*Antimigraineux : Les points essentiels

Résumé de la fiche

La migraine est une céphalée qui concerne environ 12% de la population française dont une forte proportion de femmes. Il existe des critères diagnostiques précis. Sa physiopathologie reste encore imparfaitement comprise, on évoque essentiellement deux mécanismes : (i) la 'dépolarisation envahissante' (spreading depression) qui induidrait un épuisement neuronal dans la zone cérébrale correspondant à la sémiologie de l'aura; (ii) une anomalie de la vasomotricité des microvaisseaux encéphaliques dont le contrôle dépend du nerf trijumeau (5ème paire crânienne).

Sur le plan pharmacologique on doit distinguer les médicaments du traitement de la crise et les médicaments du traitement de fond.


Les médicaments de la crise sont soit des antalgiques (aspirine, AINS) soit des antimigraineux spécifiques (dérivés ergotés, agonistes des récepteurs 5HT1B/D de la sérotonine). D'autres traitements comme les antiémétiques sont fréquemment associés pour soulager les troubles digestifs (nausées et vomissements) fréquents au cours de la crise, ils ne seront pas abordés dans ce chapitre. L’ensemble de ces médicaments agit essentiellement sur la composante céphalalgique de la crise. Aucun n’est efficace sur l’aura mais certains peuvent améliorer les signes associés (photophobie, phonophobie, troubles digestifs, incapacité fonctionnelle). Tous peuvent être imputés dans la survenue de céphalées chroniques quotidiennes en cas d’abus.


Les traitements de fond, prophylactiques, visent à diminuer la fréquence des crises et ne seront donc pas systématiquement prescrits. Certains médicaments limitent l’utilisation simultanée de médicaments efficaces de la crise comme les dérivés ergotés. Il est impossible de classer les médicaments du traitement de fond selon leur mécanisme d’action qui reste hypothétique. On distingue cependant les antagonistes des récepteurs bêta-adrénergiques ou des récepteurs de la sérotonine, les dérivés ergotés, les inhibiteurs des courants calciques et les antiépileptiques. Dans ces familles, seules certaines molécules ont une efficacité démontrée ou une indication précisée dans l'AMM. Plus récemment, des anticorps monoclonaux dirigés contre le récepteur au calcitonin gene-related peptide (CGRP) ont fait preuve d'une certaine efficacité. En pratique, le choix d’un antimigraineux de fond est conditionné par le terrain et limité par le risque d’effets indésirables (les plus communs sont sédation et modification de l’appétit). 

Item(s) ECN

97 : Migraine, névralgie du trijumeau et algies de la face
98 : Céphalée aiguë et chronique chez l’adulte et l’enfant
326 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant :
132 : Thérapeutiques antalgiques, médicamenteuses et non médicamenteuses

Rappel physiopathologique

La migraine se définit comme une céphalée primaire pulsatile, volontiers unilatérale,  récurrente, s'accompagnant souvent de nausées/vomissements. Dans environ 1 cas sur 4 la migraine s'accompagne d'une phase d'aura, manifestations neurologiques focalisées précédant ou accompagnant la céphalée. Il existe des critères internationaux permettant le diagnostic clinique de la migraine (voir Tableaux 1 et 2). Il s’agit de la forme la plus fréquente de céphalée primitive qui touche essentiellement les femmes.

Les mécanismes intimes de la migraine restent encore inconnus à ce jour. Les hypothèses récentes, étayées par des travaux utilisant la caméra à émission de positons, démontrent l’activation focalisée d’un « générateur » situé dans le tronc cérébral qui pourrait être mis en jeu par des modifications de l’environnement hormonal ou par des facteurs extérieurs. A partir de ce « générateur », des projections vers les régions corticales et en particulier occipitales seraient responsables de modifications particulières de l’activité électrique des neurones corticaux (dépression envahissante) dont la progression vers les régions antérieures du cortex cérébral rendrait compte de l’aura migraineuse.

Tableau 1 : critères diagnostiques de la migraine sans aura (adaptés d’après la classification ICHD-3 de l’International Headache Society, IHS)

 

Au moins 5 crises répondant aux critères B à D

B

Crises de céphalées durant de 4 à 72 heures (non traitées ou traitement inefficace).

