*Antituberculeux (généralités)

Résumé de la fiche

L’incidence de la tuberculose est estimée à plus de 8 millions de cas par an, avec une létalité sans traitement proche de 25%. Plus de 95% des cas et des décès surviennent dans les pays les plus pauvres, principalement chez des adultes jeunes. En France, la tuberculose est responsable d’environ 6000 nouveaux cas et 700 décès évitables chaque année. Parmi ces nouveaux cas, 3% dans le monde et 0,6% en France présentent une résistance initiale commune à la rifampicine et à l’isoniazide, associée à une mortalité importante.

Le traitement de la tuberculose maladie (à différencier de la tuberculose infection latente, cf. chapitre physiopathologie) repose sur l’association d’antituberculeux (au moins 3 initialement afin d’éviter la sélection de mutants résistants) pendant au moins 6 mois. L’observance rigoureuse du traitement est nécessaire pour assurer son efficacité. Une durée insuffisante ou une prise irrégulière du traitement augmente les risques de rechutes et d’apparition de résistance ou de multirésistance aux antituberculeux.

La contagiosité de l’affection qui concerne uniquement les patients présentant une tuberculose pulmonaire diminue rapidement au début du traitement mais peut nécessiter, dans certains cas, des mesures d’isolement respiratoires (hospitalisation en chambre seule, port de masque, etc.).

La déclaration est obligatoire auprès de la DDASS pour toute tuberculose-maladie et pour la tuberculose-infection avant 15 ans.

La maladie est prise en charge à 100% par l’assurance maladie dans le cadre des affections longues durées (ALD).

La tuberculose, en grande partie contrôlée par la vaccination dans les pays occidentaux, constitue un problème particulier chez les sujets immunodéprimés et chez les sujets atteints de SIDA en particulier, à susceptibilité accrue de développement de tuberculose maladie sur un terrain d’infection tuberculeuse latente. De même, l’existence d’antécédents de tuberculose pose des problèmes pour la prise en charge de certaines affections rhumatologiques chroniques de type rhumatisme inflammatoire en particulier, où elle constitue une contre-indication à l’emploi de médicaments immunomodulateurs ou immunosuppresseurs, des cas de tuberculose maladie ayant en particulier été observées chez des patients traités par anticorps monoclonaux anti-TNFa.

Item(s) ECN

155 : Tuberculose de l’adulte et de l’enfant
173 : Prescription et surveillance des anti-infectieux chez l’adulte et l’enfant
326 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant

Rappel physiopathologique

La tuberculose résulte d’une affection à un mycobacterium du complexe tuberculosis ou bacille de Koch, acquise au contact d’un sujet contagieux.
La contagiosité de la tuberculose est limitée : la transmission nécessite habituellement des contacts prolongés et dépend de la contagiosité du sujet atteint et de la durée de contact. Seules 10 à 30% des personnes au contact d’un sujet contagieux seront infectées.
Une fois dans l’organisme, dans 90 % des cas, le bacille tuberculeux reste à l’état quiescent. C’est l’infection tuberculeuse latente (ITL), non contagieuse et résultant d’un équilibre avec le système immunitaire, durant laquelle le sujet infecté est totalement asymptomatique.
La tuberculose maladie, elle, ne se développe que dans 10% des cas environ. Le risque de développement est majeur durant les 2 années suivant l’infection (période de développement de 50% des cas de tuberculose maladie). Il est augmenté chez les enfants et les personnes dont l’immunité est affaiblie.
La tuberculose maladie atteint préférentiellement les poumons (forme pulmonaire) mais peut s’étendre à d’autres organes dans ses formes extra-pulmonaires (atteintes ganglionnaire, osseuse/articulaire, surrénalienne ou méningée par exemple).
Les symptômes généraux de la tuberculose ne sont pas spécifiques. Ils peuvent associer entre autre fièvre, amaigrissement, sueurs nocturnes. Une toux, une douleur thoracique et parfois des crachats hémoptoïques sont classiquement retrouvés dans la tuberculose pulmonaire. D’autres symptômes peuvent être rencontrés en fonction des organes atteints.
Non traitée, la tuberculose maladie évolue et peut entraîner le décès.

