Antimétabolites immunosuppresseurs

Résumé de la fiche

Les immunosuppresseurs de la famille des anti-métabolites, conçus initialement pour la chimiothérapie anti-cancéreuse, sont destinés à inhiber la synthèse des nucléotides.

Leur utilisation se fait dans le cadre de la prévention des rejets aigus d’allogreffe d’organe solide en association avec d’autres traitements immunosuppresseurs agissant à différents niveaux de la réponse immunitaire.

Ils peuvent aussi être utilisés dans différentes pathologies dysimmunitaires. Dans ce cas, ils sont utilisés soit en association avec d’autres traitements, soit en cas de traitement d’entretien et de relais.

Enfin leur utilisation peut être utile chez des patients présentant des complications lors de l’utilisation de traitements plus codifiés, tels que les corticoïdes.

Les trois médicaments de cette famille actuellement disponibles sont l’azathioprine ; le mycophénolate mofétil et l'acide mycophénolique (forme active du précédent).

 Médicament

Type d’action

Principal mécanisme d’action
Azathioprine1

Analogue d’une base purique

- Insertion de pseudonucléotides dans les molécules d'ADN et d'ARN

- Inhibition de la synthèse des bases puriques par inhibition de la Phosphoribosyl-pyrophosphate amidotransférase

Mycophénolate mofétil2

Acide mycophénolique

Inhibiteur enzymatique de l'Inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH) Inhibition de la voie de synthèse de novo des bases puriques

Les principales caractéristiques de ces médicaments sont :

  • Un index thérapeutique relativement large par rapport aux autres traitements immunosuppresseurs.
  • Une action anti-proliférative prédominante sur les lymphocytes T.
  • Des effets indésirables fréquents en relation avec une inhibition de la prolifération de types cellulaires à renouvellement rapide (épithélium digestif, moelle osseuse) et des effets indésirables plus rares en relation avec la molécule utilisée.

Les trois immunosuppresseurs de la famille des anti-métabolites actuellement utilisés inhibent la synthèse des bases puriques. Cette diminution touche principalement les cellules impliquées dans la réponse immunitaire dans le cadre des rejets aigus d’allogreffe et les cellules de l’auto-immunité. Leur efficacité relative font que les agents de cette classe sont le plus souvent utilisés en association avec des traitements agissant à d’autres niveaux de l’activation lymphocytaire.

Il existe, pour ces trois médicaments, une importante variabilité inter- et intra-individuelle de la réponse, avec en particulier des sources de variabilité pharmacocinétiques.

Item(s) ECN

189 : Connaître les principaux types de vascularite systémique
188 : Pathologies auto-immunes
197 : transplantation d'organe

Rappel physiopathologique

Médicaments existants

Les trois médicaments de cette famille actuellement disponibles sont l’azathioprine (e.g. Imurel®) ; le mycophénolate mofétil (e.g. Cellcept®) et l'acide mycophénolique (forme active du précédent) (e.g. Myfortic®).

Mécanismes d’action des différentes molécules

Les immunosuppresseurs antimétabolites inhibent la synthèse des bases puriques et ainsi l’entrée de la cellule en mitose en réponse à la fixation des cytokines sur leurs récepteurs (Cf « Rappel physiopathologique » du chapitre « Immunosuppresseurs »).

Azathioprine

L’azathioprine est un dérivé imidazolé de la 6-mercaptopurine qui est l’analogue d’une base purique, l’hypoxanthine.

Le mécanisme d’action est complexe (Figure 1). Les actions principales sont une inhibition de la synthèse de novo des purines et la perturbation de l’interconversion de ces bases bloquant la synthèse d’ADN et le passage en phase S. Ce sont les différents métabolites de l’azathioprine, surtout l’acide thioinosinique et les nucléotides dérivés de la 6-thioguanine qui vont être actifs. L’acide thioinosinique inhibe par un pseudo-feedback la phosphoribosyl-pyrophosphate amidotransférase (PRPP) et d’autres enzymes de l’interconversion des base puriques. Par ailleurs, la 6-thioguanine et d’autres dérivés sont des pseudo-nucléotides intégrés à l’ADN qui sont cytotoxiques et entraînent des cassures chromosomiques ainsi que des anomalies des acides nucléiques. Parmi les mécanismes invoqués, on peut aussi citer une interférence avec des co-enzymes. Au plan immunologique, il existe une cytotoxicité prédominante sur les lymphocytes T mais aussi présente pour les lymphocytes B et les cellules NK. L’azathioprine inhibe aussi la réponse à des mitogènes et les réactions lymphocytaires mixtes.

