*Antigoutteux : Les points essentiels

Résumé de la fiche

Les antigoutteux sont les médicaments utilisés dans le traitement de la crise de goutte et la prévention de sa rechute en s’opposant à l’hyperuricémie et la cristallisation de l’acide urique dans les urines. La goutte est une maladie métabolique, souvent familiale, due à la perturbation du métabolisme des purines. Elle est caractérisée par des épisodes répétitifs d’arthrite aiguë (crise de goutte) causée par la précipitation des cristaux d’acide urique dans les tissus et la réaction inflammatoire qui en résulte (articulations, rein) . C’est une affection sévère, dominée par le risque articulaire et rénal (colique néphrétique par lithiase urique). Le traitement repose sur le maniement de trois classes pharmacologiques:

- médicaments de la crise de goutte: la colchicine est utilisé dans le traitement de l’accès aigu mais également en prophylaxie de ces épisodes. Le canakinumab un anticorps monoclonal humain dirigé contre l'interleukine-1 bêta (IL-1ß). Les anti-inflammatoires non stéroidiens, ibuprofène, naproxène et kétoprofène sont également des médicaments utilisés pour réduire rapidement l'inflammation et les douleurs articulaires associées à la crise de goutte. La colchicine entraîne souvent des diarrhées, peut être à l’origine de nausées, de vomissements et de douleurs abdominales. Sa toxicité aiguë est multiviscérale, provoquant successivement au cours du temps, l’apparition de troubles digestifs, hépatiques, cardiovasculaires, hématologiques et neurologiques.

- médicaments de l'hyperuricémie: l'allopurinol et le féburoxat s'opposent à la formation de l'acide urique, ils sont indiqués dans la prévention et le traitement d'entretien des crises de gouttes. Ces médicaments peuvent être responsables de crise aigues d’arthrite goutteuse en début de traitement, ces crises sont prévenues par un traitement concomitant de colchicine/AINS. D’autres effets indésirables, notamment des effets indésirables digestifs, des troubles cutanés ou l’hypersensibilité peuvent survenir.

- médicaments uricosuriques: le probénécide s’oppose à la réabsorption tubulaire de l’acide urique. Le probénécide intervient dans l’élimination d’autres médicaments (il retarde celle de la pénicilline, de l’aciclovir, du méthotréxate, de la zidovudine). Pour toutes ces molécules, une réduction posologique s’avère nécessaire chez l’insuffisant rénal afin d’éviter ces complications. L’insuffisance rénale sévère et l’insuffisance hépatique sévère sont des contre-indications à la prescription de colchicine.

Item(s) ECN

194 : Arthropathie microcristalline
134 : Thérapeutiques antalgiques, médicamenteuses

Rappel physiopathologique

La goutte est la conséquence d’un dépôt d'urate de sodium dans les tissus, responsable en premier lieu d'arthrites microcristallines aiguës ou accès goutteux. Elle est le reflet clinique d'un déséquilibre entre la production d'acide urique (métabolisme des bases puriques et apport alimentaire) et son élimination rénale (excrétion et réabsorption tubulaire proximale). Chez 9 patients sur 10, l'hyperuricémie est due à un défaut ou une élimination insuffisante.

Le risque de goutte augmente avec le degré et la durée de l'hyperuricémie, la figure ci-dessous indique la proportion de patient développant les symptomes en fonction de l'uricémie: il est élevé pour les uricémies supérieures à 90 mg/l mais pratiquement nul pour les uricémies inférieures à 60 mg/l.

