Antimétabolites immunosuppresseurs

Résumé de la fiche

Les immunosuppresseurs de la famille des anti-métabolites, conçus initialement pour la chimiothérapie anti-cancéreuse, sont destinés à inhiber la synthèse des bases puriques et pyrimidiques de l'ADN.

Ils sont utilisés dans de nombreuses situations :

  • prévention des rejets aigus d’allogreffe d’organe solide, en association avec d’autres traitements immunosuppresseurs agissant à différents niveaux de la réponse immunitaire
  • pathologies dysimmunitaires telles que les maladies inflammatoires chroniques de l'instestin (maladie de Crohn et rectocolite hémorragique), polyarthrite rhumatoïde, spondylarthrite ankylosante, ou vascularites systémiques, généralement en traitement d'entretien (maintien de la rémission) pour limiter l'usage des glucocorticoïdes.

Les quatre médicaments de cette famille actuellement disponibles sont l’azathioprine, l'acide mycophénolique (et sa pro-drogue, le mycophénolate mofétil), et le méthotrexate

 

 Médicament

Classe / type d’action

Principal mécanisme d’action
Azathioprine

Thiopurines / Analogue des bases puriques

- Insertion de nucléotides à thioguanine dans les molécules d'ADN et d'ARN, entrainant une inhibition de prolifération cellulaire

- Inhibition de la RhoGTAase Rac1, entrainant une apoptose cellulaire

- Inhibition de la synthèse de novo  des bases puriques par inhibition de la Phosphoribosyl-pyrophosphate amidotransférase

Méthotrexate  Antifolate Inhibition de la dihydrofolate réductase

Acide mycophénolique

Mycophénolate mofétil

Inhibiteur enzymatique de l'Inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH) Inhibition de la voie de synthèse de novo des bases puriques

Les principales caractéristiques de ces médicaments sont :

  • Une action anti-proliférative prédominante sur les lymphocytes T.
  • Des effets indésirables fréquents en relation avec une inhibition de la prolifération de types cellulaires à renouvellement rapide (muqueuse digestive, moelle osseuse) et des effets indésirables plus rares en relation avec la molécule utilisée.

Les quatre immunosuppresseurs de la famille des anti-métabolites actuellement utilisés inhibent la synthèse des bases de l'ADN. Cette diminution touche principalement les cellules impliquées dans la réponse immunitaire dans le cadre des rejets aigus d’allogreffe et les cellules de l’auto-immunité dans le cadre des pathologie dysimmunitaires. Ces médicaments sont parfois utilisés en association avec des traitements agissant à d’autres niveaux de l’activation lymphocytaire, notamment dans le cadre de la prévention du rejet de greffe.

Alors que l'azathioprine reste largement utilisé dans les pathologies dysimmunitaires (notamment les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin), son utilisation a été largement remplacée par l'acide mycophénolique/mycophénolate mofétil dans la prévention du rejet de greffe. Le méthotrexate est quant à lui principalement utilisé dans la polyarthrite rhumatoïde.

Il existe, pour ces médicaments, une importante variabilité inter- et intra-individuelle de la réponse, avec en particulier des sources de variabilité pharmacocinétiques.

Item(s) ECN

118 : Maladie de Crohn et rectocolite hémorragique
189 : Connaître les principaux types de vascularite systémique
188 : Pathologies auto-immunes
192 : Polyarthrite rhumatoïde
197 : Transplantation d'organe

Rappel physiopathologique

Médicaments existants

Les quatres médicaments de cette famille actuellement disponibles sont :

  • azathioprine (e.g. Imurel®)
  • acide mycophénolique (e.g. Myfortic®)
  • mycophénolate mofétil (e.g. Cellcept®)
  • méthotrexate (e.g. Imeth®, Metoject®)

Mécanismes d’action des différentes molécules

Les immunosuppresseurs antimétabolites inhibent la synthèse des bases de l'ADN et ainsi l’entrée de la cellule en mitose en réponse à la fixation des cytokines sur leurs récepteurs (Cf « Rappel physiopathologique » du chapitre « Immunosuppresseurs »).