Figure 1

Principaux mécanismes d’action de l’azathioprine.

PRPP = phosphoribosylpyrophosphate.

Mycophénolate mofétil

Le mycophénolate mofétil est le pro-médicament de l’acide mycophénolique. L’acide mycophénolique est un inhibiteur réversible, spécifique et non compétitif de l’enzyme inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH) (Figure 2). L’IMPDH est une des enzymes clés de la synthèse de novo des bases puriques (Figure 3). L’efficacité du mycophénolate mofétil repose principalement sur une action antiproliférative des lignées lymphocytaires T et B. Ont aussi été citées des propriétés comme l’inhibition de la sécrétion d’anticorps, l’inhibition de la glycosylation des molécules d’adhésion et l’inhibition de la prolifération des cellules musculaires lisses de la paroi vasculaire. 

Figure 2

Inhibition de l’IMPDH par l’acide mycophénolique

MPA : acide mycophénolique ; IMP : inosine monophosphate ; XMP : xanthine monophosphate.

Figure 3

Place du mycophénolate mofétil dans la synthèse des bases puriques

Effets utiles en clinique

Azathioprine

L’azathioprine est utilisé pour la prévention des rejets aigus d’allogreffe des organes transplantés en association avec d’autres traitements immunosuppresseurs. Il est aussi utilisé dans de nombreuses pathologies dysimmunitaires, le plus souvent en tant que traitement adjuvant d’un autre traitement immunosuppresseur ou en monothérapie d’entretien après la phase aiguë de la maladie. Parmi ces pathologies dysimmunitaires, il convient de citer le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, les dermatomyosites, la polymyosite, les périartérite noueuse. Son efficacité est également démontrée dans des vascularites à ANCA, dans le cadre de maladies inflammatoires intestinales (maladie de Crohn et rectocolite hémorragique) et dans le psoriasis. L’azathioprine peut également être indiquée chez des patients intolérant aux corticoïdes ou corticodépendants ou en cas de réponse thérapeutique insuffisante malgré l’utilisation de fortes doses de corticoïdes.

Mycophénolate mofétil

Le mycophénolate mofétil est indiqué dans la prévention des rejets aigus après allogreffe rénale, cardiaque ou hépatique. Son utilisation permet de diminuer les posologies des traitements immunosuppresseurs néphrotoxiques à long terme après la transplantation. Des études initiales sont prometteuses pour le traitement des réactions du greffon contre l’hôte aigu ou chronique après allogreffe de moelle osseuse. Le mycophénolate mofétil a aussi été testé dans diverses pathologies dysimmunitaires. Son efficacité a été montré dans de nombreuses pathologies dermatologiques (psoriasis, pemphigoïde bulleuse et pemphigoïde vulgaire, eczema dihydrosique, et pyoderma gangrenosum). Plusieurs publications font état de l’efficacité du mycophénolate mofétil utilisé pour le traitement de sauvetage lors d’une uvéite réfractaire en particulier lorsqu’il existe une intolérance ou une toxicité, en particulier rénale, de la ciclosporine. Le mycophénolate mofétil a été essayé avec succès chez des patients présentant une anémie hémolytique autoimmune sévère. Il a été efficace dans le cadre de néphropathies à IgA, des syndromes néphrotiques corticorésitants (glomérulonéphrites extramembraneuses, lésions glomérulaires minimes ou hyalinose segmentaire et focale) mais aussi de vascularites à ANCA (maladie de Wegener ou polyartérite microscopique) ainsi que des formes de néphropathie lupique après résistance au cyclophosphamide. 

