*Antipaludéens : Les points essentiels

Résumé de la fiche

Le paludisme (ou malaria), est une maladie parasitaire transmise par les moustiques du genre Anophèle, due à un Plasmodium, de type Plasmodium falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malariae ou P. Knowlesi. Son traitement préventif repose sur la protection contre les piqûres de moustique, et sur un traitement prophylactique selon les zones géographiques et la résistance du Pasmodium. Le traitement curatif doit être systématique en cas d'accès palustre.

1 - Les antimalariques sont destinés à prévenir ou à supprimer l’apparition des symptômes cliniques du paludisme. La plupart sont des schizontocides sanguins qui agissent sur les formes endo-érythrocytaires de Plasmodium falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malariae et P. Knowlesi; seule la primaquine présente une activité vis  à vis des formes quiescentes intra-hépatiques de P. Vivax.  

Les médicaments antimalariques se différencient selon leur rapidité d’action et leur aptitude à induire une résistance de la part de P. falciparum.
Les dérivés des quinoléines (chloroquine, quinine, méfloquine et halofantrine, lumefantrine, pipéraquine, proguanil) et les dérivés de l'artémisine (artéméther, artéminol) interfèrent avec l’utilisation de l’hémoglobine par le parasite et présentent une action rapide.
Les autres médicaments utilisés inhibent le métabolisme de l’acide folique du parasite pour le proguanil, et les fonctions mitochondriales pour l’atovaquone. Ces médicaments sont utilisés en association afin d’obtenir une synergie parasiticide et de retarder l’émergence de la résistance plasmodiale.
La plupart de ces médicaments sont utilisés à la fois comme prophylaxie antipalustre et comme traitement de l'accés palustre.

2 - Le choix du traitement prophylactique repose sur les risques d’infection dans la zone géographique envisagée et sur les effets indésirables des différents médicaments.

3 - Le traitement du paludisme dépend de la nature de l’espèce plasmodiale en cause et de la sévérité de la maladie :
     a - Les infections à P. vivax, P. ovale et P. malariae restent les seules indications actuelles de la chloroquine.
     b - Les accès non compliqués à P. falciparum relèvent d’un traitement par voie orale avec
    - en première 1ère ligne:
        - artéméther + luméfantrine
        - atovaquone + proguanil
        - artéminol + piperaquine
    - en 2ème ligne :
        - quinine,
        - méfloquine
    - en 3ème ligne:
        - halofantrine
c - Le traitement de choix des formes graves de paludisme à P. falciparum (et à P. kwonlesi) repose sur la quinine administrée en perfusion intraveineuse sur 4 heures ou en cas de résistance ou de contre-indication à la quinine sur l’administration intramusculaire d’artésunate.

4 - Les rythmes d’administration et la durée des traitements sont fonction des points d’impact des médicaments dans le cycle parasitaire ainsi que de leurs caractéristiques pharmacocinétiques.

Item(s) ECN

166 : Paludisme
173 : Prescription et surveillance des anti-infectieux chez l’adulte et l’enfant
326 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant :

Rappel physiopathologique

Le paludisme est une protozoonose due à des hématozoaires du genre Plasmodium. Les parasites évoluent successivement chez l’homme et chez un moustique du genre Anophèle (Fig. 1).

Diapositive1
Figure 1 : Cycle du plasmodium chez l’anophèle et chez l’homme.
Légende : La piqûre d’un anophèle infesté injecte des sporozoïtes dans un capillaire sanguin. Après un court séjour dans le sang, les sporozoïtes gagnent le foie. Durant une phase cliniquement muette, ils s’y multiplient pour donner un corps bleu dont l’éclatement libère des mérozoïtes dans la circulation. Après pénétration dans les hématies, les mérozoïtes se transforment en trophozoïtes puis en schizontes dont l’éclatement, contemporain de l’accès thermique clinique libère des mérozoïtes. Ceux-ci vont coloniser d’autres hématies. Après plusieurs cycles apparaissent des gamétocytes males et femelles. Lors de la piqûre d’un paludéen, les gamétocytes sont ingérés par un anophèle femelle. Leur fécondation conduit à la formation d'un œuf qui, après division et éclatement libère des sporozoïtes. Ceux-ci gagnent les glandes salivaires du moustique et seront à leur tour inoculés à un sujet réceptif.

- Cinq espèces de Plasmodium infectent l’homme : P. falciparum, P. vivax, P. malariae, P. ovale et P. Knowlesi (tableau 1). Après une phase d’incubation de durée variable, le tableau clinique initial associe une fièvre continue, un syndrome algique et des troubles digestifs. Les reviviscences schizogoniques déclenchent des accès périodiques se déroulant en 3 stades : sensation de froid avec malaises et frissons, fièvre d’ascension rapide puis défervescence thermique accompagnée de sueurs profuses.