C

Céphalées ayant au moins 2 des caractéristiques suivantes :
- unilatérale ;
- pulsatile ;
- douleur modérée ou sévère ;
- aggravation par les activités physiques de routine telles que montée ou descente d’escaliers

D

Durant les céphalées au moins l’un des caractères suivants :
- nausées et/ou vomissements ;
- photophobie et phonophobie

E

pas mieux expliqué par un autre diagnostic de la classification ICHD3


Tableau 2 : critères diagnostiques de la migraine avec aura (adaptés d’après la classification ICHD-3 de l’IHS)

 

Au moins 2 crises répondant aux critères B et C

B

Au moins 1 symptôme de l’aura totalement réversible :
- symptômes visuels entièrement réversibles, incluant des phénomènes positifs (taches ou lumières scintillantes…) et/ou négatifs (perte de vision)
- symptômes sensitifs entièrement réversibles incluant des phénomènes positifs (fourmillements) et/ou négatifs
- troubles du langage de nature dysphasiques entièrement réversibles

C

Au moins 2 des symptômes suivants :
- symptômes visuels homonymes et/ou symptômes sensitifs unilatéraux
- au moins un symptôme de l'aura se développe progressivement en ≥ 5 minutes et/ou les différents symptômes de l'aura surviennent successivement en ≥ 5 minutes
- chaque symptôme dure ≥ 5 minutes et < 60 minutes

D Céphalée satisfaisant les critères B-D de la migraine sans aura et débutant pendant l'aura ou dans les 60 minutes suivant l'aura
E Non attribuable à une autre affection de la classification ICHD-3, et après exclusion du diagnostic d'attaque ischémique transitoire


A l’inverse, des projections descendantes et la stimulation du noyau du nerf Trijumeau conduiraient à une stimulation antidromique des fibres sensitives et à la libération de facteurs vasodilatateurs (essentiellement le CGRP) au niveau des artères carotidiennes externes vascularisant la méninge. Au niveau méningé, la vasodilatation intense produirait une extravasation liquidienne et l’installation d’une réaction inflammatoire (méningite aseptique) responsable de la céphalée par l’intermédiaire d’un réflexe d’axone impliquant les fibres sensitives du nerf Trijumeau (voir Figure 1). Le système nerveux autonome parasympathique, en entretenant la vasodilatation, participe sans doute également à la céphalée migraineuse.

Ainsi, la vasodilatation extracérébrale permet en partie d’expliquer la céphalée mais pas l’aura migraineuse. Il est à remarquer que tous les médicaments de la crise migraineuse sont des molécules agissant essentiellement sur la céphalée et le handicap qu’elle génère ; ils n’ont aucune efficacité sur l’aura. Divers mécanismes rendent compte de l’efficacité des médicaments de la crise : vasoconstriction des artères céphaliques extracérébrales (dérivés ergotés, agonistes des récepteurs 5-HT1B/D), inhibition de la méningite aseptique (AINS, agonistes des récepteurs 5-HT1B/D, modulateurs allostériques des récepteurs du CGRP). Le mécanisme d’action des médicaments de fond reste mystérieux bien que mettant sans doute en jeu une interaction avec certains récepteurs de la sérotonine.

Figure 1.

M18 1

Médicaments existants

Les médicaments de la crise :

- Les antalgiques et les AINS luttent contre la douleur et la réaction inflammatoire méningée. Si tous les médicaments de cette famille peuvent être utilisés, seuls ceux figurant dans le tableau 3 ont une efficacité démontrée par des essais cliniques corrects et disposent d’une AMM. Ces médicaments font l’objet d’une automédication intense et peuvent déterminer, en cas de prise trop fréquente, une modification de la fréquence des crises pouvant aboutir à une céphalée quotidienne chronique (CCQ) dont la prise en charge s’approche de celle des pharmacodépendances.

- Les agonistes des récepteurs 5HT1B/D (les « triptans »), dont le chef de file reste le sumatriptan, déterminent une vasoconstriction des artères méningées et cérébrales anormalement dilatées par les phénomènes qui ont conduit à la céphalée migraineuse. Ces médicaments sont disponibles sous diverses formes galéniques permettant le choix de la formulation appropriée en fonction du patient. Les formes per-nasales sont, par exemple, parfois utiles chez les patients ayant des troubles digestifs marqués rendant l’utilisation des formes orales aléatoire.

- Les dérivés ergotés (tartrate d’ergotamine etmesilate de dihydroergotamine, DHE) sont à la fois des agonistes des récepteurs alpha-adrénergiques et des récepteurs 5HT1B/D de la sérotonine. En ce qui concerne la DHE, seule la forme pernasale est désormais disponible.