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Azathioprine

Les résultats de l’efficacité de l’azathioprine après transplantation d’organe sont contradictoires. Des données de registres américains portant sur de grandes populations plaident plutôt en faveur d’une action bénéfique de l’adjonction d’azathioprine au traitement immunosuppresseur préventif utilisé après transplantation rénale. Des études ont montré qu’un traitement double associant azathioprine et ciclosporine permet d’arrêter les stéroïdes plus fréquemment et avec un moindre risque de survenue d’un épisode de rejet aigu et permet une diminution de l’incidence de rejet récidivant après transplantation rénale par rapport à un traitement par ciclosporine seul. Cependant, une méta-analyse rapporte que l’utilisation d’azathioprine n’améliore pas significativement l’incidence de perte du greffon (odds ratio [OR] 0.82 ; Intervalle de confiance à 95% [IC 95%] 0.61-1.16), de la survie (OR 0.83 ; IC 95% 0.57-1.21) ou de survenue d’un rejet aigu (OR 1.02 ; IC 95% 0.76 – 1.36). Ces résultats cliniques contradictoires pourraient être liés à des doses différentes d’azathioprine utilisées en pratique clinique. A partir d’un registre portant sur plus de 10 000 patients, la survie actuarielle à 7 ans des greffons des patients recevant une dose quotidienne d’azathioprine supérieure à 1,5 mg/kg était significativement supérieure à celle des patients recevant une dose comprise entre 1,01 et 1,5 mg/kg et les patients recevant moins de 1,00 mg/kg (69 % vs. 55 % et 49 % respectivement, p<0.0001).

Mycophénolate mofétil

A la dose de 2 g/jour per os en deux prises, trois études multicentriques, contrôlées, randomisées, en double aveugle, chez plus de 1 500 patients, ont montré que l’utilisation du mycophénolate mofétil permet de diminuer d’environ 50% l’incidence des rejets aigus par rapport à un placebo ou un traitement par azathioprine. Cette incidence est ramenée à environ 20 %. Si, dans ces études, aucune différence significative n’était notée pour la survie des greffons et des patients, une analyse du registre de transplantation rénale aux Etats-Unis a montré que la survie des greffons était meilleure chez les patients traités par mycophénolate mofétil. L’utilisation de mycophénolate mofétil en association avec une diminution ou une baisse de la ciclosporine est associée à une amélioration de la fonction rénale en cas de dysfonction chronique du greffon ou de néphrotoxicité de la ciclosporine. L’apport du mycophénolate mofétil en cas de maladie auto-immune n’a pas fait l’objet d’études contrôlées à l’exception notable du lupus érythémateux disséminé. Dans ce cas, un traitement par mycophénolate mofétil a été équivalent à un traitement par cyclophosphamide par voie orale en cas d’atteinte rénale prolifération diffuse.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Azathioprine

L’azathioprine a un métabolisme essentiellement hépatique. Sa transformation en 6-mercaptopurine (6-MP) et en un dérivé nitro-imidazolé a une part enzymatique par le glutathion-S-tranférase ou GST et une part non enzymatique. La 6-MP comporte trois voies métaboliques (Figure 4). L’hypoxanthine guanine phosphoribosyl transférase (HGPRT) la transforme en 6-thioguanines (6-TGNs). Ces 6-TGNs sont responsables d’une part de l’effet immunosuppresseur et d’autre part d’une toxicité proportionnelle à leurs concentrations. La xanthine oxydase (XO) inactive la 6-MP en acide thiourique. La thiopurine méthyltransférase (TPMT) transforme la 6-MP en 6-méthylmercaptopurine (6-MMP) par méthylation de la fonction thiol.

Figure 1

Métabolisme de l’azathioprine

GST : glutathion-S-tranférase ; XO : xanthine oxydase ; TPMT : Thiopurine méthyltransférase ; HGPRT : hypoxanthine guanosinephosphoribosyl transférase ; IMPDH : inosine monophosphate déshydrogénase.

Une méthode chimique fondée sur la chromatographie liquide haute performance (HPLC) a été décrite pour évaluer les métabolites de la 6-MP et de l’azathioprine dans le plasma de patients. La biodisponibilité de la forme orale d’azathioprine n’est que de 50 %. La demi-vie de l’azathioprine se situe entre 6 et 28 minutes et la demi-vie de la 6-MP entre 38 et 114 minutes. La 6-MP est principalement éliminée sous forme de métabolite oxydé inactif de l’acide thionique, l’acide 6-thiourique. Seule une faible quantité d’azathioprine est excrétée sous forme inchangé dans l’urine.