- L’infection à Plasmodium falciparum (et P. Knowlesi) revêt un caractère de gravité par sa létalité potentielle et par l’extension de sa chimiorésistance. Les accès graves surviennent préférentiellement chez des sujets non immuns. Cette terminologie regroupe le neuropaludisme, encéphalopathie aiguë fébrile ainsi que d’autres manifestations de défaillance viscérale. Ils imposent un traitement d’urgence par voie intraveineuse. Le paludisme viscéral évolutif survient lors d’infestations parasitaires massives et répétées suivant une prophylaxie inefficace. Il associe une altération de l’état général, une splénomégalie et une anémie.

P. falciparum

P. vivax

P. ovale

P. malariae

Localisation
géographique

Zone équatoriale : transmission endémique
Zone subtropicale : transmission saisonnière

Zones subtropicale et tempérée

Afrique intertropicale

Foyers clairsemés

Délai d’incubation

7 j

15 j

15 j

21 j

Périodicité de la fièvre

tierce

tierce

tierce

quarte

Complications

Accès pernicieux : fièvre, troubles neurologiques, manifestations viscérales
Paludisme viscéral évolutif

non

non

non

Reviviscences tardives

non (< 2mois)

oui

oui

oui

Chimio
résistance

Fréquente

foyers

non

non

Tableau 1 : Caractéristiques des principales espèces de Plasmodium infectant l’homme

Médicaments existants

1. Les antimalariques sont classés en fonction des stades parasitaires sur lesquels ils agissent (tableau 2). On distingue :
- les schizontocides, actifs sur les formes endo-érythrocytaires du cycle schizogonique. Ils regroupent les schizontocides d’action rapide, les antimétabolites d’action plus lente et plus accessoirement certains antibiotiques. Ils suppriment (traitement curatif) ou préviennent (prophylaxie suppressive) l’apparition des symptômes cliniques.
- les gamétocytocides qui inhibent la transformation des gamétocytes et bloquent la transmission de l’espèce plasmodiale. Ils sont partiellement actifs sur les parasites intra-hépatiques. Ils sont représentés par la seule primaquine dont la toxicité limite l’utilisation.

3. Afin d’obtenir une synergie d’action et de limiter le développement de la chimiorésistance des souches plasmodiales, les antimétabolites sont utilisés sous forme d’associations:

- luméfantrine / artéméther: Riamet®
- pipéraquine / artéminol: Eurartésim®
- sulfadoxine / pyriméthamine: Fansidar®
- Chloroquine / proguanil: Savarine®
- Proguanil / atovaquone: Malarone®

SCHIZONTICIDES

Action rapide

Action lente (antimétabolite)

Antibiotiques

Amino-4 quinoléines

Amino-alcools

Sesquiterpènes

Antifoliques

Antifoliniques

Naphtoquinone

Antibiotiques

Chloroquine

Amodiaquine

Méfloquine

Halofantrine

Alcaoloïdes de la quinine

Artéméther

Artésunate

Artéminol

Sulfadoxine

Pyriméthamine

Proguanil

Atovaquone

Doxycycline

GAMETOCYDES (Amino-8-quinoléines)

Primaquine (ATU)

Tableau 2 : Principaux antimalariques

Mécanismes d’action des différentes molécules

Les mécanismes d’action des antimalariques, encore imparfaitement élucidés sont rapportés dans le tableau 3 :

- Les amino-4-quinoléines et les aminoalcools sont des bases faibles, respectivement di- et mono-protonées qui s’accumulent dans la vacuole digestive du parasite et diminuent son acidité. Au cours du processus de protéolyse de l’hémoglobine, la ferriprotoporphyrine IX libérée se révèle toxique pour le parasite. Celui-ci la neutralise par polymérisation en un pigment insoluble, l’hémozoïne. Les dérivés quinoléiques inhiberaient cette étape de détoxification de l’hème. La résistance de P. falciparum est multigénique et d’apparition lente. Elle s’accompagne d’une diminution de l’accumulation de ces molécules dans les érythrocytes parasités par diminution de l’influx et/ou augmentation de l’efflux.

- Les dérivés de l’artémisinine sont des endopéroxydes qui se lient à l’hème dans la vacuole digestive du parasite. Cette interaction provoquerait la libération de radicaux libres toxiques pour les constituants cellulaires. 