 Concentration d'acide urique et proba de goutte

Cet excès d’acide urique peut être idiopathique (chez l'homme), ou secondaire (chez la femme) voire iatrogène (après chimiothérapie entraînant une lyse cellulaire massive). L'acide urique est, chez l'homme, le métabolite terminal de la dégradation des purines (acides nucléiques, nucléotides puriques). Les cristaux d’acide urique en excès sont d’abord phagocytés par les synoviocytes qui synthétisent des prostaglandines, des enzymes lysosomiales et l’interleukine 1. Les polynucléaires migrent alors dans l’espace articulaire et amplifient le processus inflammatoire. Ce processus se manifeste par des crises douloureuses au niveau des articulations, en particulier au niveau de l'articulation métatarso-phalangienne du gros orteil. Brutalement, en pleine nuit, un adulte d'âge moyen – classiquement « bon vivant » et pléthorique - est réveillé par une douleur violente exacerbée par le moindre contact du fait de l'hyperesthésie cutanée, interdisant tout mouvement, confinant le malade au lit. L'interrogatoire trouve parfois un facteur déclenchant : excès alimentaire ou alcoolique, microtraumatismes répétés, surmenage, effort musculaire intensif, exposition au froid ou à l'humidité, infection, prise de médicaments hyper ou hypo-uricémiants, intervention chirurgicale; des prodromes locaux comme une gêne de l'articulation, ou des signes généraux sont inconstants.
NB : autant la sémiologie au gros orteil est évidente autant le diagnostic peut-être délicat si le dépôt cristallin touche une articulation non superficielle (ex. talalgie douloureuse nocturne)
A l'examen physique il faut rechercher des tophus, des arthropathies uratiques, et d’autres signes associés tels une hypertension artérielle, un gros rein.
Les examens complémentaires confirment le diagnostic. L’uricémie, mesurée trois jours consécutifs est supérieure à 60 mg/L. L’uraturie des 24 heures est évocatrice si elle est franchement augmentée.
D’autres signes biologiques d'inflammation accompagnent le diagnostic; VS et CRP augmentées, hyperleucocytose avec polynucléose.
L’essentiel du traitement repose sur la prise en charge de la crise de goutte aiguë et la prévention des récidives et des lithiases d’acide urique.

NB: l'homme, à la différence des autres mammifères est dépourvu d'uricase, une enzyme capable de transformer l'acide urique en allantoïne, un métabolite beaucoup plus soluble

 

Dans certaines situations des médicaments peuvent être à l'origine d'hyperuricémie,  d'autant plus que l'hyperuricémie pré-existe.

Les molécules impliquées sont :

  • les cytotoxiques (par lyse cellulaire et libération massive de purines, hémopathies+++)
  • aspirine à faible dose
  • les diurétiques de l'anse et les thiazidiques
  • ticagrélor (anitagrégant plaquettaire)
  • tériparatide (analogue PTH)
  • pyrazinamide (éthambutol)
  • anti-rétroviraux : ritonavir, lopinavir, didanosine
  • amphotéricine B
  • Immunosuppressuer : ciclosporine A et tacrolimus
  • .../...

 

 

Médicaments existants

Les médicaments actuellement disponibles sont indiqués dans le tabeau ci-dessous:

NB: La spécialité Colchimax est à éviter en raison de la présence de la poudre d’opium et de tiémonium qui masquent les diarrhées, un des premiers signes de surdosage parfois mortel de la colchicine.

 