Tableau 3 : médicaments du traitement de la crise migraineuse

Classe médicamenteuse

Dénomination Commune Internationale

Antalgiques / AINS

aspirine (carbasalate calcique ou acétylsalicylate de lysine) seule ou associée au métoclopramide
kétoprofène
ibuprofène

Dérivés ergotés

ergotamine (tartrate),
dihydroergotamine (mésilate)

Agonistes 5HT1B/D ("triptans")

sumatriptan       Imigrane®    1992
zolmitriptan       Zomig®    1997
naratriptan        Naramig®    1997
rizatriptan         Maxalt®    1998
almotriptan        Almogran®    2000
elétriptan           Relpax®    2001
frovatriptan        Isimig®, Tigreat®    2000

 


Les médicaments du traitement de fond

Réservés aux patients dont les crises de migraines sont trop fréquentes ou restent invalidantes malgré un traitement adéquat de la crise, les médicaments de fond sont des médicaments dont le but principal est de diminuer la fréquence des crises bien qu’il ait été suggéré que ces médicaments peuvent également diminuer la sévérité ou la durée de la crise ou encore améliorer la réponse de la crise aux traitements. Leur effet n’est pas immédiat et demande environ 2 mois pour s’installer. On admet leur efficacité s’ils diminuent d’au moins 50 % la fréquence des crises d’où l’importance de la tenue par le patient d’un agenda de ses crises. En dehors de cas particuliers, le traitement pourra être poursuivi pendant 6 mois à 1 an et devra être arrêté progressivement. Il pourra être repris si la fréquence des crises augmente à nouveau.

La démonstration de l’efficacité de la plupart des médicaments de fond est le fruit du hasard. Il n’existe aucun point commun évident permettant de comprendre leur mécanisme d’action antimigraineux. En conséquence, ils sont classés dans le tableau 4 en fonction de leur mécanisme d’action principal. Certains médicaments efficaces n’ont pas d’AMM en France dans cette indication et la plupart n'ont pas été évaluées dans des études thérapeutiques contrôlées de méthodologie suffisamment rigoureuse. Les différentes molécules peuvent être classées en trois catégories: efficacité démontrée, probable ou douteuse (adapté de Lanteri-Minet et al. Revue Neurologique, 2013).

 

Tableau 4: traitements de fond de la migraine (adapté de Lanteri-Minet et al. Revue Neurologique, 2013).

Efficacité démontrée Efficacité probable Efficacité douteuse

metoprolol (AMM)

propranolol (AMM)

topiramate (AMM)

valproate de sodium

amitriptyline

aténolol

candesartan

flunarizine (AMM)

nadolol

naproxene sodique

nebivolol

oxétorone (AMM)

pizotifène (AMM)

timolol

venlafaxine

gabapentine

 

 

Mécanismes d’action des différentes molécules

Les médicaments de la crise


Les antalgiques / AINS sont des traitements non spécifiques de la crise de migraine. Surtout efficaces sur la céphalée, ils pourraient réduire la réaction inflammatoire locale de la méninge secondaire à la vasodilatation des artères méningées. Ces médicaments sont traités dans un autre chapitre.

Les dérivés ergotés ont une pharmacologie complexe et se comportent comme des agonistes partiels des récepteurs α-adrénergiques, dopaminergiques et sérotoninergiques. Dans la crise de migraine, leur efficacité semble surtout liée à leur activité agoniste pour les récepteurs 5HT1B/D de la sérotonine. La stimulation des récepteurs α-adrénergiques n’est pas indispensable à leur action sur la crise mais explique la plupart des effets indésirables et les contre-indications de ces médicaments. Les dérivés ergotés stimulent l’area postrema et le centre du vomissement rendant compte de l’aggravation des troubles digestifs associés à la migraine chez certains patients.

Les agonistes des récepteurs 5HT1B/D de la sérotonine (« triptans ») ont une action relativement sélective sur les territoires vasculaires méningés et déterminent une vasoconstriction de ces territoires vasculaires. Ils inhibent également la libération de facteurs vasodilatateurs (essentiellement le CGRP) censés participer aux mécanismes générant la céphalée. Les récepteurs 5HT1B/D existent toutefois également au niveau coronaire rendant compte du risque d’ischémie myocardique chez des patients à risque. Plusieurs des agonistes des récepteurs 5HT1B/D de la sérotonine sont des substrats de la monoamine oxydase de type A (MAO-A) et ne doivent pas être utilisés en association avec les IMAO ; certains sont métabolisés par certaines isoformes du cytochrome P450 (en particulier le CYP3A4). En raison d’un risque d’interaction pharmacodynamique avec les dérivés ergotés, les triptans ne seront pas utilisés chez les patients recevant de la DHE. Il existe des règles fixant les modalités de leur utilisation par rapport aux dérivés ergotés pour le traitement de la crise de migraine (délais à respecter entre la prise d'un triptan et la prise d'un dérivé ergoté).