Azathioprine

L’azathioprine est une pro-drogue (avec un radical imidazolé) de la 6-mercaptopurine (6-MP) qui est l’analogue d’une base purique de l'ADN. Le mécanisme d’action est complexe et nécessite un métabolisme intra-cellulaire complexe et impliquant de nombreux enzymes, qui va "activer" ce médicament pour former des métabolites actifs, les 6-thioguanine nucléotides (6-TGN) et notamment le dérivé tri-phosphorylé 6-thioguanine triphosphate (6-TGTP) (cf. pharmacocinétique).

L’incorporation des 6-TGN à l’ADN, associée à l’inhibition de Rac1 provoquée plus particulièrement par le nucléotide tri-phosphorylé 6-thioguanine triphosphate (6-TGTP), induit une apoptose cellulaire, notamment des leucocytes, à l’origine de la cytotoxicité et l’immunosuppression. De plus, les 6-MMPN sont de puissants inhibiteurs de la synthèse de novo des purines (via une inhibition de la phosphoribosyl-pyrophosphate amidotransférase).

Au plan immunologique, il existe une cytotoxicité prédominante sur les lymphocytes T mais aussi présente pour les lymphocytes B et les cellules NK. L’azathioprine inhibe aussi la réponse à des mitogènes et les réactions lymphocytaires mixtes.

Mécanisme action thiopurines

Figure 1. Mécanisme d'action de l'azathioprine via Rac1

 

Mycophénolate mofétil

Le mycophénolate mofétil est le pro-médicament de l’acide mycophénolique. L’acide mycophénolique est un inhibiteur réversible, spécifique et non compétitif de l’enzyme inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH) (Figure 2). L’IMPDH est une des enzymes clés de la synthèse de novo des bases puriques (Figure 2). L’efficacité du mycophénolate mofétil repose principalement sur une action antiproliférative des lignées lymphocytaires T et B. Ont aussi été citées des propriétés comme l’inhibition de la sécrétion d’anticorps, l’inhibition de la glycosylation des molécules d’adhésion et l’inhibition de la prolifération des cellules musculaires lisses de la paroi vasculaire. 

mycophénolate mécanisme daction

Figure 2. Inhibition de l’IMPDH par l’acide mycophénolique

MPA : acide mycophénolique ; IMP : inosine monophosphate ; XMP : xanthine monophosphate.

 

Méthotrexate

Le méthotrexate (MTX) est un antifolate qui pénètre dans les cellules par une voie de transport actif des folates réduits. Il y est transformé en métabolites intracellulaires polyglutamatylés (MTX-PG) par la folylpolyglutamylate synthétase (FPGS). L'activité du MTX est fondée sur l'inhibition de la dihydrofolate réductase (DHFR), entrainant une inhibition de la réduction du dihydrofolate en tétrahydrofolate, la forme active du folate. Il s'agit donc d'une inhibition de la voie des folates dès sa première étape, les folates étant indispensable à la synthèse de novo des purines et de la thymidine. Le MTX inhibe également la thymidilate synthase (TS), ainsi que l'amidophosphoribosyl transférase, autre enzyme implquée dans la synthèse de novo des bases puriques.

Methotrexate mechanism of action Methotrexate competitively and irreversibly inhibits

Figure 3. Mécanisme antifolate du méthotrexate

Effets utiles en clinique

Azathioprine

L’azathioprine était historiquement utilisé pour la prévention des rejets aigus d’allogreffe des organes transplantés et a ainsi permis l'avènement des premières greffes rénales dans les années '60. Il est aujourd'hui largement remplacé par l'acide mycophénolique dans cette indication.

L'azathioprine est aujourd'hui utilisé dans de nombreuses pathologies dysimmunitaires, le plus souvent traitement d’entretien (maintien de la rémission) après la phase aiguë de la maladie. Parmi ces pathologies dysimmunitaires, il convient de citer le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, les dermatomyosites, la polymyosite, la périartérite noueuse. Son efficacité est également démontrée dans des vascularites à ANCA, dans le cadre de maladies inflammatoires intestinales (maladie de Crohn et rectocolite hémorragique) et dans le psoriasis. L’azathioprine peut également être indiquée chez des patients intolérant aux corticoïdes ou corticodépendants ou en cas de réponse thérapeutique insuffisante malgré l’utilisation de fortes doses de corticoïdes.

