Antimétabolites

Résumé de la fiche

Des nombreux médicaments ciblent l’ADN notamment en bloquant réplication et empêchant la transcription. Ils agissent par différents mécanismes : en se fixant de façon covalente (alkylants), en s’insérant entre deux bases adjacentes ou induisant des cassures mono ou bi-caténaires (inhibiteurs de topoisomérases), en inhibant leur synthèse (anti métabolites), ou des enzymes modificatrices de l’ADN (méthyl-transférases) ou de l’organisation de la chromatine (histone désacétylase). D’autres médicaments ciblent des facteurs modifiant la transcription (récepteurs hormonaux).

Item(s) ECN

291: Traitements des cancers
326: Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant

Rappel physiopathologique

Les antifoliques : Les folates sont essentiels à la synthèse des bases puriques et de la thymidine indispensables pour la synthèse des acides nucléiques. Le chef de file des antifoliques est le méthotrexate.

Les antipuriques et antipyrimidiques sont des analogues structuraux des métabolites naturels, ils interfèrent avec la synthèse des acides nucléiques et sont donc principalement actifs en phase S, ce qui leur confère en théorie une meilleure efficacité s’ils sont administrés de manière prolongée (perfusion continue ou administration réitérée). Ces médicaments agissent en inhibant des voies enzymatiques impliquées dans la synthèse de novo des bases puriques ou pyrimidiques ou en s’incorporant de façon frauduleuse dans l’ADN.

L'hydroxycarbamide (appelé aussi hydroxyurée) inhibe la ribonucléoside diphosphate réductase, responsable de la transformation des nucléotides en desoxynucléotides.

Médicaments existants

Antifoliques

  • Méthotrexate (Methotrexate®)
  • Pemetrexed (Alimta®)
  • Raltitrexed (Tomudex®)

Antipuriques

  • Cladribine (Leustatine®)
  • Fludarabine (Fludara®)
  • 6-mercaptopurine (Purinéthol®)

 

  • Nelarabine (Atriance®)
  • Pentostatine (Nipent®)
  • 6-thioguanine (Lanvis®)

Antipyrimidiques

  • Capécitabine (Xeloda®)
  • Cytarabine (Aracytine®)
  • 5-Fluorouracile (Fluorouracile®)
  • Gemcitabine (Gemzar®)

Inclassable

  • Hydroxyurée ou hydroxycarbamide (Hydrea®)

Précautions d’emploi

 

Recommandations pour prévenir certaines toxicités sévères des chimiothérapies par fluoropyrimidines

Chaque année, près de 100 000 patients (principalement cancers du digestifs, du sein ou ORL) sont traités en France par une chimiothérapie à base de fluoropyrimidines, c'est à dire soit le 5-Fluorouracile (5-FU) soit la capécitabine. Ces médicaments peuvent entraîner des toxicités sévères chez environ 20 % des patients, voire des décès (entre 1/100 et 1/1000). Une partie de ces toxicités est liée à un déficit d’activité de la principale enzyme permettant l’élimination de ces médicaments, la dihydropyrimidine déshydrogénase ou DPD, entrainant chez ces patients un surdosage en 5-FU pour une doses reçue standard. Les déficit complets en DPD sont rares (entre 0,01 % et 0,5 % des patients) mais un déficit partiel peut exister chez 3 à 15 % des patients. Pour éviter ces toxicités, l’ANSM s’est prononcée en février 2018 en faveur de la recherche systématique de ce déficit chez tous les patients devant recevoir une chimiothérapie utilisant les fluoropyrimidines.

Le déficit en DPD peut être diagnostiqué par génotypage, puisque parmi les polymorphismes du gène DPYD codant pour la DPD, quatre sont reconnus comme étant associés à un risque significatif de sur-exposition aux fluoropyrimidines. La detection de ces variants est réalisée en biologie moléculaire dans certains centres.

Les travaux de consensus de l'Haute Autorité de Santé et de l'Institut National du Cancer ont cependant conduit à retenir l'autre moyen de détection des patients à risque, à savoir la mesure de l’uracilémie, concentration plasmatique de l’uracile. Le risque de toxicité sévère augmentant lorsque l’uracilémie augmente, la décision de recours ou non à une fluoropyrimidine et, le cas échéant, le choix de la posologie initiale, doivent ainsi tenir compte du niveau d’uracilémie du patient, selon les modalités suivantes :

  • en cas d’uracilémie supérieure ou égale à 150 ng/ml (évocatrice d’un déficit complet en DPD), le traitement par fluoropyrimidines est contre-indiqué, compte tenu du risque de toxicité très sévère. En cas d’absence d’alternative thérapeutique, le recours aux fluoropyrimidines ne peut être envisagé qu’à dose extrêmement réduite et sous surveillance très étroite. Dans ce cas, un suivi thérapeutique pharmacologique (dosage sanguin du médicament) est fortement recommandé.
  • en cas d’uracilémie comprise entre 16 ng/ml et 150 ng/ml (évocatrice d’un déficit partiel en DPD), et sur la base d’un dialogue entre le laboratoire et l’équipe médicale, la posologie initiale des fluoropyrimidines doit être adaptée en tenant compte du niveau d’uracilémie mesuré, en plus des autres facteurs de risque de toxicité déjà pris en compte (protocole de traitement, âge, état général du patient…). Un réajustement thérapeutique doit être envisagé dès le deuxième cycle de chimiothérapie en fonction de la tolérance au traitement et/ou du suivi thérapeutique pharmacologique s’il est disponible.

Effets indésirables

Ne seront développé ici que les effets indésirables les plus caractéristiques de chaque classe.

 

Analogues des bases puriques :

- Myélotoxicité principalement (cytopénies)

- Immunosuppression (ces médicaments sont aussi prescrits comme immunosuppresseurs)

- Toxicité digestive (nausées/vomissements, modification du transit)

- Neuropathie périphérique

 

Analogues des bases pyrimidiques :

- Principalement toxicité hématologique et digestive (diarrhées et stomatites surtout)

- Syndrome pseudo-grippal transitoire fréquent pour la gemcitabine

- Spasme coronaire pour le 5-fluorouracile

 

Anti-foliques :

- Toxicité hématologique et digestive principalement

- Pour le méthotrexate à haute dose : possible néphrotoxicité par précipitation dans le tubule rénal.

 

Hydroxyurée :

- Toxicité hématologique, surtout leuconeutropénie et anémie

- Toxicité digestive (inconstante)

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  • Dernière modification: : Mise à jour DPD, J.J. Kiladjian
  • 14 mai 2019