Dénomination Commune Internationale

Classe

Voie d’utilisation

Nom de spécialité

Colchicine

Antigoutteux,
anti-inflammatoire

Voie orale

Colchicine
Canakinumab inhibiteur d'interleukine parentérale Ilaris

Allopurinol

inhibiteur de la synthèse de l’acide urique

Voie orale

Zyloric et autre
Febuxostat

inhibiteur de la synthèse de l’acide urique

voie orale Adenuric

Probénécide

uricosurique

Voie orale

Bénémide

Diclofénac

Kétoprofène

anti-inflammatoire non stéroïdien voie orale

Voltarène, et autre

Profénid, Bi-profénid

Mécanismes d’action des différentes molécules

  • La colchicine est un alcaloïde extrait de la colchique qui appartient à la famille des poisons du fuseau.
    Elle agit à différents niveaux:
    - Elle diminue la production d'acide lactique, responsable de la précipitation des cristaux d'urate - qui est le primum movens de la goutt - par diminution locale du pH local.
    - Elle inhibe la phagocytose des cristaux d'urate par les leucocytes. En effet elle se lie aux dimères de tubuline, empéchant ainsi la formation des microtubules indispensable à la phagocytose, à la dégranulation et au déplacement des leucocytes.
    - Elle permet également de diminuer la production de certaines médiateurs de l'inflammation: leucotriènes, interleukine 1, ainsi que certaines molécules responsable du chimiotactisme des cellules immunitaires
    La colchicine est utilisée pour son action anti-inflammatoire dans la crise de goutte, sans effet anti-inflammatoire dans d’autres affections.
  • L’allopurinol et le fébuxostat sont des inhibiteurs de la synthèse de novo des purines. Ce sont des analogues structuraux de l'hypoxanthine, qui inhibe la xanthine oxydase, et agissent de façon très puissante, en deux semaines, même en cas d'insuffisance rénale (Figure 1).
  • Le probénécide est uricosurique, c’est à dire qu’il augmente la sécrétion urinaire d’acide urique. Il inhibe les transporteurs responsables de la réabsorption de l'acide urique au niveau du tubule proximal (OAT1 et OAT3, transporteurs des anions organiques).
  • Le canakinumab est un anticorps monoclonal humain spécifique de l'interleukine-1ß empêchant son intéraction avec le récepteur de l'IL-1. Les cristaux d'urate de sodium en activant l'inflammasome sont responsables du relargage d'IL-1ß. Le blocage de cette interaction permet de réduire adhésion et chimiotactisme des leucocytes.


Figure 1 : mécanisme d’action de l’allopurinol

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La Rasburicase (Fasturtec) : pour aller plus loin

la rasburicase est une forme recombinante de l'urate oxydase physiologique. C'est un uricolytique utilisé pour prévenir le risque d'insuffisance rénale aigue chez les patient présentant un risque d'hyperuricémie aiguë. En particulier chez les patients souffrants d’une hémopathie maligne avec masse tumorale élevée présentant un risque important de lyse tumorale rapide lors de l’initiation de la chimiothérapie.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les nausées, vomissements, céphalées, fièvre et diarrhées.
Dans le cadre d’études cliniques, des troubles hématologiques, tels que des hémolyses, anémies  hémolytiques et des méthémoglobinémies sont peu fréquemment occasionnés par la rasburicase. La  transformation enzymatique de l’acide urique en allantoïne par rasburicase produit du peroxyde d’hydrogène, et des anémies hémolytiques ou des  méthémoglobinémies ont été observées chez les patients présentant un déficit en G6PD.

Aucune interaction médicamenteuse particulière n'est  été décrite avec cette molécule, l'effet indésirable à prévenir est l'apparition de phénomènes allergiques de part le mode de production de cette protéine (recombinante produite avec une levure).

Effets utiles en clinique

  • La colchicine : Ses indications sont principalement le traitement de l’accès aigu de goutte mais également, la prophylaxie des accès aigus de goutte chez le goutteux chronique notamment lors de l'instauration du traitement hypo-uricémiant. Elle est réputée peu efficace ou inefficace dans les autres accès aigus microcristallins : chondrocalcinose et rhumatisme à hydroxyapatite, revanche elle est utile dans la maladie périodique et maladie de Behçet.
  • L’allopurinol est indiqués dans le traitement des hyperuricémies symptomatiques primitives ou secondaires (hémopathies, néphropathies, hyperuricémie iatrogène par apports de précurseur telle l’inosine), le traitement de la goutte (goutte tophacée, crise de goutte récidivante, arthropathie uratique) surtout lorsqu'elle s'accompagne d'hyperuraturie, de lithiase urique ou d'insuffisance rénale, le traitement des hyperuricuries et hyperuraturies, le traitement et la prévention de la lithiase urique et dans la prévention des récidives de lithiase calcique chezles patients hyperuricémiques ou hyperuricuriques. Ce médicament agit en complément des précautions diététiques habituelles, qui portent notamment sur la restriction des apports en purines et le contrôle des rations protidique et calcique.
  • Le fébuxostat est indiqué dans le raitement de l’hyperuricémie chronique dans les cas où un dépôt d’urate s’est déjà produit (antécédents et/ou présence de tophus et/ou d’arthrite goutteuse).
  • Le probénécide est indiqué dans le traitement des hyperuricémies, de la goutte tophacée ou non, des hyperuricémies latentes ou secondaires aux traitements par les diurétiques et aux cures d'amaigrissement, lorsqu'elles entraînent une hyperuricémie nécessitant un traitement. En entraînant une augmentation de l’uricosurie, il peut induire la précipitation d’une lithiase urique. Ceci souligne l’intérêt d’y associer la restriction d’apport en purines et ses précurseurs (viande d’abats, crustacés, porto, etc…) et un inhibiteur de la xanthine oxydase. La cristallisation urinaire de l’acide urique est également prévenue par l’augmentation des apports hydriques et l’alcalinisation des urines.
    A noter que cette molécule est également prescrite parfois comme traitement adjuvant de la pénicillinothérapie et sert d’agent masquant dans le dopage d’où son interdiction pour la pratique sportive.
  • Le canakinumab est un biomédicament réservé au traitemement des pathologies suivantes:
    • Syndromes périodiques associés à la cryopyrine
    • Arthrite juvénile idiopathique systémique, après échec des anti-inflammatoires
    • Arthrite goutteuse, après échec ou contre in dication des AINS et de la colchicine