Mycophénolate mofétil

Le mycophénolate mofétil est indiqué dans la prévention des rejets aigus après allogreffe rénale, cardiaque ou hépatique, en association avec d’autres traitements immunosuppresseurs (notamment les inhibiteurs de calcineurine ou les inhibiteurs de mTOR). Son utilisation permet de diminuer les posologies des traitements immunosuppresseurs néphrotoxiques à long terme après la transplantation. Des études initiales sont prometteuses pour le traitement des réactions du greffon contre l’hôte aigu ou chronique après allogreffe de moelle osseuse. Le mycophénolate mofétil a aussi été testé dans diverses pathologies dysimmunitaires. Son efficacité a été montré dans de nombreuses pathologies dermatologiques (psoriasis, pemphigoïde bulleuse et pemphigoïde vulgaire, eczema dihydrosique, et pyoderma gangrenosum). Plusieurs publications font état de l’efficacité du mycophénolate mofétil utilisé pour le traitement de sauvetage lors d’une uvéite réfractaire en particulier lorsqu’il existe une intolérance ou une toxicité, en particulier rénale, de la ciclosporine. Le mycophénolate mofétil a été essayé avec succès chez des patients présentant une anémie hémolytique autoimmune sévère. Il a été efficace dans le cadre de néphropathies à IgA, des syndromes néphrotiques corticorésitants (glomérulonéphrites extramembraneuses, lésions glomérulaires minimes ou hyalinose segmentaire et focale) mais aussi de vascularites à ANCA (maladie de Wegener ou polyartérite microscopique) ainsi que des formes de néphropathie lupique après résistance au cyclophosphamide. 

Méthotrexate

Le méthotrexate est indiqué dans la polyarthrite rhumatoïde, ainsi que dans le psoriasis. Il est également utilisé dans de nombreuses pathologies dysimmunitaires, après échec d'autres lignes de traitement. Son utilisation permet une épargne en glucocorticoïdes. Par ailleurs, le méthotrexate est employé à hautes doses (MTX-HD) en oncologie et cancérologie.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Azathioprine

Les résultats de l’efficacité de l’azathioprine après transplantation d’organe sont contradictoires. Des données de registres américains portant sur de grandes populations plaident plutôt en faveur d’une action bénéfique de l’adjonction d’azathioprine au traitement immunosuppresseur préventif utilisé après transplantation rénale. Des études ont montré qu’un traitement double associant azathioprine et ciclosporine permet d’arrêter les glucocorticoïdes plus fréquemment et avec un moindre risque de survenue d’un épisode de rejet aigu et permet une diminution de l’incidence de rejet récidivant après transplantation rénale par rapport à un traitement par ciclosporine seul. Cependant, une méta-analyse rapporte que l’utilisation d’azathioprine n’améliore pas significativement l’incidence de perte du greffon (odds ratio [OR] 0.82 ; Intervalle de confiance à 95% [IC 95%] 0.61-1.16), de la survie (OR 0.83 ; IC 95% 0.57-1.21) ou de survenue d’un rejet aigu (OR 1.02 ; IC 95% 0.76 – 1.36). Ces résultats cliniques contradictoires pourraient être liés à des doses différentes d’azathioprine utilisées en pratique clinique. A partir d’un registre portant sur plus de 10 000 patients, la survie actuarielle à 7 ans des greffons des patients recevant une dose quotidienne d’azathioprine supérieure à 1,5 mg/kg était significativement supérieure à celle des patients recevant une dose comprise entre 1,01 et 1,5 mg/kg et les patients recevant moins de 1,00 mg/kg (69 % vs. 55 % et 49 % respectivement, p<0.0001).

