plasmatiques est très faible. Le pyrazinamide diffuse facilement dans les tissus (poumon, foie, rein) et les macrophages. 

La désamination du pyrazinamide par le foie forme de l’acide pyrazinoïque qui lui-même est transformé par la xanthine oxydase en acide 5-hydroxypyrazinoïque. 

L’élimination rénale concerne le pyrazinamide (4 %), l’acide pyrazinoïque (40 %) et l’acide 5-hydroxypyrazinoïque (30 %). L’élimination rénale du pyrazinamide entre en compétition avec elle de l’acide urique. Sa demi-vie est de 4 à 10 heures.

Source de la variabilité de la réponse

Interaction médicamenteuse :
Pas d’interaction médicamenteuse connue.

Situations à risque ou déconseillées

- Insuffisance hépatique : CI
- Hyperuricémie : CI
- Insuffisance rénale : CI
- Porphyrie : CI
- Grossesse/allaitement : CI

Précautions d’emploi

Mise en garde :
Une toxicité hépatique a été observée surtout en association avec d’autres médicaments hépatotoxiques tel que l’isoniazide. Le traitement par le pyrazinamide nécessite un bilan hépatique préalable et une surveillance biologique et clinique régulière.

Avant d’entreprendre un traitement par pyrazinamide, il est impératif d’éliminer une insuffisance hépatique ou rénale ou la présence d’une hyperuricémie. Une surveillance clinico-biologique rapprochée est nécessaire durant les 2 premiers mois de traitement. 

En cas d’antécédents d’hépatopathie ou de perturbation de la fonction hépatique ou en cas d’insuffisance rénale : ne pas utiliser le pyrazinamide sauf nécessité absolue et sous surveillance stricte.

En cas d’hyperuricémie : envisager un traitement correcteur de l’uricémie sauf avec les inhibiteurs de la xanthine oxydase.

Effets indésirables

- Des hépatites cytolytiques peuvent survenir dans 1 à 3 % des cas pour une posologie habituelle de 20 à 30 mg/kg/j. Le risque augmente en cas d’augmentation de posologie. De rares cas d’hépatite fulminante ont été décrits. 

- De rares cas de réaction d’hypersensibilité ont également été rapportés. Elles surviennent en général en début de traitement.

- Une hyperuricémie, le plus souvent asymptomatique, est très fréquente. Elle se normalise spontanément dans la plupart des cas après 2 mois de traitement. Dans 1 à 5 % des cas, cette hyperuricémie s’accompagne d’arthralgies.

Tableau 1. Les principaux effets indésirables du pirazinamide

Nature de l’effet indésirable

Gravité

Estimation de la fréquence

En savoir plus sur l’effet indésirable

Hépatotoxicité :
- Elévation isolée des transaminases

- Hépatite fulminante


Modérée


Très grave


1 à 5 %


< 1 %


L’apparition de signes digestifs et d’un ictère doivent faire rechercher une insuffisance hépatocellulaire

Hyperuricémie

Faible

Très fréquente

L’hyperuricémie est souvent transitoire et asymptomatique et survient dans les 2 premiers mois

Arthralgies

Modérée

1à 7 %

Peuvent toucher les épaules, genoux et doigts

Surveillance des effets

Le Suivi Thérapeutique Pharmacologique du pyrazinamide est recommandé dans les cas suivants :
- inefficacité du traitement bien conduit
- infection à germes multirésistants
- insuffisance hépatique
- insuffisance rénale

La concentration cible à la 3ème heure après une prise orale de 500 mg/j est de 30 à 75 µg/mL.

Surveillance des effets indésirables.

Imprimer la fiche

  • 31 mai 2017

Login