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

  • La colchicine soulage remarquablement bien la douleur et l’inflammation de l’arthrite goutteuse en 12 à 24 heures sans modifier le métabolisme ou l’excrétion de l’acide urique. Elle exerce son action anti-inflammatoire en se fixant sur la tubuline, empêchant ainsi sa polymérisation au niveau des microtubules et aboutissant à l’inhibition de la migration des leucocytes et au processus de phagocytose. Plusieurs effets indésirables résultent de l’inhibition de la polymérisation de la tubuline et de la mitose des cellules (effet antimitotique, effet leucopéniant).
  • L’allopurinol et le fébuxostat inhibent la synthèse de novo des purines chez les hyperproducteurs d’acide urique. Leur efficacité est immédiate, liée à la dose avec une baisse de l’uricémie et de l’uraturie en 24 à 48 heures. Il n’y a pas d’effet d’échappement lors d’un traitement continu. Ils sont indiqués au cours de la goutte si elle s’accompagne d’accès fréquents, si elle est tophacée. Dans les essais comparatifs, l'effet hypo-uricémiant du fébuxostat est supérieur à celui de l’allopurinol: la réduction et le maintien de l'uricémie inférieure à 60 mg/L est supérieur avec le fébuxostat par rapport à l'allopurinol.
  • Le probénécide est une molécule hypo-uricémiante par augmentation de l’élimination urinaire. Elle utilisée pour diminuer la quantité trop importante d’acide urique de l’organisme, notamment chez les patients présentant des tophus goutteux ou chez ceux qui ont des crises de goutte fréquentes. La thérapeutique uricosurique devrait être mise en route si plusieurs crises aiguës d’arthrite goutteuse sont survenues, quand des tophus apparaissent ou quand l’uricémie est si élevée que la goutte et les lésions tissulaires sont inévitables. Le traitement doit être débuté au moins 2 à 3 semaines après une crise aiguë.
  • Le délai d’action du traitement par canakinumab est rapide: avec une amélioration clinique des symptômes dans les 24 heures suivant l’administration, et une normalisation des biomarqueurs de l'inflammation: CRP , SAA, de neutrophiles et de plaquettes

Posologie :
- colchicine :

Accès aigu de goutte

Prise en charge précoce (dans les 36h)

Prophylaxie des accès aigus de goutte

Autres accès aigus microcristallins, maladie périodique, maladie de Behçet

1er jour : 1mg à 2 mg  (soit 1mg 1 à 2 fois par jour)


2e et 3e jours : 1mg à 2 mg  (soit 1mg 1 à 2 fois par jour)


4e jour et jours suivants : 1mg comprimé le soir

1 mg le soir

1 mg le soir

La posologie de 3mg est la posologie à ne JAMAIS DEPASSER et doit être réservée à la prise en charge tardive d’accès aigus pour le 1er jour de traitement uniquement

Chez les patients âgés (en particulier > 75 ans) et patients présentant un facteur de risque de toxicité.
Il est fortement déconseillé de dépasser la dose de 2 mg de colchicine (en plusieurs prises) le premier jour. Il est recommandé de surveiller la survenue éventuelle de signes d'intolérance (les diarrhées notamment) et de diminuer la posologie si nécessaire. Réduire la posologie à 0,5 mg de colchicine en cas de diarrhée.