L'efficacité de l'azathioprine dans les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) a été montré dans de nombreuses études dans le maintien de la remission, généralement induite par les glucocorticoïdes. Elle a également été démontrée dans la prévention des rechutes post-chirurigcale et dans l'épargne corticoïde. La posologie habituelle dans les MICI est entre 2,0 et 2,5 mg/kg/j. On estime que plus de moitié des patients ayant une MICI ont reçu ou recevront dans leur vie de l'azathioprine. L'activité pharmacologique de l'azathioprine étant principalement portée par les 6-TGN, dont la demi-vie est de l'ordre de 4-5 semaines, l'efficacité de l'azathioprine est retardée après le début du traitement est apparait progressivement entre 3 et 6 mois, voire jusqu'à 9 mois.Cependant, en outre d'une grande efficacité, on estime que 15 à 30% des patients vont avoir des effets indésirables potentiellement sévères et 9% sont résistants à ce traitement dans les MICI, entrainant un arrêt du médicament chez 20 à 40% des patients traités. Cette variabilité dans la réponse clinique s'explique, en partie, par une grande variabilité métabolique (variabilité dans la production des métabolites 6-TGN), ce métabolisme étant largement modulé par la TPMT.

Récemment, l'étude SONIC a montré a montré une supériorité du schéma combothérapie (azathioprine plus infliximab) dans la maladie de Crohn, par rapport à ces deux médicaments isolément et par rapport au placebo.

Mycophénolate mofétil

A la dose de 2 g/jour per os en deux prises, trois études multicentriques, contrôlées, randomisées, en double aveugle, chez plus de 1 500 patients, ont montré que l’utilisation du mycophénolate mofétil permet de diminuer d’environ 50% l’incidence des rejets aigus par rapport à un placebo ou un traitement par azathioprine. Cette incidence est ramenée à environ 20 %. Si, dans ces études, aucune différence significative n’était notée pour la survie des greffons et des patients, une analyse du registre de transplantation rénale aux Etats-Unis a montré que la survie des greffons était meilleure chez les patients traités par mycophénolate mofétil. L’utilisation de mycophénolate mofétil en association avec une diminution ou une baisse de la ciclosporine est associée à une amélioration de la fonction rénale en cas de dysfonction chronique du greffon ou de néphrotoxicité de la ciclosporine. L’apport du mycophénolate mofétil en cas de maladie auto-immune n’a pas fait l’objet d’études contrôlées à l’exception notable du lupus érythémateux disséminé. Dans ce cas, un traitement par mycophénolate mofétil a été équivalent à un traitement par cyclophosphamide par voie orale en cas d’atteinte rénale prolifération diffuse.

Méthotrexate

Le méthotrexate est un anti-inflammatoire dont l'activité clinique apparait au bout de 4 à 6 semaines. Il donc généralement utilisé dans le maintien de la rémission de pathologies dysimmunitaires.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Azathioprine

L’azathioprine est rapidement transformée en 6-MP, en partie par des glutathion S-transférases (GST), puis est ensuite métabolisée par trois voies enzymatiques compétitives (Figure 4) :
- (i) la xanthine oxydase (XO), conduisant à l’acide thiourique, métabolite inactif excrété dans les urines ;
- (ii) la thiopurine S-methyltransferase (TPMT), méthylant la 6-MP en 6-méthylmercaptopurine (6-MMP) ;
- (iii) l’hypoxanthine guanine phosphoribosyltransférase (HPRT), conduisant après plusieurs transformations enzymatiques passant la 6-thioinosine monophosphate (6-TIMP), à la formation des métabolites actifs, les 6-TGN. Après intervention de la TPMT, cette voie aboutie également à la formation de ribonucléotides méthylés mono-, di-, puis tri-phosphatés, désignés collectivement sous le terme de 6-méthylmercaptopurine ribonucléotides (6-MMPN).

Les 6-TGN sont porteurs de l'activité pharmacologique indispensable à l'efficacité de l'azathioprine. Cependant, en concentration intra-cellulaire trop importante, ils vont s'incorporer en excès au sein des cellules sanguines et au sein des progéniteurs hématopoïétiques, et être responsable de la toxicité hématologique des thiopurines. Par ailleurs, les dérivés méthylés 6-MMPN sont responsables de la toxicité hépatique.