- Les antifoliques (sulfamides et sulfones) et les antifoliniques (pyriméthamine et proguanil) inhibent de façon séquentielle la voie métabolique de synthèse de l’acide folique du parasite, qui ne peut pas utiliser l’acide folique de l’hôte. Les antifoliques, analogues structuraux de l’acide para-aminobenzoïque inhibent de façon compétitive la dihydroptéroate synthétase et les antifoliniques, la dihydrofolate réductase. L’inhibition de la formation de l’acide tétrahydrofolique altère la biosynthèse des pyrimidines et des acides aminés. Ces antimétabolites sont des schizontocides d’action lente. La résistance de Plasmodium falciparum aux antimétabolites s’effectue par mutation des gènes codant pour les enzymes cibles. Elle est d’apparition rapide et impose l’utilisation de ces médicaments en association.

- L'atovaquone est un inhibiteur de la biosynthèse des pyrimidines. Dans la mitochondrie, il bloque la chaîne de transfert des électrons au niveau de son enzyme clé, la dihydro-orotate réductase, ainsi que le complexe cytochrome bc1 en se substituant à l’ubiquinone. Le Plasmodium développe rapidement des résistances et l’atovaquone est utilisée en association synergique avec le proguanil.

Molécules

Amino-4-quinoléines Amino-alcools

Dérivés de l’artémisinine

Antifoliques

Antifoliniques

Atovaquone

Doxycyline

Site d’action

Vacuole digestive

Vacuole digestive

Cytoplasme

Mitochondrie

Ribosome 70S

Mécanisme d’action

Accumulation dans la vacuole digestive du parasite.

Augmentation du pH vacuolaire.

Inhibition de l’hème polymérase impliquée dans la polymérisation de la férriprotoporphyrine IX en pigment insoluble

Molécules de structure endopéroxydes.

Production de radicaux libres après interaction avec l’hème




 

Inhibition compétitive des enzymes de la voie de synthèse de l’acide folique

Dihydroptéroate Dihydrofolate
synthétase réductase

DHFS                    DHFR

Inhibition de la Dihydroorotate deshydrogénase (DHOD)

Altération du transport des électrons au niveau du cytochrome bc1

Fixation à la sous-unité 30S du ribosome

Action lente

Parasitostatique

Effet final

Accumulation de ferriprotoporphyrine IX toxique pour les membranes du parasite

Stress oxydant avec altération des protéines, des organites et des membranes du parasite.

Inhibition de la production d’acide folique.

Altération de la synthèse des pyrimidines

Inhibition de la respiration mitochondriale et altération de la synthèse des pyrimidines.

Inhibition de la synthèse protéique.

Apparition de la résistance

Lente

Non décrite

Rapide

Non décrite

Mécanisme de résistance

Diminution accumulation vacuolaire

Facteurs multigéniques

-

Mutations des enzymes cibles

(DHFS, DHFR, DHOD)

Utilisation thérapeutique en association

-

Tableau 3 : Mécanismes et cibles d’action des antimalariques

Effets utiles en clinique

Le choix des médicaments et des schémas d’administration utilisés à titre préventif ou curatif du paludisme est résumé dans le tableau 4.

1 - La chimioprophylaxie s’adresse aux sujets non immuns se rendant en zone d’endémie palustre. Elle ne constitue qu’un traitement préventif des accès cliniques et n’empêche pas l’impaludation. Elle ne met pas à l’abri d’un accès de reviviscence tardif à P. vivax ou P. ovale, ni d’un échec prophylactique de P. falciparum. En fonction de la zone géographique précise, de la saison et de la durée du séjour, des consultations spécialisées adaptent les recommandations générales du tableau 4.

2 - La chloroquine administrée par voie orale reste le traitement des infections à P. vivax, P. ovale et P. malariae chez l'adulte et de l'enfant de plus de 10 kg. En cas de chloroquino-résistance de Plasmodium vivax, la méfloquine ou l’halofantrine sont utilisés.

3 - Le traitement des accès non compliqués à P. falciparum s’effectue par voie orale et le choix des médicaments est fonction du rapport bénéfice/risque et des effets indésirables.
    - en 1ère ligne:
        - artéméther + luméfantrine = co-artéméther (Riamet®): 2x/j pendant 3 jours, avec repas riche en graisse
        - atovaquone + proguanil (Malarone®) 1x/j pendant 3j, avec repas comportant au moins 1,5g de lipides
        - artéminol + piperaquine (Eurartesim®) 1x/j pendant 3j, à jeun
    - en 2ème ligne :
        - quinine (Quinimax®): en 3x/j pendant 7 jours
        - méfloquine (Lariam®): 3x/j pendant 1j
    - en 3ème ligne:
        - halofantrine (Halfan®): 3x/j pendant 1j

L’amodiaquine et l’association sulfadoxine-pyriméthamine sont des antimalariques de seconde intention, toujours utilisés en Afrique dans le traitement des infections modérément chloroquino-résistantes.