 

- allopurinol :

L'hyperuricémie asymptomatique modérée (uricémie < 90 mg/l) n'est pas une indication au traitement par l'allopurinol.
Le traitement par allopurinol, tout comme pour les agents uricosuriques, est débuté en sachant qu’il sera poursuivi pendant des années, voire à vie.
La posologie usuelle est de 100 à 300 mg par jour. Elle doit être déterminée en fonction de l'uricémie et de l'uraturie qui doivent être contrôlées régulièrement. Il est recommandé avant de prescrire l’allopurinol, de rechercher une insuffisance rénale, notamment chez le sujet âgé, dans de cas, une réduction posologique est proposée.
Dans les hyperuricémies secondaires aux hémopathies malignes et à leur traitement par cytotoxique, la posologie moyenne peut s'élever jusqu'à 10 mg/kg/jour chez l’adulte, et 20 mg/kg/jour chez l’enfant à répartir dans la journée.
Chez certains malades hyperuricémiques et pour la prévention des récidives de lithiases calciques, des posologies de 300 mg peuvent être nécessaires.
L’allopurinol est également prescrit en prévention lors des chimiothérapies qui entraînent des lyses tumorales massives (ex. pour les leucoses aiguës).

- Le probénécide :

Traitement de fond des hyperuricémies, chez l'adulte et l'enfant à partir de 15 ans :

Adjuvant de la pénicillinothérapie, chez l'adulte et l'enfant à partir de 2 ans :

- première semaine: 1 comprimé par jour en association avec la colchicine.
- traitement d'entretien: 2 à 3 comprimés par jour de façon ininterrompue

- adulte: 4 comprimés par jour pendant toute la durée du traitement anti-infectieux.
- enfants à partir de 2 ans : 1/2 à 2 comprimés par jour suivant l'âge.

- fébuxostat

La dose recommandée est de 80mg une fois par jour. Si l’uricémie est > 60mg/L après deux à quatre
semaines de traitement, l‘administration de 120 mg une fois par jour peut être envisagée.L’objectif thérapeutique est la diminution et le maintien de l’uricémie au dessous de 60mg/L . Le traitement préventif des crises de goutte est recommandé pendant au moins 6 mois.
Une adaptation de posologie est nécessaire chez les sujets âgés et les insuffisants rénaux sévères

 

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Molécule

Résorption

Distribution

Métabolisme

Elimination

Colchicine

Résorption digestive rapide

Fixation tissulaire importante (muqueuse intestinale, foie, reins, rate)

Accumulation tissulaire dès que la posologie journalière dépasse 1 mg (effets toxiques)

Métabolisme hépatique (Cytochrome P450 3A4)

cycle entéro-hépatique

Élimination fécale essentiellement

Allopurinol

1/2 vie plasmatique : 2 à 3 heures

Pas de liaisons aux protéines plasmatiques

Métabolisme hépatique en oxypurinol (métabolite actif)

Elimination rénale

Probénécide

   

Très lent

Réabsorbé au niveau du tubule rénal

 

L'absorption est rapide et complète

lié au protéines plasmatique (75 à 95%)

Diffusion au travers de la barrière fœto-placentaire.

métabolisme hépatique en  acyl-glucuronide

90% de la dose est éliminé par voie rénale. Augmenté en cas d'alcalinisation des urines

canakinumab - se lie à l'IL-1ß, Vd 6

-

 

demi-vie 28j, système réticulo-endothélial

Source de la variabilité de la réponse

Interactions médicamenteuses :

Interaction médicamenteuse

Mécanisme et conséquences de l’interaction

Colchicine + ciclosporine : interaction nécessitant des précautions d’emploi

Augmentation des effets indésirables neuromusculaires de la colchicine.
Il est nécessaire de surveiller les CPK et de limiter la durée du traitement par colchicine.

Colchicine et inhibiteurs et inducteurs du cytochrome P450 3A4 (macrolides, ciclosporine A, azolés antifongiques, antirétroviraux, inhibiteurs de tyrosines kinase, jus de pamplemousse, inhibiteurs calciques, antiarythmiques...

Risque d'effets indésirables graves par surdosage en colchicine

voir variabilité pharmacocinétique des médicaments

Allopurinol + anticoagulants oraux : association nécessitant des précaution d’emploi

Augmentation de l’effet anticoagulant et du risque hémorragique par diminution du métabolisme hépatique.
Il est nécessaire de surveiller l’INR (pendant et jusqu’à 8 jours après l’arrêt du traitement).