Les métabolites 6-TGN et 6-MMPN peuvent être dosés dans le cadre d'un suivi thérapeutique pharmacologique pour explorer une résistance au traitement ou des toxicités. L’état d’équilibre des 6-TGN est obtenu en 4 semaines environ. Par ailleurs le rapport métabolique 6-MMPN/6-TGN a été rapporté comme prédictif de l'efficacité de l'azathioprine.

métabolisme simplifié azathioprine

Figure 4. Métabolisme simplifié de l’azathioprine

GST : glutathion-S-tranférase ; XO : xanthine oxydase ; TPMT : Thiopurine méthyltransférase ; HPRT : hypoxanthine guanosinephosphoribosyl transférase

Mycophénolate mofétil

Le mycophénolate mofétil est un pro-médicament inactif, dont l’absorption digestive est rapide et quasi-complète, et qui subit un métabolisme pré-systémique (premier passage intestinal et hépatique) en acide mycophénolique (MPA), substance active. Ce métabolisme, qui fait appel à des estérases, se poursuit également au niveau du plasma. Après injection intraveineuse, la demi-vie du mycophénolate mofétil est inférieure à 2 minutes. Après administration orale, le pic plasmatique de MPA est atteint en une heure. La biodisponibilité absolue est de 94 %. Dans le sang, le MPA est contenu à 99 % dans le plasma (liée à l’albumine pour 97 %). Le MPA est métabolisé essentiellement dans le foie et dans le rein (Figure 5). Le métabolisme de phase I est minoritaire. Dépendant des UDP-glucoronosyl transférases, le métabolisme de phase II majoritaire donne plusieurs composés. Le plus important est le MPA-7-O-glucuronide, ou MPA-G, inactif. Il faut aussi citer le MPA-acyl-glucuronide, actif. Les métabolites glucuro-conjugués sont excrétés par voie biliaire dans l’intestin, et donnent lieu à un cycle entéro-hépatique responsable d’un deuxième pic. L’élimination de 93 % de la dose se fait par voie urinaire sous forme de MPA et des métabolites, par un mécanisme actif (transporteurs des acides faibles). La demi-vie d’élimination est de 11 à 18 heures . L’état d’équilibre n’est pourtant pas obtenu en quatre à six jours puisqu’il existe en début de traitement une augmentation progressive (de l’ordre de 100 % entre le 7ème jour et la 20ème semaine de traitement) de l’exposition à l’acide mycophénolique. 

Métabolisme acide mycophénolique

Figure 5. Métabolisme du mycophénolate mofétil

 

Méthotrexate

Le méthotrexate pénètre dans les cellules via des transporteurs spécifiques des folates. Aux doses utilisées pour une activité immunosuppressive (7,5 à 15 mg/semaine), les concentrations plasmatiques sont faibles et il n'y a pas d'interêt du dosage plasmatique (ce qui est différent par rapport aux MTX-HD en onclogie et cancérologie).

Source de la variabilité de la réponse

Azathioprine

La source principale de variabilité est génétique. La thiopurine méthyltransférase (TPMT) transforme la 6-mercaptopurine (6-MP) en 6-méthylmercaptopurine (6-MMP) par méthylation de la fonction thiol. L’activité TPMT mesurée dans les globules rouges montre une importante variabilité interindividuelle. Dans la population, la distribution de l’activité de la TPMT dans les globules rouges est trimodale. Environ 89 % des sujets présentent une activité TPMT élevée/haute (associée à la présence de deux versions sauvages du gène), 11 % une activité intermédiaire (associé à la présence d'un variant allélique à l'état hétérozygote) et 0,3 % une activité indétectable (associé à la présence de deux variants alléliques à l'état homozygote). L’hérédité monogénique de la TPMT a été confirmée par des études familiales.

Le gène de la TPMT a été cloné. Il mesure environ 34 Kb et consiste en 10 exons dont 8 d’entre eux codent pour la protéine. Sa localisation précise sur le chromosome 6 est 6p22.3. Diverses mutations ont été décrites résultant dans certains cas en une activité basse de la TPMT. Les polymorphismes fonctionnels les plus fréquents sont les allèles TPMT*2 (localisé sur l’exon 5),  TPMT*3A  (sur l’exon 7 et l’exon 10), TPMT*3C (sur l’exon 10).