4 - Les signes neurologiques, associés à de la fièvre ou à des troubles digestifs, sont évocateurs de formes graves d’évolution rapide chez le jeune enfant et nécessitent une hospitalisation.
La quinine intraveineuse a longtemps été le traitement de référence avant d'être supplantée par les dérivés de l'artémisine. En 2015 le traitement de 1ère ligne d'un paludisme grave à P. falciparum consiste à de l'artésunate IV (maximum 7 jours) jusqu'à ce que la voie per os soit à nouveau possible tant que le relais per os avec du co-artéméther soit possible (artéméther -luméfantrine, Riamet®).
En cas de sensibilité diminuée, la doxycycline ou la clindamycine peuvent être associées à la quinine.

Chimioprophylaxie

Zone 1 (sans chloroquinorésistance)

Chloroquine 100 mg par jour

Zone 2
(chloroquinorésistance modérée)

Proguanil (200 mg) - chloroquine (100 mg) en une prise par jour

Proguanil (100 mg) – atovaquone (250 mg) en une prise par jour

Zone 3
(chloroquinorésistance élevée et multirésistance)

Méfloquine (5 à 7.5 mg/kg par semaine)

Proguanil (100 mg) – atovaquone (250 mg) en une prise par jour

Doxycycline 100 mg en une prise par jour

Traitement des infections à Plasmodium vivax, P. ovale et P .malariae

Chloroquine

25 mg/kg de chloroquine base per os répartis selon 10, 5, 5 et 5 mg/kg à 0, 6, 24 et 48 heures

Traitement des accès non compliqués à Plasmodium falciparum

1ère ligne

 Riamet®: coartémether = Artéméther + luméfantrine  2x/j pendant 3j per os (H0, H8, H24, H36, H48, H60), avec repas riche en graisse
 Malarone®:  Atovaquone + proguanil (1000/400) 1x/j pendant 3j per os,  avec repas comportant au moins 1,5g de lipides
 Eurartesim®: Arténimol + piperaquine  1x/j pendant 3j per os a jeun
2ème ligne
Quinine (Quinimax®) po ou IV: 25mg/kg/j en 3 prises, pendant 7 jours
Méfloquine (lariam®): po: 25mg/kg en 3 prise un seul jour

3ème ligne

Halofantrine (Halfan®)

 p.o.:25mg/kg (ou 500mg) x 3 prise un seul jour, à jeun. Répétée après une semaine

Traitement des accès graves à Plasmodium falciparum

Artésunate

Schéma posologique (2,4mg/kg) : 0h, 12h, 24h, 48h, 72h … Maximum de 9 doses (7 jours)
durée du traitement IV tant que la voie per os est impossible
Relais per os avec co-artéméther (artéméther -luméfantrine, Riamet®)

Quinine

25 mg/kg de quinine base répartis selon 8 mg/kg en perfusion intraveineuse toutes les 8 heures pendant 7 jours

Tableau 4 : schémas d’utilisation des antimalariques

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

1. La plupart des antimalariques agissent uniquement sur les trophozoïtes agés ; Ils ne préviennent ni la séquestration tissulaire des trophozoïtes jeunes, ni la mérogonie des schizontes murs et provoquent une ré-augmentation de la parasitémie 6 à 12 heures après le début du traitement. Les dérivés de l’artémisinine, actifs sur tous les stades du cycle érythrocytaire et sur les gamétocytes réduisent rapidement la charge parasitaire et limitent la transmission de l’espèce (fig. 2).

Diapositive1

Figure 2 : Impact des antimalariques sur le cycle parasitaire

2. En présence d’une concentration sanguine efficace de médicament, la parasitémie diminue par réduction de la formation de nouveaux parasites, clairance des formes circulantes et séquestration tissulaire. Le rapport de réduction parasitaire (RRP = Parasitémie initiale/Parasitémie à 48h) reflète les différences d’activité intrinsèque des différentes molécules :
- Dérivés de l’artémisinine : 10000
- Chloroquine, Halofantrine : 1000
- Quinine, Méfloquine, Sulfadoxine-Pyriméthamine : 100
- Doxycycline : 5-10

 3. Le rythme d’administration et la durée du traitement dépendent de l’activité intrinsèque des molécules et de leurs caractéristiques pharmacocinétiques :
- L’activité des dérivés de l’artémisinine sur tous les stades du cycle érythrocytaire explique l’efficacité d’une administration quotidienne unique malgré une demi-vie très courte. L’élimination des parasites est obtenue avec seulement deux expositions au médicament par cycle parasitaire espacées par des concentrations infra-thérapeutiques. En revanche, les médicaments uniquement actifs sur les schizontes jeunes nécessitent le maintien de concentrations efficaces entre chaque administration.
- Les demi-vies courtes des dérivés de l’artémisinine et de la quinine, imposent des administrations répétées pendant 3 à 4 cycles parasitaires. Les longues demi-vies de la chloroquine, méfloquine, et halofantrine autorisent une réduction du nombre de prises.