 

Les médicaments du traitement de fond

Leur mécanisme d’action antimigraineux reste mystérieux. Cependant, il est probable que par des mécanismes divers les médicaments du traitement de fond interagissent avec les processus régulant le tonus vasculaire en prévenant la vasoconstriction qui semble exister à la phase initiale de la migraine. Un point commun pourrait être la capacité des molécules efficaces à antagoniser les effets de la sérotonine sur les récepteurs 5HT2.

Les sympatholytiques : désormais seuls les ß-bloquants sont utilisés. Ce sont en général ceux dépourvus d’activité sympathomimétique intrinsèque qui sont efficaces. La sélectivité pour les récepteurs ß1 ou ß2-adrénergiques ne semble avoir aucune importance. Quel que soit leur mécanisme d’action, ce sont les médicaments de référence du traitement de fond.

Les antagonistes des récepteurs 5HT2 de la sérotonine (pizotifène et oxétorone) : Ils peuvent être considérés comme des vasodilatateurs. Cependant, il s’agit de molécules dérivant des antidépresseurs tricycliques ayant une affinité pour plusieurs récepteurs autres que les récepteurs 5HT2 ce qui explique leurs effets indésirables. Ils sont antagonistes des récepteurs muscariniques et déterminent donc des effets atropiniques. Tous ces médicaments sont des antagonistes des récepteurs histaminiques H1 et ont des effets sédatifs et orexigènes.

Les antagonistes calciques : Seule la flunarizine est dotée de propriétés antimigraineuses. Entre autres mécanismes d’action la flunarizine est aussi un antagoniste des récepteurs dopaminergiques (neuroleptique caché) et peut induire des syndromes parkinsoniens et des dyskinésies tardives. D’autres médicaments comme le vérapamil n’ont pas d’efficacité dans le traitement de fond de la migraine mais sont efficaces dans le traitement de fond de l’algie vasculaire de la face.

Les antiépileptiques : Seuls trois médicaments ont fait la preuve de leur efficacité au cours d’essais cliniques adaptés : topiramate, valproate de sodium et gabapentine. Aucun n’a d’AMM en France pour cette indication.

Effets utiles en clinique

- Migraine
Tous les médicaments antimigraineux ont un effet symptomatique et améliorent à des degrés divers la céphalée (médicaments de la crise) et/ou la fréquence des épisodes (traitement de fond).

-Algie vasculaire de la face
L’algie vasculaire de la face est une céphalée vasculaire primitive rare, aisément différenciée de la migraine par la localisation faciale de la douleur, son intensité maximale, la durée des crises et leur mode évolutif (plusieurs crises par jours durant quelques semaines avant disparition spontanée). Le sumatriptan (voie sous-cutanée) a montré son efficacité rendant compte de sa prise en charge à 100% dans cette indication selon la procédure des médicaments d’exception.

- Céphalées induites par l’abus chronique de médicaments antalgiques :
Si le sevrage et la prise en charge psychothérapique restent la base du traitement de ces céphalées fréquentes, l’amitriptyline (faibles doses) a toutefois été démontrée comme efficace dans ce contexte particulier. Son intérêt est d’autant plus évident qu’il existe souvent une composante anxieuse et/ou dépressive.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Médicaments de la crise

Tous les médicaments de la crise s’avèrent surtout efficaces sur la céphalée migraineuse. Ils n’ont aucun effet sur l’aura migraineuse, il est donc recommandé d'attendre le début de la phase algique pour administrer ces traitements. Les médicaments de la crise sont des médicaments symptomatiques de la crise comme le montre la fréquente récidive de la crise au bout de quelques heures.

Les médicaments de la famille des « triptans » sont toutefois capables de diminuer l’intensité des troubles associés à la migraine (troubles digestifs, photophobie, phonophobie) et l’incapacité fonctionnelle induite par la crise. 


Médicaments du traitement de fond

Ne seront pas repris ici les effets utiles des ß-bloquants ou des antiépileptiques qui pourront être consultés par ailleurs. On se cantonnera donc aux effets sur la migraine et les formes associées de céphalées.