Médicaments existants

Quatre antibiotiques antituberculeux sont employés à l’heure actuelle : la rifampicine, l’isoniazide, l’éthambutol et le pyrazinamide.

Ils sont utilisés en association dans le traitement de la tuberculose maladie, en monothérapie ou en bithérapie dans le traitement prophylactique des sujets ayant été en contact avec des malades contagieux (isoniazide pendant 9 mois l’adulte immunocompétents, pendant 12 mois chez le sujet immunodéprimé ; insoniazide + rifampicine pendant 3 mois chez l’enfant).

A titre d’exemple, en France, pour un premier épisode de tuberculose pulmonaire, le schéma de traitement habituel est de six mois et comprend 2 mois de quadrithérapie (rifampicine, isoniazide, éthambutol, pyrazinamide) puis quatre mois de bithérapie (rifampicine, isoniazide) chez l’adulte. Chez l’enfant, la première phase de 2 mois consiste seulement en une trithérapie, l’utilisation de l’éthambutol étant réservé aux cas riches en bacilles ou suspects d’être à bacilles résistants. Il est à noter que l’utilisation systématique de l’éthambutol chez l’adulte durant les 2 premiers mois de traitement est une spécificité française ; les recommandations de l’OMS pour cette période de traitement associent uniquement rifampicine, isoniazide et pyrazinamide. La nécessité d’associer ces médicaments dans le traitement de la tuberculose permet d’améliorer l’observance. Ceci a conduit au développement de spécialités associant plusieurs antituberculeux.

Dénomination Commune Internationale

Spécialités

Isoniazide

RIMIFON® : isoniazide

DEXAMBUTOL-INH® : isoniazide + éthambutol

RIFINAH® : v. ci-dessus

RIFATER® : v. ci-dessus

Rifampicine

RIMACTAN®, RIFADINE® : rifampicine

RIFINAH® : rifampicine + isoniazide

RIFATER® : rifampicine + isoniazide + pyrazinamide

Pyrazinamide

PIRILENE® : pyrazinamide

RIFATER® : v. ci-dessus

Ethambutol

MYAMBUTOL®, DEXAMBUTOL® : éthambutol

DEXAMBUTOL-INH® :v. ci-dessus

Mécanismes d’action des différentes molécules

Isoniazide

L’isoniazide (INH) est un antituberculeux à activité bactéricide vis-à-vis du complexe tuberculosis (M. tuberculosis, M. bovis, M. africanum) par inhibition de la synthèse de la paroi bactérienne. Deux mécanismes d’action ont été décrits : le premier concerne l’action de l’INH sur l’enzyme catalase-peroxydase codée par le gène katG. L’oxydation de l’INH par cet enzyme abouti à la formation d’un métabolite actif entraînant la mort cellulaire. Le deuxième mécanisme concerne l’inhibition de la synthèse de la protéine InhA codée par le gène InhA. Cette protéine joue un rôle important dans la synthèse des acides mycoliques, composants majeurs de la paroi des mycobactéries.

Rifampicine

La rifampicine est un antibiotique bactéricide dont l’action bactéricide se situe au niveau du génome bactérien par blocage transcriptionnel. La rifampicine se lie de façon covalente à la sous-unité bêta de l’ARN polymérase. Cette liaison inhibe l’initiation de la transcription de l’ADN bactérien et la formation de l’ensemble des ARN messagers, des ARN de transferts et des ARN ribosomiaux. La rifampicine a peu d’action sur l’ARN polymérase humaine.

Pyrazinamide

Le pyrazinamide est un antituberculeux bactéricide sur les bacilles intracellulaires dits « quiescents » et sur les bacilles à métabolisme lent contenus dans le caséum. Pour être actif, le pyrazinamide nécessite un pH acide et la présence d’une pyrazinamidase (codée par le gène pncA) qui permet de transformer le pyrazinamide en acide pyrazinoïque, le composé actif, qui agirait en inhibant la synthèse des acides gras à chaînes courtes du BK.