4. La réapparition des parasites est due soit à une réinfestation en zone de transmission, soit à un échec thérapeutique. En dehors d’une mauvaise observance du traitement, les échecs sont favorisés par les charges parasitaires initiales élevées ainsi que par la diminution de la sensibilité des parasites au médicament. Quand la concentration minimale parasiticide (CMP) augmente, le RRP diminue, la clairance parasitaire s’allonge et l’infection resurgit. Les médicaments à demi-vie longue sont caractérisés par des recrudescences parasitaires tardives. La persistance de concentrations infrathérapeutiques exerce une pression de sélection sur les Plasmodi et favorise l’émergence de souches résistantes. Avec les médicaments à demi-vie courte, les rechutes parasitaires sont plus précoces et la pression de sélection sur les souches plasmodiales est moindre.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

- La résorption digestive de la plupart des antimalariques est rapide et complète. En revanche, la vitesse de résorption de la méfloquine est lente. Elle est incomplète et variable pour les molécules lipophiles, dont la prise doit être réalisée soit à jeun pour l’halofantrine, soit lors d’un repas pour l’atovaquone.

- La liaison aux protéines plasmatiques est importante pour la plupart des antimalariques mais aucune interaction mettant en jeu un mécanisme de défixation n’est cliniquement significative. Les aminoalcools et des amino4quinoléines s’accumulent davantage dans les hématies parasitées que dans les hématies saines. Leur accumulation est diminuée dans les hématies parasitées par des souches résistantes.

- A l’exception de l’atovaquone, les antimalariques subissent des biotransformations hépatiques impliquant divers isoformes du CYP 450 (3A4 et 2C19) et l’acétylation des sulfamides. Les métabolites formés participent tout au moins en partie à l’activité antimalarique du médicament. L’amodiaquine, le proguanil et l'artéméther sont des promédicaments dont l’activité repose sur leurs métabolites principaux, respectivement la monodéséthylamodiaquine, le cycloguanil et la dihydroartémisinine (= artéminol).

- L’élimination par voie métabolique et/ou biliaire prédomine pour l’atovaquone, l’halofantrine, la méfloquine, l’artéméther et l’amodiaquine. La chloroquine, l’association pyriméthamine-sulfadoxine, le cycloguanil et la quinine sont excrétés dans les urines sous forme inchangée ou de métabolites.

- Les antimalariques possédant un volume de distribution élevé ou fortement liés aux protéines plasmatiques sont lentement relargués dans la circulation. Leurs longues demi-vies d’élimination autorisent des traitements d’une seule journée (association sulfadoxine-pyriméthamine, méfloquine, halofantrine) ou limités à 3 jours (chloroquine, amodiaquine et association proguanil-atovaquone). A l’inverse, les courtes demi-vies d’élimination de la quinine et de l’artéméther imposent des prises répétées pendant 7 à 8 jours.

Voies
d’administration

Tmax (h)

Volume
de distribution
(l/kg)

Fixation protéique(%)

Métabolisme
hépatique

Demi-vie élimination

Elimination urinaire
(% dose)

Chloroquine

Orale (f :0.80)

2-6

> 100

60

++

métabolite actif

20 –30 j

60

Quinine

Orale (f :0.85)
IM, perfusion

1-3

2-3

85

++ (CYP 3A4)

métabolites inactifs

5-10 h

20

Méfloquine

Orale (f :>0.85)

6-24

13-20

90

+++ (CYP3A4)

métabolite inactif

15-22 j

< 10

Halofantrine

Orale (variable)

3-16

-

-

+++ (CYP3A4)

métabolite actif

Hf 2-3 j

métabolite 5-7j

<10

Artéméther

per os
Promédicament

3

-

90

+++ (CYP3A4)
métabolite actif

2-4 h

<10

Artésunate

per os
Promédicament
 0,8 UGT 1A9 et 2B7  1 h  -

Pipéraquine

5 h 730 99% 3A4 et 2C19 22 jours -

luméfantrine

6-8h - 99% 3A4 3-6 jours -
Artéminol = dihydroartemisine métabolite actif de l'artéméther et de l'artésunate  1-2