-Migraine


Tous les médicaments du traitement de fond diminuent la fréquence des crises. Ils peuvent également diminuer leur sévérité ou leur durée. En l’absence d’études comparatives, on ne saurait donner la préférence à un médicament par rapport à un autre. Le choix du médicament dépend donc du terrain et des traitements reçus antérieurement par le patient.
- les b-bloquants, l’oxétorone et l’amitriptyline sont des médicaments de première intention ;
- le pizotifène, la flunarizine, le valproate de sodium, la gabapentine sont des médicaments de deuxième intention ;

-Algie vasculaire de la face (AVF)

Seul le sumatriptan par voie sous-cutanée a l'indication dans le traitement de fond de l’AVF.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Médicaments de la crise (seules les caractéristiques des médicaments spécifiques à la migraine seront évoquées. Pour les antalgiques/AINS se rapporter au chapitre correspondant).

Les dérivés ergotés se caractérisent par une faible biodisponibilité qui impose pour la DHE l’utilisation de la voie per-nasale, ainsi que par une longue demi-vie favorisant l’accumulation du médicament en cas d’usage trop fréquent. Ces médicaments ne doivent pas être prescrits à des patients ayant plus d’une crise par semaine devant le risque d’ergotisme chronique. Les dérivés ergotés sont métabolisés par le CYP3A4 et ne doivent pas être associés à des inhibiteurs de ce cytochrome P450 (antifongiques azolés, anti-protéases du VIH ( ''-navirs''), macrolides, jus de pamplemousse) devant le risque d’accumulation et d’ergotisme aigu.

Les agonistes des récepteurs 5HT1B/D de la sérotonine ont en général une bonne absorption orale sauf pour le sumatriptan (intérêt des formes parentérales). Leur demi-vie est variable mais souvent courte rendant compte de la haute fréquence des récidives migraineuses dans les heures suivant la première prise. La plupart sont des substrats de la MAO-A d’où la contre-indication d’association aux IMAO.

Médicaments du traitement de fond (seules les caractéristiques des médicaments spécifiques à la migraine seront évoquées. Pour les antiépileptiques et les ß-bloquants se rapporter aux chapitres correspondants)

Les antagonistes des récepteurs 5HT2 de la sérotonine : le pizotifène et l’oxétorone ont une longue ½ vie permettant une administration par jour de préférence le soir en raison des effets sédatifs.

Les antagonistes calciques : La flunarizine se caractérise essentiellement par une ½ vie longue expliquant la longue rémanence des effets indésirables (syndromes extrapyramidaux, syndromes dépressifs).

Source de la variabilité de la réponse

La réponse individuelle aux traitements, de la crise ou de fond, étant par nature imprévisible, la seule stratégie applicable est donc celle d’essais successifs jusqu’à obtention d’une réponse jugée acceptable. Il convient de tenir compte du rapport bénéfice risque.
D’une façon générale, la réponse est conditionnée par la sévérité de la migraine (nombre de crise, intensité de la douleur), les expériences antérieures du patient avec les médicaments antimigraineux et le terrain. Certains éléments plus précis sont détaillés ci-dessous.

Sources de variabilité de la réponse aux médicaments de la crise

Sources liées à la crise:

- La présence de troubles digestifs (nausées, vomissements) : les troubles digestifs peuvent modifier la cinétique et donc l’effet antimigraineux de tous les médicaments de la crise. Dans ce cas le recours à des formes autres que la voie orale (injectable sous-cutanée ou per-nasale) paraît logique.
- Le délai de la prise par rapport au début de la crise : une prise tardive favorise l’inefficacité et prolonge inutilement la durée de la céphalée et du handicap.
- La présence d’une aura : il est recommandé d’attendre l’apparition de la céphalée lors d’une crise avec aura.
- La prise trop fréquente de médicaments de la crise (y compris les antalgiques et les AINS) peut déterminer une modification de la symptomatologie et favoriser la survenue d’une céphalée chronique quotidienne associée à une véritable pharmacodépendance.

Sources liées au médicament
- La forme pharmaceutique conditionne l’intensité et la rapidité de la réponse. Celle-ci est en général plus rapide avec les formes non orales.
- La biodisponibilité constitue un facteur déterminant de l’intensité et de la rapidité de la réponse. Le sumatriptan a une absorption médiocre et très variable d’une prise à l’autre expliquant probablement une reproductibilité de la réponse médiocre. Les médicaments dont l’absorption est relativement lente (ex : naratriptan, almotriptan) ont des effets sur la céphalée dont le délai est plus long qu’avec d’autres molécules à absorption plus rapide (élétriptan, zolmitriptan par exemple).
- La demi-vie : L’incidence des récurrences des crises paraît directement reliée à la demi-vie. Les molécules à ½ vie longue (dérivés ergotés) sont associées à une fréquence de récidive moindre que les molécules à ½ vie courte (« triptans »).