Une diminution des doses peut être proposée en cas d’insuffisance rénale ou hépatique. 
La xanthine oxydase (XO), qui inactive la 6-MP en acide thiourique, est inhibée par l’allopurinol (Cf. « Contre-indications »).

distribution TPMT

Figure 6. Variabilité inter-individuelle de l’activité Thiopurine méthyltransférase

 

Mycophénolate mofétil

La relation dose–concentration du mycophénolate mofétil présente une grande variabilité inter-individuelle. Pour une dose fixe de mycophénolate mofétil, l’aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps (AUC) de la molécule active, l’acide mycophénolique (MPA), peut varier de 1 à plus de 10 en fonction des individus. De nombreuses interactions médicamenteuses modifient l’exposition (les concentrations plasmatiques) du MPA et contribuent donc à cette grande variabilité inter-sujets. Ces variations sont aussi particulièrement notables à la période initiale du traitement. Les raisons de cette variabilité ne sont pas encore clairement élucidées. 
Chez les patients insuffisants rénaux chroniques, la dose quotidienne ne doit pas dépasser 2 g.

 

Méthotrexate

Le méthotrexate est fortement lié à l'albumine plasmatique. Chez les sujets dénutris ou en hypoalbuminémie, la fraction libre est majorée, potentialisant ainsi l'activité du médicament.

L'administration de médicaments néphrotoxiques ou d'AINS peut réduire l'élimination du méthotrexate et ainsi potentialiser l'activité du médicament.

Situations à risque ou déconseillées

L’utilisation de l’azathioprine et du mycophénolate mofétil est contre-indiquée chez les patients présentant un syndrome de Lesh-Nyhan (déficit congénital en hypoxanthine guanine-phosphoribosyl transférase), en raison de la résistance au traitement chez ces patients. Le vaccin contre la fièvre jaune est contre-indiqué en raison du risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Azathioprine

Les contre-indications sont les réactions d’hypersensibilté à l’azathioprine ou la 6-mercaptopurine (rare en dehors de la pancréatite).

Les patients ayant un déficit partiel en TPMT ont un risque important de toxicité hématologique et devraient recevoir une dose initiale réduite à 30-70% de la posologie standard. Les patients ayant un déficit complet en TPMT ne devraient pas recevoir d'azathioprine en raison du risque majeur d'aplasie médullaire.

L’association avec l’allopurinol, qui inhibe la xanthine oxydase, est contre-indiquée, car elle peut être responsable d’aplasie médullaire sévère. L’utilisation de la forme intra-veineuse est contre-indiquée en cas de traitement par phénytoïne en raison du risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne par l’azathioprine.

Théoriquement, l'azathioprine est contre-indiqué durant la grossesse et l’allaitement. Cependant, de nombreuses grossesses chez des patientes traitées par azathioprine ont été décrites et il n'a pas été montré d’arguments pour un risque malformatif sur le fœtus même si l’azathioprine est tératogène chez l’animal. L'utilisation de l'azathioprine semble donc compatible avec la grossesse.

Mycophénolate mofétil

Des réactions allergiques ont été rapportées chez des patients traités par mycophénolate mofétil. Son utilisation est donc contre-indiquée chez les patients présentant une hypersensibilté à ce médicament. En l’absence d’information complète et validée chez la femme pendant la grossesse, le mycophénolate mofétil ne doit être administré chez la femme enceinte que si le bénéfice thérapeutique potentiel l’emporte sur les risques encourus par le fœtus. En cas d’utilisation intra-veineuse, il existe une contre-indication en cas d’allergie au polysorbate 80. 

Méthotrexate

Les situations à risque sont l'insuffisance rénale ou hépatique, l'hypoalbuminémie et la carence intiale en folate, qui majorent la toxicité du méthotrexate.

Précautions d’emploi

L’azathioprine, le mycophénolate mofétil et le méthotrexate sont tous les trois des traitements immunosuppresseurs. Les patients recevant ces traitements présentent un risque accru de survenue de néoplasies. Il peut s’agir en particulier de lymphomes ou de tumeurs cutanées. L’exposition au soleil et aux rayons UV doit donc être minimale. De plus, ces traitements augmentent la sensibilité aux infections opportunistes ou généralisées. Une attention particulière doit donc être portée à l’apparition de symptômes infectieux. L’utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée et donner lieu d’une évaluation du risque par rapport au bénéfice attendu.