Sulfadoxine

Orale, IM

2-6

0,14

95

++ (acétylation)
métabolite inactif

7-9 j

80

Pyriméthamine

Orale, IM

2-12

-

95

++

2-4 j

50

Proguanil

Orale (f :0.60)
Promédicament

3-4

-

90

++ (CYP2C19)
métabolite actif

Proguanil 15h Cycloguanil 12 h

60

Atovaquone

Orale (f :0.20)

3-6

0,62

> 99

0cycle

entérohépatique

2-3 j

< 1

Doxycycline

Orale (f :0.90)

2-3

-

93

++

18-22 h

30

Tableau 5 : caractéristiques pharmacocinétiques des antimalariques

Source de la variabilité de la réponse

Elles sont multiples :

- Liées à la souche plasmodiale
Selon l’origine géographique de la souche plasmodiale, il faut envisager une possibilité d’échec du traitement par résistance ou diminution de sensibilité au médicament. Des cas de résistance de P. vivax à la chloroquine ont été décrits en Papouasie Nouvelle-Guinée, Indonésie, Asie du Sud-Est ou Amazonie. Dans les zones d’endémie, de nombreuses souches de P. falciparum sont résistantes à la chloroquine et à l’association sulfadoxine-pyriméthamine. Des souches de P. falciparum multirésistantes (résistance croisée aux aminoalcools) ont été observées en Asie du Sud-Est et Amazonie.

- Liées au métabolisme des médicaments
La sulfadoxine et le proguanil sont soumis à une variabilité génétique de métabolisation, respectivement par acétylation et par action du cytochrome P450 2C. Aucun argument clinique n’a cependant montré une relation entre le polymorphisme génétique de métabolisation et les échecs thérapeutiques ou prophylactiques.

- Liées à des interactions
La faible résorption de l’atovaquone et de l'artéméther impose leur prise lors des repas. En revanche l'artéminol doit être pris à jeun, afin d'éviter une surexposition à la pipéraquine.
Les diarrhées et les modificateurs du transit diminuent ses concentrations plasmatiques et exposent à un risque d’échec thérapeutique. Aucune interaction par défixation protéique ou par induction enzymatique du métabolisme des antimalariques n’a pu être associée à des échecs thérapeutiques ou prophylactiques.

Situations à risque ou déconseillées

1. L’utilisation de certains médicaments en prophylaxie est contre-indiquée soit afin d’éviter l’apparition de résistance (halofantrine), soit en raison de la possibilité de survenue d’effets indésirables lors d’administrations répétées (association sulfadoxine-pyriméthamine). La notion d’antécédents psychiatriques et de crises convulsives contre-indique l’utilisation prophylactique de la méfloquine.

2. En thérapeutique, les contre-indications absolues sont rares et dépendent du rapport bénéfice-risque pour le patient.

a - Parmi les antécédents pathologiques :
- La notion de convulsions ou de troubles psychiatriques contre-indique l’usage de la méfloquine.
- Les antécédents de troubles de la conduction (QT long), de syncopes inexpliquées, de cardiopathies, de bradycardies ou d’arythmies ainsi que les associations médicamenteuses susceptibles de majorer ces risques contre-indiquent le traitement par l’halofantrine et la pipéraquine. L’administration intraveineuse de quinine est à éviter chez les patients présentant des troubles de la conduction ventriculaire.
- Les antécédents de fièvre bilieuse hémoglobinurique contre-indiquent l’utilisation de la quinine mais également de la méfloquine et de l’halofantrine.
- L’insuffisance hépatique sévère contre-indique l’utilisation de la méfloquine. Les posologies de quinine, de proguanil et de chloroquine doivent être adaptées à la sévérité de l’insuffisance rénale. L’association sulfadoxine-pyriméthamine est contre-indiquée au cours des insuffisances rénale et hépatique.

b - Certaines associations médicamenteuses susceptibles de renforcer la toxicité des antimalariques sont contre-indiquées :
- Les médicaments donnant des torsades de pointes, hypokaliémiants, bradycardisants ou inhibiteurs des enzymes du CYP 450 3A4 sont susceptibles de renforcer la cardiotoxicité de l’halofantrine.
- Les antiépileptiques (acide valproique) renforcent les risques de convulsions liées à la méfloquine.
- L’administration concomitante de méfloquine à dose curative et de quinine est contre-indiquée du fait de la sommation des effets cardiaques et du risque de convulsions. Le traitement par la méfloquine ne doit pas débuter dans les 12 heures suivant l’administration de quinine.