Allopurinol / fébuxostat + azathioprine, mercaptopurine : associations déconseillées

Insuffisance médullaire éventuellement grave mais réversible par diminution du métabolisme hépatique.
Il est nécessaire de renforcer la surveillance hématologique.

Allopurinol + pénicillines du groupe A : association à prendre en compte

Réabsorption de l’antibiotique d’où risque accru de réactions cutanées.

Allopurinol / fébuxostat + théophylline et aminophylline : associations nécessitant des précaution d’emploi

Augmentation de la théophyllinémie par diminution du métabolisme hépatique.
Il est nécessaire de contrôler la théophyllinémie.

Allopurinol + chlorpropamide : association nécessitant des précaution d’emploi

Risque d’hypoglycémie sévère chez l’insuffisant rénal (compétition au niveau de la sécrétion tubulaire rénale).
Il est nécessaire de renforcer l’autosurveillance glycémique.

Allopurinol + vidarabine : association déconseillée

Risque accru de troubles neurologiques (tremblements, confusion), par inhibition de son métabolisme.

Le canakinumab ne doit pas être associé à des médicaments inhibiteurs du TNF ni à des vaccin vivants si un délai de moins de 3 mois n'est pas respecté risque infectieux potentiellement accrue
De part son mécanisme d'action le probénécide inhibe la sécrétion tubulaire des médicaments pris en charge par les transporteurs OAT

Risque de défaut d'élimination du méthotrexate et donc toxicité hématologique et rénale accrue

Risque de défaut d'élimination des salicilés à dose antalgique 

Risque de défaut d'élimination de la zidovudine: surveillance clinique

  • La colchicine étant substrat du cytochrome P450 3A4 et de la glycoprotéine P, il convient de surveiller le risque d'intéraction avec les inhibiteurs et les inducteurs du 3A4 et de la PGp (voir variabilité pharmacocinétique des médicaments )
  • Interactions non médicamenteuses : pas d’interactions particulières
  • Réponses des populations physiologiques particulières :

- Grossesse :
Une élévation de l'acide urique est fréquemment observée au cours des toxémies gravidiques mais ne nécessite pas de traitement spécifique par antigoutteux.

Molécule

Conduite à tenir

colchicine

le traitement par la colchicine peut être poursuivi jusqu'à la fin de la grossesse si la pathologie le justifie.

Allopurinol

effet tératogène chez l’animal
Il n'existe pas actuellement de données en nombre suffisant pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de l'allopurinol lorsqu'il est administré en cours de grossesse. En conséquence, l'utilisation de l'allopurinol est déconseillée pendant la grossesse. Cet élément ne constitue pas l'argument systématique pour conseiller une interruption de grossesse mais conduit à une attitude de prudence et à une surveillance prénatale orientée.

probénécide

Il n'y a pas de données fiables de tératogenèse chez l'animal. En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetoxique du probénécide lorsqu'il est administré en cours de grossesse.
En conséquence, l'utilisation du probénécide est déconseillée pendant la grossesse.

 

- Allaitement :

Molécule

Conduite à tenir

colchicine

En l'absence de données sur le passage de la colchicine dans le lait maternel, l'allaitement est à éviter en cas de traitement par ce médicament

allopurinol

Ce médicament passe en quantité non négligeable dans le lait maternel, il est donc contre-indiqué en cas d'allaitement

probénécide

En l'absence de données sur le passage du probénécide dans le lait maternel, l'allaitement est à éviter en cas de traitement par ce médicament

- Sujet âgé :
Il faut tenir compte de la potentielle insuffisance rénale du sujet âgé pouvant engendrer des surdosages en colchicine et accentuer les effets indésirables de l’allopurinol.

  • Réponses des populations pathologiques particulières :

- Insuffisance hépatique : il est nécessaire de réadapter la posologie de la colchicine.

- Insuffisance rénale sévère : Colchicine et probénécide : il est nécessaire de réadapter la posologie de la colchicine.