Ethambutol

L’éthambutol est un antituberculeux synthétique spécifiquement actif sur les mycobactéries par inhibition de la synthèse des acides mycoliques. Il est bactériostatique surtout sur les bacilles extracellulaires et agit en inhibant une arabinosyl transférase, enzyme qui synthétise l’arabinogalactane, un des constituants de la paroi des mycobactéries.

Effets utiles en clinique

Isoniazide

La seule indication de l’isoniazide est le traitement de la tuberculose :

1 – traitement curatif : traitement de la tuberculose-maladie (active) et traitement de la primo-infection symptomatique.

2 – traitement prophylactique en monothérapie : primo-infection tuberculeuse asymptomatique, contage avec un sujet bacillifère, personne à risque de réactivation d’une tuberculeuse.

Rifampicine

Les indications thérapeutiques de la rifampicine sont :

1 - infections à mycobactéries : tuberculose en association avec les autres antituberculeux (isoniazide, pyrazinamide, éthambutol) ; lèpre en association avec les autres antilépreux (dapsone, clofazimine).

2 - infection à staphylocoques :

·méti-R : endocardite en association avec un glycopeptide, ostéoarthrite en association avec une fluoroquinolone, méningite en association avec un glycopeptide.

·méti-S : ostéoarthrite en association avec une fluoroquinolone, méningite en association avec une fluoroquinolone.

3 - légionellose : en association avec un macrolide ou une fluoroquinolone.

4 - brucellose : en association avec une cycline.

5 - antibioprophylaxie des méningites à méningocoque en monothérapie.

Pyrazinamide

La seule indication du pyrazinamide est le traitement de la tuberculose :

1 – traitement curatif : traitement de la tuberculose-maladie (active) et traitement de la primo-infection symptomatique.

2 – traitement prophylactique en association avec la rifampicine : tuberculose-infection asymptomatique chez le patient VIH+ et primo-infection asymptomatique chez le patient VIH+.

Ethambutol

La seule indication de l’éthambutol est le traitement curatif de la tuberculose active et de la primo-infection symptomatique.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Isoniazide

Le spectre antibactérien de l’isoniazide est limité aux espèces M. tuberculosis, M. bovis, M. africanum (complex tuberculosis).

L’isoniazide est bactéricide sur ces populations extra- et intracellulaires de bacilles.

Rifampicine

Le spectre antibactérien de la rifampicine comprend :

1) les staphylocoques (S. aureus méti-R et méti-S, S. epidermidis) ;

2) les streptocoques (S. pneumoniae, S. pyogenes) ;

3) certains bacilles à Gram négatif (N. meningitidis, H. influenzae) ;

4) les bactéries à croissance intracellulaire : mycobactéries (M. tuberculosis, M. bovis, M. africanum, M. kansaii, M. leprae), chlamydia (C. trachomatis, C. psittaci), Legionella sp et Brucella sp.

M. tuberculosis (bacille de Koch ou BK) constitue le principal agent de la tuberculose humaine en France. La rifampicine est bactéricide sur ces populations extracellulaires (caséum, empyème, cavités pulmonaires) et intracellulaires (macrophages) de bacilles.

Pyrazinamide

Le spectre antibactérien du pyrazinamide comprend M. tuberculosis et M. africanum. M. bovis présente une résistance naturelle au pyrazinamide.Le pyrazinamide est bactéricide sur les populations extra- et intracellulaires de bacilles.

Ethambutol

Le spectre antibactérien de l’éthambutol comprend les mycobactéries du complexe tuberculosis (M. tuberculosis, M. africanum, M. bovis) et les mycobactéries atypiques (M. avium, M. kansasii, M. xenopi). L’éthambutol est bactériostatique et actif principalement sur les populations extracellulaires de bacilles.