Sources de variabilité de la réponse aux médicaments du traitement de fond

Totalement imprévisible, la réponse à ces médicaments dépend essentiellement de l’observance (la plupart des échecs des traitements de fond serait à mettre sur le compte d’une mauvaise observance). Le choix du médicament repose plus sur l’histoire du patient et le terrain que sur la migraine elle-même. Cependant, il a été rapporté que les ß-bloquants peuvent parfois aggraver la migraine avec aura. Une introduction progressive permet souvent de limiter les effets indésirables et donc d’améliorer l’observance.


Les effets des médicaments du traitement de fond nécessitent plusieurs semaines de traitement bien suivi avant de devenir notables. L’appréciation du patient sur les effets est souvent subjective d’où l’importance de la fixation d’objectifs lors de la prescription et de la vérification de l’effet par l’analyse d’un agenda des migraines rigoureusement renseigné.

Situations à risque ou déconseillées

D’une façon générale, les médicaments antimigraineux doivent être réservés aux patients souffrant de migraine diagnostiquée suivant les critères de l’IHS.

Medicaments de la crise

Tableau 6 : Principales contre-indications des médicaments de la crise de migraine

Classe ou molécule

Nature

Raisons

Pour en savoir plus

Triptans

Liées à la migraine : migraine basilaire, hémiplégique ou ophtalmoplégique;

Risque de complication de la migraine (AVC…)

 

Cardiovasculaires

- ATCD ou facteurs de risque cardiopathie ischémique ;

- ATCD d'accident vasculaire cérébral constitué (AVC) ou transitoire (AIT) ;

- Hypertension modérée ou sévère et hypertension légère non contrôlée ;

Ischémie coronaire

Ischémie cérébrale

Elévation tensionnelle

 

Médicamenteuses

- Ergotamine ou dihydroergotamine, autres agonistes des récepteurs 5-HT1D;

- IMAO non sélectifs (iproniazide), sélectifs A et sélectifs B (sélégiline)

Potentialisation pharmacodynamique

Interaction pharmacodynamique et parfois cinétique

Cf tableau 14

Autres :

- Galactosémie congénitale, malabsorption du glucose et du galactose, déficit en lactase.

- Hypersensibilité à l'un des constituants

Présence de lactose (excipients)

Risque de réaction allergique

 

Dérivés ergotés

Liées à la migraine : migraine basilaire, hémiplégique ou ophtalmoplégique;

Risque de complication de la migraine (AVC…)

 

Cardiovasculaires :

- ATCD ou facteurs de risque cardiopathie ischémique ;

- ATCD d'accident vasculaire cérébral constitué (AVC) ou transitoire (AIT) ;

- Hypertension modérée ou sévère et hypertension légère non contrôlée ;

Ischémie coronaire

Ischémie cérébrale

Elévation tensionnelle

Cf tableau 11

Insuffisances rénales ou hépatiques sévères, syndrome infectieux sévère.

   
 

Médicamenteuses :

- Macrolides (sauf la spiramycine),

- Indinavir, nelfinavir, ritonavir

- Antifongiques azolés

- autres agonistes des récepteurs 5-HT1D;

 

Inhibition métabolisme


Inhibition métabolisme


Inhibition métabolisme

Interaction pharmaco-dynamique

 
 

Autres

- Grossesse, allaitement

- Déconseillé avant l'âge de 10 ans

 

Tératogénécité, embryolétalité, passage dans le lait

 


Medicaments du traitement de fond

Tableau 7 : Principales contre-indications des médicaments du traitement de fond

Classe ou molécule

Nature

Raisons

Pour en savoir plus

ß-bloquants

Cardiovasculaires : Insuffisance cardiaque, BAV, bradycardie ;

Pleuropulmonaires : asthme

Effet inotrope, chronotrope, dromotrope négatif

Bronchoconstriction

Cf ß-bloquants

Antisérotonines

Pizotifène : glaucome, adénome prostatique

Propriétés atropiniques

 

Amitriptyline : glaucome, adénome prostatique

Propriétés atropiniques

Cf antidépresseurs

Flunarizine

Syndrome dépressif

Risque aggravation

 

Syndrome extra-pyramidal

Risque aggravation

 

Antiépileptiques

Gabapentine : hypersensibilité

galactosémie congénitale, malabsorption du glucose et du galactose, déficit en lactase.