Allopurinol :la posologie doit être adaptée en fonction de la clairance de la créatinine.
La posologie doit être ajustée de façon à maintenir l'uricémie dans la zone souhaitée.

clairance de la créatinine

dose maximale préconisée

80 < Cl créatinine < 100 ml/min

300 mg/j

40 < Cl créatinine < 80 ml/min

200 mg/j

20 < Cl créatinine < 40 ml/min

100 mg 1 jour sur 2

Cas particulier de la dialyse

chez l'insuffisant rénal dialysé, la prescription d'allopurinol est généralement inutile du fait de l'épuration d'acide urique par la dialyse. Dans des cas exceptionnels où ce traitement apparaît cependant nécessaire, l'allopurinol pourra être donné à la fin des séances d'hémodialyse sans dépasser la dose de 200 mg par séance.

Situations à risque ou déconseillées

Contre-indications absolues :

Molécule

Contre-indications absolues

colchicine

Insuffisance rénale grave.
Insuffisance hépatique sévère
galactosémie congénitale
intolérance au fructose
syndrome de malabsorption du glucose et du galactose
déficit en lactase ou en sucrase-isomaltase

allopurinol

Hypersensibilité à l'un des composants

L’allopurinol peut provoquer des toxidermies graves, incluant des syndromes de Lyell ou de Stevens-Johnson et des syndromes de DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Elles peuvent se manifester par des éruptions cutanées. Elles peuvent survenir à n’importe quel moment du traitement mais le plus souvent dans les deux mois qui suivent l’instauration du traitement.


Enfant de moins de 6 ans
Allaitement, grossesse
Intolérance au gluten
Intolérance génétique au galactose
Malabsorption du glucose et du galactose, syndrome (de) déficit en lactates

probénécide

Hypersensibilité à l'un des composants
Hypersensibilité aux sulfamides
Insuffisance rénale sévère : clairance de la créatinine < 30 ml/min
Lithiase urique
Hyperuraturie
Goutte secondaire à une hémopathie
Intolérance au gluten

fébuxostat Hypersensibilité à l'un des composants
canakinumab Hypersensibilité à l'un des composants
Infections sévères, évolutives

Précautions d’emploi

Surveillance de base :
Le contrôle de l’efficacité du traitement par des mesures de l’uricémie pendant le traitement est nécessaire. L'uricémie et l'uraturie des 24 heures seront vérifiées à intervalles réguliers.
Chez les goutteux, la colchicine (1 mg/24 h) doit être systématiquement associée à l'allopurinol dans les 2 ou 3 premiers mois de traitement, afin d'éviter le déclenchement d'une crise aiguë.

L'allopurinol ne doit jamais être utilisé en cas de crise de goutte, dans cette situation c'est l'association colchicine + AINS qui doit être instaurée


Surveillance dans certaines situations :

Molécule

Surveillance de base

colchicine

Surveillance attentive des signes de surdosage des patients en cas d'insuffisance rénale ou hépatique (Limiter à 3 mg maximum la dose cumulée par crise si sujet âgé, IH, IR)
En cas de traitement au long cours, surveiller la NFS

allopurinol et fébuxostat

- Ne jamais commencer un traitement par l'allopurinol ou de fébuxostat lors d'une crise aiguë de goutte.
- Chez les patients atteints de syndrome de Lesch-Nyhan ou de lymphome, une diurèse abondante sera assurée afin d'éviter la survenue de lithiase xanthique
- Chez les patients atteints d'hémopathies malignes, il est recommandé de corriger l'hyperuricémie ou l'hyperuraturie existante avant d'initier le traitement par les cytotoxiques.
- Insuffisance rénale : une attention particulière est recommandée chez les insuffisants rénaux en raison de la fréquence accrue des effets indésirables.
- Prévenir les patients de la survenue possible de vertiges.
- le fébuxostat peut augmenter le taux de TSH

probénécide

- Traitement ne dispensant pas du traitement spécifique de la maladie
- Avant tout traitement, contrôler l'uraturie de 24 heures qui ne doit pas être supérieure à 700 milligrammes et prescrire une cure de diurèse et un alcalinisant urinaire en raison du risque de lithiases uriques et de coliques néphrétiques.
- Prescrire, en début de traitement, de la colchicine à dose prophylactique (1 mg/j.) car le probénécide peut provoquer un accès aigu de goutte.
- Les traitements hypo-uricémiants ne dispensent pas de prescriptions hygiéno-diététiques.
- Ulcère gastro-duodénal, antécédent
- Sportif

canakinumab

- ne pas utiliser en cas d'infection sévère
- avant tout traitemetn controler la présence d'une tuberculose latente: risque de réactivation
- Le syndrôme d'activation macrophagique (SAM) est une affection connue mettant en jeu le pronostic vital, qui peut se développer chez les patients atteints de maladies rhumatismales