Posologie

molécules

posologie

Isoniazide

Chimiothérapie prophylactique : 4-5mg/kg/j chez l’adulte, 5-10mg/kg/j chez l’enfant

Traitement curatif : mêmes posologies

Rifampicine

Chimiothérapie prophylactique : 10 mg/kg/j (adulte et enfant)

Traitement curatif tuberculose maladie : 10 mg/kg/j (adulte et enfant)

Pyrazinamide

Traitement curatif tuberculose maladie : 30 mg/kg/j chez l’adulte ; 20 mg/kg/j chez l’enfant

Ethambutol

Traitement curatif tuberculose maladie : 20 mg/kg/j chez l’adulte ; 25-30 mg/kg/j chez l’enfant ; 40 mg/kg/j chez le nourrisson

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Molécule

Absorption

Distribution

Métabolisme

Elimination

Isoniazide

Per os

Biodisponibilité proche de 100%

 

Diffusion facile dans les tissus et les liquides biologiques

Passage placentaire et passage dans le lait maternel

Hépatique

Polymorphisme génétique

-         acétyleurs lents

-         acétyleurs rapides

Métabolite hépatotoxique : hydrazine

Rénale

-         10 à 30% sous forme inchangée

-         70% sous forme de métabolites

Rifampicine

Per os

Très bonne biodisponibilité orale

Important volume de distribution

Concentrations tissulaire >> concentrations plasmatiques

Passage placentaire, faible passage dans le lait

Passage dans le LCR en cas d’inflammation

Hépatique

Inducteur enzymatique Puissant

Métabolite actif : désacétyl-rifampicine

Principalement biliaire (80%)

Ethambutol

Per os

Biodisponibilité de 80%

Diffusion facile dans les tissus et les liquides biologiques

 

Rénale, élimination à 80% sous forme inchangée

Pyrazinamide

Per os

Biodisponibilité proche de 100%

Diffusion facile dans les tissus et les liquides biologiques

Hépatique

Rénale

Elimination essentiellement sous forme de métabolite

Elimination compétitive avec l’acide urique

Source de la variabilité de la réponse

Isoniazide

1. Interactions médicamenteuses : diminution de l’absorption digestive par les sels d’aluminium ; augmentation de l’hépatotoxicité en cas d’association au pyrazinamide, à la rifampicine et aux anesthésiques généraux halogénés ; augmentation du métabolisme en cas d’administration concomitante de glucocorticoïdes ou d’inducteurs enzymatiques ; diminution du métabolisme en cas d’association au kétoconazole, à la phénytoïne ou à la carbamazépine.

2. Interactions non médicamenteuses : baisse de l’absorption intestinale de l’INH avec l’alimentation. Prise unique le matin à jeun recommandée.

3. Populations particulières :

- Enfant : la proportion d’acétyleurs rapides augmente avec l’âge et ce jusqu’à 4 ans. Le volume de distribution et la clairance sont plus élevés que chez l’adulte, ce qui nécessite l’utilisation de doses plus élevées.

- Insuffisant rénal : une adaptation posologique est indispensable.

- Insuffisant hépatique : une adaptation posologique est indispensable.

Rifampicine

1. Interactions médicamenteuses : baisse de la concentration plasmatique et de l’aire sous la courbe en cas d’association aux antifongiques azolés et au pyrazinamide.

2. Interactions non médicamenteuses : baisse de l’absorption intestinale en cas de prise concomitante d’aliments. La prise du médicament doit se faire à distance des repas.

3. Populations particulières :

- Enfant : biodisponibilité de la forme orale diminuée. Posologie à adapter en fonction des dosages.

- Insuffisance rénale modérée à sévère : dosage et espacement des prises sont indispensables.

- Insuffisance hépatique : dosage et diminution de la posologie sont indispensables en raison du métabolisme hépatique.

- Sujet âgé : pas de précaution particulière en l’absence d’insuffisance hépatique ou rénale.

Pyrazinamide

Pas d’interactions connues.

Ethambutol

1. Interactions médicamenteuses : diminution de l’absorption digestive en cas de prise simultanée de sels d’aluminium. Délai de 2 heures à respecter.

2. Populations particulières

- Insuffisance rénale : utiliser à demi-dose si la clairance est inférieure à 70 mL/min.

- Sujet âgé : pas d’adaptation en l’absence d’altération de la fonction rénale.