Présence de lactose

Cf antiépileptiques

Valproate de Na : pathologies hépatiques

 

cf antiépileptiques

Topiramate : hypersensibilité aux sulfamides

Réactions croisées

cf antiépileptiques

Précautions d’emploi

D’une façon générale, les médicaments antimigraineux ne doivent pas être utilisés chez les patients souffrant de céphalées autres que la migraine. Cependant, certains médicaments antimigraineux sont également utilisés dans le traitement de l’algie vasculaire de la face.

Médicaments de la crise (AINS/antalgiques exclus) : les ergotés de la crise et les agonistes des récepteurs 5HT1B/D de la sérotonine étant avant tout des vasoconstricteurs, ils ne doivent pas être prescrits à des patients connus ou suspects de cardiopathie ischémique. Dans le doute un bilan approprié s’impose avant la prescription.

Médicaments du traitement de fond :
Leur prescription ne doit pas être systématique mais réservée aux patients ayant un nombre suffisant de crise (plus de 2-3 par mois) ou chez qui le traitement de la crise ne fournit pas le soulagement escompté. Le but du traitement doit être clairement expliqué ainsi que le délai nécessaire pour que l’effet du traitement de fond se manifeste.

Les migraineux doivent être prévenus de possibilité d’une diminution de la fréquence cardiaque et d’une limitation à l’effort pouvant perturber l’activité physique en cas de prescription d’un ß-bloquant (les précautions d’emploi de ces médicaments pourront être consultées dans le détail au chapitre correspondant).

Les autres médicaments seront prescrits avec précautions chez les sujets en surpoids ou obèses (prévoir une surveillance régulière du poids) en raison de leurs effets orexigènes (antisérotonine, flunarizine et éventuellement antiépileptiques) ou ayant une contre-indication aux atropiniques (antisérotonines). La possibilité d’une sédation diurne doit faire préférer la prise vespérale.

Effets indésirables

Medicaments de la crise

Tableau 8 : principaux effets indésirables des médicaments de la crise de migraine

Classe ou molécule

Nature de l’effet

Gravité

Fréquence

Pour en savoir plus

Agonistes 5HT1B/D

Effets généraux

Faible à modérée

Fréquent (1-10%)

 

Cardiovasculaires

Potentiellement grave

Rares

Cf tableau 15

Système nerveux central

Faible à modérée

Très rare (<0,1%) sauf sédation

Cf tableau 15

Digestifs : nausées, vomissements…

faible

Fréquent (1-10%)

Peuvent être liés à la crise de migraine

Oculaires : scotome, diplopie, amblyopie…

modérée

Très rares (<0,1%)

Peuvent être liés à la crise de migraine

Réaction allergique

Potentiellement grave

Rares (<0,1%)

 

Liés au mode d’administration

Faible

Peu fréquents

Cf tableau 15

Dérivés ergotés

Digestifs : nausées, vomissements

Faible

Fréquents

EI commun à la migraine et aux ergotés

Cardiovasculaires

Potentiellement grave

Peu fréquents

Cf tableau 11

Ergotisme chronique et aigu

Potentiellement grave

Peu fréquents

Cf tableau 11

Liés au mode d’administration

Faible

Peu fréquents

Dysgueusie, obstruction nasale avec DHE per-nasale

Les effets indésirables des médicaments de la crise de migraine sont fréquents mais souvent peu graves. Ils s’expliquent par l’action de ces médicaments sur les récepteurs alpha-adrénergiques (dérivés ergotés) et sérotoninergiques (« triptans »).

Les agonistes des récepteurs 5HT1B/D ont un profil d’effets indésirables similaire (« syndrome des triptans »). La survenue et la sévérité des effets sont dépendantes de la dose. Ils peuvent également être conditionnés par la forme pharmaceutique : les formes injectables (sumatriptan) ou per-nasales (sumatritpan et zolmitriptan) ont une absorption plus rapide et déterminent des effets indésirables plus intenses et plus fréquents.

Les effets indésirables cardiovasculaires illustrent la présence de récepteurs de la sérotonine sur les artères coronaires responsable à des degrés divers d’une vasoconstriction. En conséquence, la prescription de ces médicaments doit rester prudente, voire évitée, chez les patients ayant des antécédents de cardiopathie ischémique ou à risque cardiovasculaire établi.