Mycophénolate mofétil

Le mycophénolate mofétil est un pro-médicament inactif, dont l’absorption digestive est rapide et quasi-complète, et qui subit un métabolisme pré-systémique (premier passage intestinal et hépatique) en acide mycophénolique (MPA), substance active. Ce métabolisme, qui fait appel à des estérases, se poursuit également au niveau du plasma. Après injection intraveineuse, la demi-vie du mycophénolate mofétil est inférieure à 2 minutes. Après administration orale, le pic plasmatique de MPA est atteint en une heure. La biodisponibilité absolue est de 94 %. Dans le sang, le MPA est contenu à 99 % dans le plasma (liée à l’albumine pour 97 %). Le MPA est métabolisé essentiellement dans le foie et dans le rein (Figure 5). Le métabolisme de phase I est minoritaire. Dépendant des UDP-glucoronosyl transférases, le métabolisme de phase II majoritaire donne plusieurs composés. Le plus important est le MPA-7-O-glucuronide, ou MPA-G, inactif. Il faut aussi citer le MPA-acyl-glucuronide, actif. Les métabolites glucuro-conjugués sont excrétés par voie biliaire dans l’intestin, et donnent lieu à un cycle entéro-hépatique responsable d’un deuxième pic. L’élimination de 93 % de la dose se fait par voie urinaire sous forme de MPA et des métabolites, par un mécanisme actif (transporteurs des acides faibles). La demi-vie d’élimination est de 11 à 18 heures . L’état d’équilibre n’est pourtant pas obtenu en quatre à six jours puisqu’il existe en début de traitement une augmentation progressive (de l’ordre de 100 % entre le 7ème jour et la 20ème semaine de traitement) de l’exposition à l’acide mycophénolique. 

Figure 2

Métabolisme du mycophénolate mofétil

Source de la variabilité de la réponse

Azathioprine

La source principale de variabilité est génétique. La thiopurine méthyltransférase (TPMT) transforme la 6-mercaptopurine (6-MP) en 6-méthylmercaptopurine (6-MMP) par méthylation de la fonction thiol. L’activité TPMT mesurée dans les globules rouges par une technique radio-chimique ou une technique HPLC montre une importante variabilité interindividuelle. Dans la population, la distribution de l’activité de la TPMT dans les globules rouges est trimodale. Environ 88 % des sujets présentent une activité TPMT haute, 11 % une activité intermédiaire et 0,3 % une activité indétectable (Figure 6). L’hérédité monogénique de la TPMT a été confirmée par des études familiales.

Figure 1

Variabilité inter-individuelle de l’activité Thiopurine méthyltransférase

wt/wt : sauvage homozygote ; wt/mu : mutant hétérozygote ; mu/mu : mutant homozygote.

Le gène de la TPMT a été cloné. Il mesure environ 34 Kb et consiste en 10 exons dont 8 d’entre eux codent pour la protéine. Sa localisation précise sur le chromosome 6 est 6p22.3. Diverses mutations ont été décrites résultant dans certains cas en une activité basse de la TPMT. Les polymorphismes fonctionnels (Figure 7) les plus fréquents sont les allèles TPMT*2 (localisé sur l’exon 5),  TPMT*3A  (sur l’exon 7 et l’exon 10), TPMT*3C (sur l’exon 10). La corrélation entre génotype et phénotype est actuellement de 98 %.  Cette variabilité d’activité est responsable d’un risque important d’aplasie en cas d’activité basse et de mutation à l’état homozygote. En cas d’activité TPMT supérieure à celle observée dans la population générale, le patient encourt le risque de sous-immunosuppression.
Une diminution des doses peut être proposée en cas d’insuffisance rénale ou hépatique. 
La xanthine oxydase (XO), qui inactive la 6-MP en acide thiourique, est inhibée par l’allopurinol (Cf. « Contre-indications »).

Figure 2

Principaux polymorphismes du gène de la thiopurine méthyltransférase

TPMT : Thiopurine méthyltransférase

Mycophénolate mofétil

La relation dose–concentration du mycophénolate mofétil présente une grande variabilité inter-individuelle. Pour une dose fixe de mycophénolate mofétil, l’aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps (AUC) de la molécule active, l’acide mycophénolique (MPA), peut varier de 1 à plus de 10 en fonction des individus. De nombreuses interactions médicamenteuses modifient l’exposition (les concentrations plasmatiques) du MPA et contribuent donc à cette grande variabilité inter-sujets. Ces variations sont aussi particulièrement notables à la période initiale du traitement. Les raisons de cette variabilité ne sont pas encore clairement élucidées. 
Chez les patients insuffisants rénaux chroniques, la dose quotidienne ne doit pas dépasser 2 g.