Situations à risque ou déconseillées

Isoniazide

- Insuffisance hépatique sévère.

-CI : hypersensibilité connue à l’INH.

-CI : grossesse : ne doit être prescrit qu’en cas de nécessité. Risque hémorragique chez la mère et le foetus en cas de traitement lors des dernières semaines de grossesse.

-Allaitement : l’INH passe dans le lait maternel. Dans la mesure du possible, arrêter l’allaitement pendant le traitement.

Rifampicine

-CI : antécédents d’hypersensibilité à la famille des rifamycines ou à l’un des composants du médicament.

-CI : porphyries (risque de déclenchement de crise).

-CI : inhibiteurs de protéase (saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprénavir, lopinavir, atazanavir), Délavirdine (inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase reverse).

-CI : contraceptifs oestroprogestatifs : diminution de l’efficacité de la contraception.

-Grossesse : risque hémorragique chez la mère et le fœtus en cas de traitement lors des dernières semaines de grossesse.

-Allaitement : la rifampicine passe dans le lait maternel. Dans la mesure du possible, arrêter l’allaitement pendant le traitement.

Pyrazinamide

-CI : insuffisance hépatique.

-CI : insuffisance rénale.

-CI : porphyrie.

-CI : grossesse/allaitement.

Ethambutol

-CI : hypersensibilité connue à l’éthambutol.

-CI : névrite optique rétrobulbaire.

-CI : insuffisance rénale sévère.

-CI : grossesse : l’éthambutol traverse la barrière placentaire. Il est tératogène chez l’animal mais aucun effet tératogène ou malformatif n’a été observé chez la femme enceinte. En cas de nécessité, l’éthambutol peut être prescrit chez la femme enceinte.

-Allaitement : l’éthambutol n’est pas excrété dans le lait maternel.

Précautions d’emploi

Isoniazide

-Risque de convulsions : un traitement anticonvulsivant est nécessaire en cas d’antécédents de convulsions ou d’épilepsie.

-Insuffisance rénale ou hépatique : diminution de la dose et adaptation en fonction des dosages.

-Toxicité hépatique : surveillance de la fonction hépatique toutes les semaines, le premier mois puis une fois par mois au cours du traitement. Toute élévation des transaminases > 3 fois la normale doit faire arrêter le traitement.

-Toxicité neurologique : Les neuropathies périphériques peuvent être prévenues par une administration quotidienne de pyridoxine. Leur dépistage nécessite une surveillance neurologique régulière.

-Antécédents d’hépatopathie ou de troubles neurologiques : réalisation du test d’acétylation avant l’introduction du médicament.

Rifampicine

-Induction enzymatique : elle se maintient 2 à 3 semaines après l’arrêt de la rifampicine et peut entraîner une diminution de l’efficacité des autres médicaments à métabolisme hépatique.

-Réintroduction : risque de réactions d’hypersensibilité immuno-allergique impliquant la réalisation de reprises progressives du traitement.

-Insuffisance hépatique ou rénale : diminution de la dose et adaptation en fonction des dosages.

-Antirétroviraux : diminution de la concentration des antiprotéases et des inhibiteurs non nucléosidiques (cf. chapitre rifampicine).

Pyrazinamide

-Recherche d’insuffisance rénale, d’insuffisance hépatique et d’hyperuricémie avant d’entreprendre un traitement par pyrazinamide. Une surveillance clinico-biologique rapprochée est nécessaire durant les 2 premiers mois de traitement.

-En cas d’antécédents d’hépatopathie ou de perturbation de la fonction hépatique ou en cas d’insuffisance rénale : ne pas utiliser le pyrazinamide sauf nécessité absolue et sous surveillance stricte.

-En cas d’hyperuricémie : envisager un traitement correcteur de l’uricémie sauf avec les inhibiteurs de la xanthine oxydase.

Ethambutol

-Risque de névrite optique rétrobulbaire : examen ophtalmologique avant l’instauration du traitement puis suivi régulier (acuité visuelle, champs visuel, vision des couleurs, fond d’œil).

-Elimination rénale : surveillance de la fonction rénale en début puis en cours de traitement et adaptation éventuelle de la posologie.