Les effets indésirables des dérivés ergotés (utilisés dans la crise (tartrate d’ergotamine par voie orale et DHE per-nasale) résultent de leur structure chimique (troubles digestifs communs à tous les ergotés par action sur la chemo-trigger zone), de leur affinité pour les récepteurs α-adrénergiques (effets cardiovasculaires surtout avec les formes parentérales) et de leur pharmacocinétique (ergotisme chronique et aigu).
 


Medicaments du traitement de fond

Tableau 9 : principaux effets indésirables des médicaments du traitement de fond de la migraine.

Classe ou molécule

Nature de l’effet

Gravité

Fréquence

Pour en savoir plus

ß-bloquants

Cardiovasculaires

Potentiellement graves

Fréquents

Cf ß-bloquants

Système nerveux central

Modérée

Rares

Cf ß-bloquants

Aggravation possible MAA

Antisérotonines

Système nerveux central

Modérée

Fréquent

 

Digestifs

Modérée

Rare

Diarrhée (oxétorone)

Effets atropiniques

Modérée

Fréquent

Amitriptyline, pizotifène

Flunarizine

Sédation, prise de poids

Modérée

Fréquent

 

Syndrome dépressif

Potentiellement grave

Rare

 

Syndrome extra-pyramidal

Potentiellement grave

Rare

 

Antiépileptiques

Digestifs, hépatiques

Potentiellement grave

Rares

Cf antiépileptiques

Système nerveux central

Modérée

Fréquents

Cf antiépileptiques

Prise de poids

Modérée

Fréquent

Valproate de Na, cf antiépileptiques

Les médicaments du traitement de fond de la migraine déterminent de nombreux effets indésirables dont certains fréquents doivent être systématiquement pris en compte lors du choix du traitement chez un patient nécessitant un traitement de fond.

Parmi les effets importants on retiendra :
- La prise de poids surtout fréquente avec les « antisérotonines », la flunarizine, et le valproate de Na. Il s’agit d’une modification de l’appétit avec grignotage et appétence particulière pour les aliments sucrés. Une surveillance régulière du poids s’impose avant et pendant la durée du traitement.
- La sédation s’observe surtout avec les « antisérotonines », la flunarizine et les antiépileptiques. Dans certains cas, elle peut être limitée par la prescription vespérale. Elle doit être prise en compte pour la conduite automobile.
- La limitation à l’effort induite par les ß-bloquants peut être gênante pour certains patients jeunes et ayant une activité physique importante.

Surveillance des effets

Médicaments de la crise

Quel que soit le médicament, le rapport bénéfice/risque des médicaments de la crise pour un patient donné ne peut être correctement évalué qu’après le traitement de 3 à 4 crises consécutives avec le même médicament. Seront prises en compte la consistance de l’effet (prévisibilité de la réponse), la rapidité et l’intensité de l’amélioration de la céphalée et de la capacité du patient à reprendre ses activités du moment. Les effets indésirables sont également déterminants pour le choix de la poursuite du traitement ou la recherche d’une alternative.

La tenue d’un agenda des migraines et l’interrogatoire permettront de détecter une augmentation inhabituelle de la fréquence des crises et une consommation trop fréquente de médicaments de la crise. Un abus de médicaments de la crise peut déterminer l’apparition d’une céphalée quotidienne chronique nécessitant la mise en place de mesures particulières (sevrage médicamenteux ambulatoire ou au cours d’une hospitalisation, prescription d’antidépresseurs tricycliques…)

Médicaments de fond

L’efficacité d’un médicament du traitement de fond se juge avant tout sur la fréquence des crises de migraine. Le patient devra donc tenir un agenda scrupuleux de ses crises. Une diminution de 50% de la fréquence des crises est généralement admise comme un critère d’efficacité. Dans certains cas, outre la fréquence des crises de migraine, les modifications de la durée des épisodes, de leur sévérité ou de la sensibilité au traitement de la crise pourront être pris en compte.

La recherche des effets indésirables sera systématique et orientée en fonction du médicament. Les éléments les plus importants sont la recherche d’effets indésirables liés à la sédation diurne et la prise de poids (antisérotonines, antiépileptiques), et les effets cardiovasculaires : limitation à l’effort et bradycardie avec les ß-bloquants, hypotension orthostatique avec l’amitriptyline. La prescription de valproate de sodium impose la surveillance de la fonction hépatique et de la NFS. La prescription de topiramate impose la surveillance des taux sériques de bicarbonates devant le risque d’acidose métabolique.

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  • 31 mai 2017

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