Azathioprine

L’azathioprine ne doit être prescrit que si une surveillance adéquate du patient peut être réalisée. Avant le début du traitement, la détermination de l’activité TPMT et/ou du génotype TPMT devrait être réalisée. En cas de déficit partiel (variant allélique à l’état hétérozygote), la posologie initiale devra être diminuée à 30-70% de la dose standard et une surveillance accrue hématologique devra être réalisée. En cas de déficit complet (activité indétectable ou variants alléliques à l’état homozygote), une alternative thérapeutique devrait être envisagée. En l'absence, le bénéfice thérapeutique devra être pesé par rapport au risque hématologique encouru par le patient ; si l'azathioprine était precrite, cela devrait être avec une posologie initale  à 10% de la dose standard, adminitrée trois jours par semaine. La surveillance est surtout hématologique (Cf. « Surveillance des effets »). En raison du risque de survenue d’hépatique en particulier cholestatique, une surveillance régulière des tests hépatiques doit être réalisée.

Mycophénolate mofétil

Le mycophénolate mofétil ne doit être prescrit que si une surveillance adéquate du patient peut être réalisée. La prudence s’impose en cas d’administration concomitante de traitements interagissant avec le cycle entéro-hépatique.

Méthotrexate

Le méthotrexate ne doit être prescrit que si une surveillance adéquate du patient peut être réalisée. La prudence s'impose en cas d'insuffisance rénale ou hépatique et de dénutrition (hypoalbuminémie).

Effets indésirables

L’azathioprine, le mycophénolate mofétil et le méthotrexate sont tous les trois des traitements immunosuppresseurs. Les patients recevant ces traitements présentent un risque accru de survenue de néoplasies. De plus, ces traitements augmentent la sensibilité aux infections opportunistes ou généralisées.

Azathioprine

Les effets indésirables les plus fréquents sont hématologiques. Il peut s’agir d’une leuco-neutropénie, d’une thrombopénie ou d’une anémie le plus souvent macrocytaire. Dans certains cas (déficit en thiopurine méthyltransférase ou traitement par allopurinol) une aplasie médullaire peut survenir. Cependant, un déficit en TPMT n'est retrouvé que chez 25-33% des patients ayant des toxicités hématologiques sévères. Ces effets sont dose-dépendants et réversibles à l’arrêt du traitement.

La toxicité hépatique s’observe sous la forme d’une hépatite cholestatique ou mixte à l’arrêt du traitement. Plus rarement a été rapporté des pélioses, en particulier chez des patients présentant une infection par virus hépatotrope, ou des maladies hépatiques veino-occlusives. Des troubles gastro-intestinaux à type de nausées, de vomissements et de diarrhées ont été décrits. Des manifestations d’hypersensibilité ont aussi été décrites. Il peut s’agir de fièvre s’associant à des vertiges, des arthralgies, des myalgies, d’éruptions cutanées, et de pancréatites. Ces manifestations contre-indiquent la reprise du traitement. De rares cas d’alopécie ont été décrits en particulier lors d’un traitement par voie parentérale.
Les signes de surdosage sont principalement ceux en relation avec une aplasie médullaire aiguë (syndrome hémorragique…).

Mycophénolate mofétil

Les principaux effets indésirables du mycophénolate mofétil sont digestifs et hématologiques. Il peut s’agir de douleurs abdominales associées à des nausées, des vomissements et de la diarrhée. Plus rarement, une hémorragie digestive, des péritonites, des ulcères gastro-duodénaux ont été décrits. Les mécanismes multiples par un effet toxique direct, anti-prolifératif ou en rapport avec une infection du tube digestif. Une leucopénie et/ou une thrombopénie d’origine centrale ont été rapportés chez plus de 10 % des patients traités. Des cas d’élévation des enzymes hépatiques ont été rapportés. Les infections opportunistes par candidoses cutanéo-muqueuses semblent plus fréquentes. Une attention particulière doit être portée aux infections virales. Les formes viscérales invasives d’infection à CMV sont plus fréquentes lors de l’utilisation de doses de mycophénolate mofétil supérieures à 2 g par jour. Une fréquence plus importante de zona a été rapportée dans des populations pédiatriques. Une augmentation de la charge virale de l’hépatite C et un risque supérieur d’infection à BK virus ont été évoqués.