Effets indésirables

-Aux doses thérapeutiques :

Nature de l’effet indésirable

Gravité

Estimation de la fréquence

En savoir plus sur l’effet indésirable

EFFETS COMMUNS

     

Hypersensibilité

Potentiellement très grave

isoniazide : rare éthambutol : rare

Nécessite l’arrêt du traitement

Hépatotoxicité

Potentiellement très grave

Isoniazide : 1%

Rifampicine : <1% 

Pyrazinamide : <1%

Risque majoré en cas d’association de plusieurs médicaments hépatotoxiques

EFFETS SPECIFIQUES

     

Neurotoxicité : isoniazide

- Neuropathie périphérique

- convulsions

Faible

Modérée

2%

Rare

Les neuropathies périphériques peuvent être prévenues par l’administration de vitamine B6

Coloration orangée des liquides biologiques : rifampicine

Faible

Très fréquent

Peut entraîner une coloration des verres de contact

Le patient doit en être prévenu

Thrombocytopénie : rifampicine

Potentiellement grave

Rare

Avec ou sans purpura

Nécessite l’arrêt définitif du traitement

Arthralgies :

pyrazinamide

Modérée

1à 7 %

Peuvent toucher les épaules, les genoux et les doigts

Névrite optique rétrobulbaire : éthambutol

Potentiellement très grave

Rare

L’apparition de l’effet est liée à la dose

-Intoxication aiguë et surdosage : 

Isoniazide :

-Dose létale supérieure à 200mg/kg.

-Début des symptômes 30 minutes à 3 heures après l’ingestion : nausées, vomissements, vertiges, troubles visuels, hallucinations, possibilité de coma convulsif.

-Biologie : acidose métabolique, cétonurie, hyperglycémie.

-Traitement en centre spécialisé : réanimation cardiocirculatoire, lutte contre l’acidose, anticonvulsivants et pyridoxine à forte doses. Une épuration extrarénale peut être réalisée dans les cas graves.

Rifampicine :

-Sueurs, vomissements, coloration rouge des téguments et des sécrétions.

-Retour à la normale en 48-72h après traitement symptomatique.

Pyrazinamide :

-Possibilité d’atteinte hépatique, neurologique et respiratoire.

-Surveillance spécialisée et traitement symptomatique.

Ethambutol :

-Pas de signes de surdosage aigu.

-L’éthambutol est dialysable.

Surveillance des effets

-Surveillance clinique, biologique, radiologique et bactériologique régulière de l’efficacité du traitement et de la survenue d’effets indésirables.

-     Hémogramme.

-        Créatininémie, natrémie.

-        Transaminases, bilirubine, phosphatase alcalines, gamma-GT.

-        Uricémie.

-        Bilan ophtalmologique (tous les 2 mois durant le traitement par éthambutol).

-        Recherche de grossesse chez la femme en âge de procréer.

-        Examen bactériologique (direct et culture) entre le 10e et le 15e jour chez les malades à examen microscopique positifs puis à 2 et 6 mois.

-        Radio du thorax : au deuxième mois, en fin de traitement et au 18e mois en cas de tuberculose maladie.

-Recherche de mutants résistants en cas d’échec thérapeutique.

-Suivi thérapeutique pharmacologique :

Le suivi thérapeutique pharmacologique des antituberculeux est fortement recommandé dans les cas suivants (modalités : cf. chapitres respectifs des médicaments) :

-Isoniazide (INH) : Suivi nécessaire en raison du polymorphisme pour l’acétylation de l’INH.

-Rifampicine : Non-réponse au traitement bien conduit, Infection à germes multirésistants. Patients VIH positifs sous antirétroviraux, Association aux antifongiques azolés et au pyrazinamide, Insuffisance hépatique, Insuffisance rénale, Traitement chez l’enfant.

-Pyrazinamide : Inefficacité du traitement bien conduit, Infection à germes multirésistants, Insuffisance hépatique, Insuffisance rénale.

-Ethambutol : Infection à germes multirésistants.

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  • 31 mai 2017

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