Précautions d’emploi

- L’administration parentérale de la quinine ou de la chloroquine doit être réalisée en perfusion lente. Les injections rapides en bolus sont à proscrire en raison de leur cardiotoxicité.

- La tolérance de la méfloquine doit être appréciée en débutant le traitement prophylactique 10 jours avant le départ.

- La recherche d’antécédents cardiovasculaires et la réalisation d’un électrocardiogramme avec la mesure de l’espace QTc est recommandée avant tout traitement par l’halofantrine. En règle générale, les aminoalcools à durée de vie longue comme la méfloquine et l’halofantrine doivent être évités chez les patients présentant des troubles cardiovasculaires.

- Au cours de la grossesse et de l’allaitement, la doxycycline et l’amodiaquine sont formellement contre-indiquées. Pour les paludismes contractés en zone de polychimiorésistance, la doxycycline peut être remplacée par la clindamycine. En l’absence de données cliniques suffisantes, la méfloquine, l’halofantrine, l’artémether, l'artesunate et l’atovaquone sont à éviter. L’association sulfadoxine-pyriméthamine est contre-indiquée en début et fin de grossesse en raison des risques d’ictère nucléaire. En revanche, la chloroquine seule ou associée au proguanil ainsi que la quinine sont utilisables au cours de la grossesse.

- Chez le jeune enfant, la prophylaxie utilise la chloroquine seule ou associée au proguanil. La méfloquine est contre-indiquée avant 3 ans (< 15kg) en prophylaxie et chez les nourrissons de moins de 3 mois (< 5kg) en traitement curatif. Les tétracyclines et la doxycycline sont à proscrire avant 8 ans. En l’absence de posologies pédiatriques bien établies, l’atovaquone ne doit pas être utilisée avant 12 ans en thérapeutique. Un sirop pédiatrique à usage prophylactique est en développement. En revanche, l’halofantrine sous sa forme de sirop pédiatrique et la quinine sont utilisables pour le traitement du paludisme chez l’enfant.

- La primaquine peut provoquer des hémolyses intra-vasculaires et son usage est contre-indiqué chez les sujets présentant un déficit congénital en glucose-6 phosphate déshydrogénase.

Effets indésirables

- A doses préventives et curatives, la chloroquine est bien tolérée. Les effets indésirables sont marqués par des céphalées et des troubles digestifs. A doses curatives, la survenue d’un prurit est fréquente surtout chez les sujets de race noire. Précoce et intense, il peut provoquer l’arrêt définitif du traitement. Lors de traitement chronique par doses élevées, des rétinopathies par accumulation de chloroquine ont été décrites.

- La quinine administrée par voie orale à doses thérapeutiques provoque fréquemment des signes mineurs rassemblés sous le terme de Cinchonisme. Ces signes d’imprégnation apparaissent pour des quininémies supérieures à 6 mg/l et régressent à l'arrêt du traitement. Parmi les effets plus graves, la quinine favorise la survenue de la fièvre bilieuse hémoglobinurique, anémie hémolytique aiguë associée ou non à une insuffisance rénale. La quinine stimule la sécrétion pancréatique d'insuline. Elle renforce la sévérité des hypoglycémies associées au paludisme sévère. Son administration intraveineuse expose à un risque cardiovasculaire qui associe hypotension et troubles de la conduction auriculo-ventriculaire. Il impose une surveillance cardiovasculaire stricte, de proscrire les injections intraveineuses rapides et d’éviter l’association à des médicaments potentiellement arythmogènes.

- La survenue de troubles digestifs est habituelle lors des traitements curatifs et préventifs par la méfloquine. Les autres complications les plus fréquentes sont de nature neuropsychiatrique sous forme de neuropathies périphériques sensitivomotrices, de crises convulsives, de troubles visuels et auditifs et de troubles psychiatriques qui sont 10 fois plus fréquents en traitement curatif qu'en prophylactique.

- L'halofantrine est relativement bien supportée, malgré la survenue possible de troubles gastro-intestinaux et de troubles cutanés. Le problème essentiel est le risque d’apparition de troubles du rythme ventriculaire cardiaque (allongement de l'espace QT, arythmies et torsades de pointes).

- Les effets indésirables des dérivés de l'artémesinine se limitent à des troubles gastro-intestinaux mineurs et à une neurotoxicité dont l'incidence augmente en cas de fortes doses. L'artésunate expose à des anémies hémolytiques retardées (jusqu'à un mois après la fin du traitement).