Situations à risque ou déconseillées

L’utilisation de l’azathioprine et du mycophénolate mofétil est en principe contre-indiquée chez les patients présentant un syndrome de Lesh-Nyhan (déficit en hypoxanthine guanine-phosphoribosyl transférase). Le vaccin contre la fièvre jaune est contre-indiqué en raison du risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Azathioprine

Les contre-indications sont les accidents d’hypersensibilté à l’azathioprine ou la 6-mercaptopurine ainsi que la grossesse et l’allaitement. Cependant, de nombreuses grossesses chez des patientes traitées par azathioprine ont été décrites. Il n’existe donc pas d’arguments étayant l’hypothèse d’un risque malformatif sur le fœtus même si l’azathioprine est tératogène chez l’animal. L’utilisation de la forme intra-veineuse est contre-indiquée en cas de traitement par phénytoïne en raison du risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne par l’azathioprine. L’association avec l’allopurinol, qui inhibe la xanthine oxydase, est contre-indiquée, car elle peut être responsable d’insuffisance médullaire grave.

Mycophénolate mofétil

Des réactions allergiques ont été rapportées chez des patients traités par mycophénolate mofétil. Son utilisation est donc contre-indiquée chez les patients présentant une hypersensibilté à ce médicament. En l’absence d’information complète et validée chez la femme pendant la grossesse, le mycophénolate mofétil ne doit être administré chez la femme enceinte que si le bénéfice thérapeutique potentiel l’emporte sur les risques encourus par le fœtus. En cas d’utilisation intra-veineuse, il existe une contre-indication en cas d’allergie au polysorbate 80. 

Précautions d’emploi

L’azathioprine et le mycophénolate mofétil sont tous les deux des traitements immunosuppresseurs. Les patients recevant ces traitements présentent un risque accru de survenue de néoplasies. Il peut s’agir en particulier de lymphomes ou de tumeurs cutanées. L’exposition au soleil et aux rayons UV doit donc être minimale. De plus, ces traitements augmentent la sensibilité aux infections opportunistes ou généralisées. Une attention particulière doit donc être portée à l’apparition de symptômes infectieux. L’utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée et donner lieu d’une évaluation du risque par rapport au bénéfice attendu.

Azathioprine

L’azathioprine ne doit être prescrit que si une surveillance adéquate du patient peut être réalisée. Avant le début du traitement la détermination de l’activité TPMT et/ou du génotype TPMT pourra être réalisée en particulier en cas de recours à la voie intra-veineuse. En cas d’activité basse ou de mutations à l’état hétérozygote, une surveillance accrue hématologique devra être réalisée. En cas d’activité indétectable ou de mutations à l’état homozygote, le bénéfice thérapeutique devra être pesé par rapport au risque encouru par le patient. La surveillance est surtout hématologique (Cf. « Surveillance des effets »). En raison du risque de survenue d’hépatique en particulier cholestatique, une surveillance régulière des tests hépatiques doit être réalisée.

Mycophénolate mofétil

Le mycophénolate mofétil ne doit être prescrit que si une surveillance adéquate du patient peut être réalisée. La prudence s’impose en cas d’administration concomitante de traitements interagissant avec le cycle entéro-hépatique.

Effets indésirables

L’azathioprine et le mycophénolate mofétil sont tous les deux des traitements immunosuppresseurs. Les patients recevant ces traitements présentent un risque accru de survenue de néoplasies. De plus, ces traitements augmentent la sensibilité aux infections opportunistes ou généralisées.

Azathioprine

Les effets indésirables les plus fréquents sont hématologiques. Il peut s’agir d’une leucopénie, d’une thrombopénie ou d’une anémie le plus souvent macrocytaire. Dans certains cas (déficit en thiopurine méthyltransférase ou traitement par allopurinol) une aplasie médullaire peut survenir. Ces effets sont dose-dépendants et réversibles à l’arrêt du traitement. Les autres effets indésirables sont plus rares. La toxicité hépatique s’observe sous la forme d’une hépatite cholestatique réversible à l’arrêt du traitement. Plus rarement a été rapporté des pélioses, en particulier chez des patients présentant une infection par virus hépatotrope, ou des maladies hépatiques veino-occlusives. Des troubles gastro-intestinaux à type de nausées, de vomissements et de diarrhées ont été décrits. Des manifestations d’hypersensibilité ont aussi été décrites. Il peut s’agir de fièvre s’associant à des vertiges, des arthralgies, des myalgies, d’éruptions cutanées, de pneumopathie ou de troubles du rythme. Les pancréatites classiquement décrites sont rares. De rares cas d’alopécie ont été décrits en particulier lors d’un traitement par voie parentérale.
Les signes de surdosage sont principalement ceux en relation avec une insuffisance médullaire aiguë (syndrome hémorragique…).