Méthotrexate

Les principaux effets indésirables du mycophénolate mofétil sont hématologiques et digestifs. La toxicité hématologique est principalement l'anémie (généralement macrocytaire par carence en folate) mais peut toucher toute les lignées cellulaires. Les toxicités digestives est à type de nausées, diarrhées pourvant témoigner d'une mucite sévère.

 

 

Azathioprine

Mycophénolate mofétil

Méthotrexate

Hématotoxicité
Leucopénie
Anémie
Thrombopénie

++
+++
++
+

++
++
+
+

++
+
+
++

Hépatotoxicité

++

0

++

Effets gastro-intestinaux

+

+++

++

Infections opportunistes
CMV
BK Virus

+
+
0

++
++
+

++
++
?

Autres

Hypersensibilité
Pancréatite
Alopécie

Aphtes
Pancréatite

Aphtes

Mucite

Surveillance des effets

L’azathioprine, le mycophénolate mofétil et le méthotrexate sont tous les trois des traitements immunosuppresseurs. Après transplantation d’organe, la surveillance de l’efficacité repose sur l’absence de survenue d’un épisode de rejet aigu. La surveillance de l’effet en cas de pathologie dysimmunitaire varie selon la pathologie considérée. En ce qui concerne les effets indésirables communs à tous les traitements immunosuppresseurs, une attention particulière devra être portée à la survenue de néoplasie ou d’infection.

Azathioprine

En ce qui concerne les effets indésirables spécifiques, la surveillance repose sur la pratique d’un hémogramme hebdomadaire pendant huit semaines puis une fois par mois pendant 3 mois, puis à intervalle régulier. Cette surveillance doit être particulièrement attentive en cas de déficit en TPMT, d’insuffisance rénale ou hépatique. Elle doit être poursuivie tout au long du traitement. En raison du risque de survenue d’hépatite en particulier cholestatique, une surveillance régulière des tests hépatiques doit être réalisée, en particulier durant les trois premiers mois de traitement.

Une mesure de l’activité TPMT et/ou le génotypage TPMT est utile pour identifier des patients à risque de pancytopénie ou aplasie médullaire.

Un suivi thérapeutique pharmacologique par mesure du dosage des 6-thioguanine nucléotides (6-TGN) et des 6-méthylmercaptopurine nucléotides (6-MMPN) est utile pour prévenir ou explorer les toxicités hématologiques et hépatiques. Par ailleurs, un rapport 6-MMPN/6-TGN élevé a été montré comme étant prédictif d'une mauvaise réponse à l'azathioprine.

Mycophénolate mofétil

La surveillance est surtout hématologique par la pratique d’un hémogramme hebdomadaire puis mensuel. En cas de leucopénie, une diminution ou un arrêt du traitement doit être discuté. En raison des effets indésirables digestifs rapportés avec le mycophénolate mofétil, une surveillance clinique régulière doit être réalisée. Une attention accrue sera portée pour les patients présentant des antécédents digestifs en particulier à type d’ulcère gastro-duodénaux.

En ce qui concerne les effets indésirables spécifiques, la surveillance repose sur la recherche d’une mauvaise tolérance clinique digestive, et sur la pratique d’un hémogramme à intervalle régulier. Le risque accru d’infection à CMV doit faire vérifier régulièrement l’existence d’un syndrome infectieux et le signe d’une multiplication virale active par la mesure de l’antigénémie pp65 du CMV.

Le suivi thérapeutique pharmacologique peut être réalisé par la mesure de l’aire sous la courbe de l’acide mycophénolique. Des arguments plaident pour des aires sous la courbe 0-12 heures comprises entre 30 à 60 mgh/l (mesure par technique HPLC). En l’absence d’étude prospective, cette surveillance est actuellement proposée à des populations particulières (pédiatriques…), en cas d’association à de nouvelles molécules immunosuppressives (tacrolimus ou sirolimus) ou en cas de nouvelles modalités d’utilisation de la ciclosporine et des corticoïdes.

Méthotrexate

La surveillance est principalement fondée sur une numération formule sanguine et un bilan hépatique régulier. En cas d'épisode intercurrent pouvant entrainer une insuffisance rénale (infection, déshydratation), la surveillance doit être accrue.

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  • 15 mai 2019