- Le risque d’apparition de cytopénies et de graves allergies cutanées a imposé l’abandon de l’association sulfadoxine-pyriméthamine en prophylaxie.

- Le proguanil est pratiquement dénué d’effets indésirables, ne provoquant que des symptômes digestifs transitoires.

- La tolérance de l’association atovaquone-proguanil est excellente en traitement curatif et préventif, et seuls quelques effets indésirables digestifs ont été rapportés.

- Les troubles digestifs sont fréquemment décrits avec la doxycycline, ainsi que des effets de photosensibilisation nécessitant d’éviter l’exposition solaire.

Classe ou Molécule

Nature de l’effet indésirable

Gravité

Estimation de la fréquence

Choroquine

Prurit

Rétinopathie

Modérée

Dose-dépendante, Modérée

60% des sujets de race noire

rare

Quinine

Cinchonisme (acouphènes, hypoacousie, vertiges, céphalées, nausées, troubles de la vision, baisse d’acuité auditive)

Hypoglycémie

                                       Anémie hémolytique aigue

Arythmogénicité et hypotension

Faible à modérée

Modérée à grave

         Potentiellement très grave

Potentiellement très grave

Fréquente

Grossesse, enfants, paludisme sévère

Rare

Doses trop élevées ou injectées trop rapidement

Méfloquine

Neuropsychiatriques (désorientation, confusion mentale, hallucinations, agitation,..)

Digestifs (vertiges, nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhées)

Modérée à grave

Faible à modérée

Prophylaxie : 1/15000 Curatif : 1/2000

7-20%

Halofantrine

Digestifs (douleurs abdominales, diarrhées)

Eruption, prurit

Arythmies ventriculaires

Faible

Faible à modérée

Potentiellement très grave

-

2-13%

rare

Sulfadoxine-Pyriméthamine

Réactions cutanées allergiques1

Accidents hématologiques dus à la pyriméthamine (leucopénie, agranulocytose, thrombopénies)

Potentiellement très grave

Grave

Prophylaxie : 1/2100 Curatif : 1/1000000

-

Proguanil

Digestifs (nausées, vomissements, ulcères buccaux)

Faible

0.1-2%

Artéméther

Digestifs (nausées, vomissements)

troubles neurologiques

Faible

-

Atovaquone

Digestifs (nausées, vomissements)

Faible

rare

Doxycycline

Digestifs (nausées, diarrhées)

Photosensibilisation

Faible

Faible à modérée

20-30%

-

Tableau 6 : Effets indésirables des antimalariques

Surveillance des effets

Elle diffère selon la gravité du paludisme :

1. L’hospitalisation n’est pas obligatoire pour une forme non compliquée si l’on peut s’assurer de la bonne observance du traitement et de revoir les patients à 3 et 7 jours.

- Le choix de l’halofantrine impose la recherche de cardiopathie, de contre-indications médicamenteuses et d’un allongement de l’intervalle QTc (> 0.44s). Quelle que soit sa valeur initiale, une augmentation de l’espace QTc est habituel au cours du traitement par la quinine, la méfloquine, l’halofantrine ou l’artéméther.

- Une hospitalisation de 24 heures permet de vérifier l’observance du traitement, puis le contrôle à J3 pour s’assurer de la disparition des signes cliniques, de la normalisation de la température (< 72h) et de la diminution de la parasitémie (négativation à 96h).

- A J7, une évaluation clinique et parasitologique permettra de dépister une inefficacité du traitement (résistance, rechute précoce, malabsorption ou mauvaise observance) ainsi que de réaliser un second ECG avant la seconde dose d’halofantrine.

2. Dans le cas d’une forme grave, l’hospitalisation est indispensable et le médicament de premier choix reste la quinine intraveineuse relayée dés que possible par la voie orale.

a - La surveillance est dans un premier temps clinique : évolution de la température, de la pression artérielle, et de l’état de conscience.
b - Sur le plan biologique, la surveillance comporte :
- un suivi quotidien des paramètres hématologiques, rénaux, hépatiques et métaboliques,
- un contrôle régulier de la glycémie surtout chez la femme enceinte, l’enfant et devant toute aggravation de l’état neurologique, et
- une numération parasitaire quotidienne
- La détermination de la quininémie n’est pas indispensable au suivi thérapeutique et ne présente un intérêt qu’en cas d’insuffisance rénale ou hépatique. La quininémie efficace se situe entre 8 et 15 mg/l. L’intérêt d’une surveillance électrocardiographique s’impose surtout dans des situations à risques telles que chez le sujet âgé ou en cas d’insuffisance rénale ou hépatique.

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  • 31 mai 2017

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