Mycophénolate mofétil

Les principaux effets indésirables du mycophénolate mofétil sont digestifs et hématologiques. Il peut s’agir de douleurs abdominales associées à des nausées, des vomissements et de la diarrhée. Plus rarement, une hémorragie digestive, des péritonites, des ulcères gastro-duodénaux ont été décrits. Les mécanismes multiples par un effet toxique direct, anti-prolifératif ou en rapport avec une infection du tube digestif. Une leucopénie et/ou une thrombopénie d’origine centrale ont été rapportés chez plus de 10 % des patients traités. Des cas d’élévation des enzymes hépatiques ont été rapportés. Les infections opportunistes par candidoses cutanéo-muqueuses semblent plus fréquentes. Une attention particulière doit être portée aux infections virales. Les formes viscérales invasives d’infection à CMV sont plus fréquentes lors de l’utilisation de doses de mycophénolate mofétil supérieures à 2 g par jour. Une fréquence plus importante de zona a été rapportée dans des populations pédiatriques. Une augmentation de la charge virale de l’hépatite C et un risque supérieur d’infection à BK virus ont été évoqués.

 

Azathioprine

Mycophénolate mofétil

Hématotoxicité
Leucopénie
Anémie
Thrombopénie

++
+++
++
+

++
++
+
+

Hépatotoxicité

++

0

Effets gastro-intestinaux

+

+++

Infections opportunistes
CMV
BK Virus

+
+
0

++
++
+

Autres

Hypersensibilité
Pancréatite
Alopécie

Aphtes
Pancréatite

Surveillance des effets

L’azathioprine et le mycophénolate mofétil sont tous les deux des traitements immunosuppresseurs. Après transplantation d’organe, la surveillance de l’efficacité repose sur l’absence de survenue d’un épisode de rejet aigu. La surveillance de l’effet en cas de pathologie auto-immune varie selon la pathologie considérée. En ce qui concerne les effets indésirables communs à tous les traitements immunosuppresseurs, une attention particulière devra être portée à la survenue de néoplasie ou d’infection.

Azathioprine

En ce qui concerne les effets indésirables spécifiques, la surveillance repose sur la pratique d’un hémogramme hebdomadaire pendant huit semaines puis une fois par mois pendant 3 mois, puis à intervalle régulier. Cette surveillance doit être particulièrement attentive en cas d’insuffisance rénale ou hépatique. Elle doit être poursuivie tout au long du traitement. En raison du risque de survenue d’hépatite en particulier cholestatique, une surveillance régulière des tests hépatiques doit être réalisée, en particulier durant les trois premiers mois de traitement.

Dans certains cas, en particulier lors de l’utilisation initiale par voie intra-veineuse, une mesure de l’activité TPMT et/ou le génotypage TPMT peut être utile pour identifier des populations à risque. Même si des auteurs ont proposé un suivi thérapeutique pharmacologique par mesure du dosage des 6-thioguanine nucléotides pour permettre ainsi une utilisation à forte doses tout en maintenant la toxicité en particularité hématologique dans des limites acceptables, cette recommandation ne peut être proposée systématiquement.

Mycophénolate mofétil

La surveillance est surtout hématologique par la pratique d’un hémogramme hebdomadaire puis mensuel. En cas de leucopénie, une diminution ou un arrêt du traitement doit être discuté. En raison des effets indésirables digestifs rapportés avec le mycophénolate mofétil, une surveillance clinique régulière doit être réalisée. Une attention accrue sera portée pour les patients présentant des antécédents digestifs en particulier à type d’ulcère gastro-duodénaux.

En ce qui concerne les effets indésirables spécifiques, la surveillance repose sur la recherche d’une mauvaise tolérance clinique digestive, et sur la pratique d’un hémogramme à intervalle régulier. Le risque accru d’infection à CMV doit faire vérifier régulièrement l’existence d’un syndrome infectieux et le signe d’une multiplication virale active par la mesure de l’antigénémie pp65 du CMV.

Le suivi thérapeutique pharmacologique peut être réalisé par la mesure de l’aire sous la courbe de l’acide mycophénolique. Des arguments plaident pour des aires sous la courbe 0-12 heures comprises entre 30 à 60 mgh/l (mesure par technique HPLC). En l’absence d’étude prospective, cette surveillance est actuellement proposée à des populations particulières (pédiatriques…), en cas d’association à de nouvelles molécules immunosuppressives (tacrolimus ou sirolimus) ou en cas de nouvelles modalités d’utilisation de la ciclosporine et des corticoïdes.

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  • 24 juillet 2017

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