Effets indésirables

Molécule

Nature de l’effet indésirable

gravité

Estimation fréquence

En savoir plus sur l’effet indésirable

Colchicine

troubles digestifs :
diarrhée, nausées, vomissements

Potentiellement très grave

Si surdosage

Ce sont les premiers signes d'un surdosage. Réduire les doses ou suspendre le traitement.

urticaire et éruptions morbilliformes

Potentiellement très grave

   

troubles hématologiques : leucopénie, neutropénie, thrombopénie

très grave

Exceptionnel

Potentialisation des effets hématotoxiques de certains anti-viraux et anti-métabolites (cf. interactions)

azoospermie

     

troubles neuromyopathiques

   

Réversibles à l'arrêt du traitement

Allopurinol

troubles cutanés : Eruption prurigineuse, Erythème, Eruption maculopapuleuse, éruption bulleuse

Potentiellement très grave

Rare

Les délais d'apparition sont habituellement inférieurs à 1 mois mais peuvent être exceptionnellement longs (plusieurs années).

syndrome de Lyell, de Stevens Johnson

Très grave

Exceptionnel

Les délais d'apparition sont habituellement inférieurs à 1 mois mais peuvent être exceptionnellement longs, parfois de plusieurs années.
le traitement doit être impérativement arrêté et sa reprise est contre-indiquée.

hypersensibilité généralisée (degrés fièvre, atteinte de l'état général, éruption cutanée, polyadénopathie, atteinte hépatique, atteinte rénale, hyperéosinophilie

Très grave

Rare

Peut survenir à n'importe quel moment du traitement (le plus souvent dans les 4 premières semaines).
survient principalement chez les sujets pour lesquels une adaptation de la posologie à la clairance de la créatinine n'a pas été faite. Ce syndrome impose l'arrêt du traitement et contre-indique formellement sa reprise (condition essentielle à une évolution favorable en quelques semaines).

choc anaphylactique

 

Exceptionnel

 

leucopénie, thrombopénie
agranulocytose
aplasie médullaire

très grave

Exceptionnel

 

augmentation des transaminases, hépatite

très grave

Rare

 

douleur épigastriques, nausée, diarrhée

     

neuropathie périphérique, Vertige, Céphalée

 

Rare

 

gynécomastie

     

fièvre

 

Exceptionnel

 

stomatite

 

Exceptionnel

 

alopécie

 

Exceptionnel

 

Probénécide

céphalée, sensation de vertiges

     
 

troubles digestifs : Anorexie, douleur gingivale,nausée, vomissement

     
 

mictions fréquentes

     
 

fièvre

 

Rare

 
 

troubles cutanés : dermatite, prurit, urticaire

Potentiellement grave

Rare

Lorsque ces effets cutanés sont graves (signes oculaires, buccaux ou génitaux, prurit intense, éruption profuse accompagnée de fièvre et/ou d'adénopathies, bulles ou érosions cutanées), le traitement doit être impérativement arrêté et sa reprise est contre-indiquée

 

réaction anaphylactique

très grave

Rare

 
 

nécrose hépatique

très grave

Très rare

 
 

syndrome néphrotique

potentiellement grave

Très rare

 
 

anémie

très grave

Très rare

 
Febuxostat

crises de gouttes

anomalies de la fonction hépatique

diarrhées,  nausées

Hypersensibilités ± associés à des symptomes généraux

des maux de tête

des éruptions et des œdèmes

pancytopénie

 

                            

 

 

 

                                             

 

très grave

très grave

très fréquent

fréquent


fréquent

fréquent


fréquent

fréquent

très rare

très rare

 

 
canakinumab

atteintes respiratoires

vertige

douleurs abdominale

arthralgie

Leucopénie, thrombopénie

élévation enzymes hépatique

 

fréquent

fréquent

fréquent

fréquent

fréquent

fréquent

 
  • Intoxication aiguë et surdosage :

1. Intoxication à la colchicine :
Il faut distinguer 2 formes d’intoxication par la colchicine : le surdosage (prescription d’une dose trop forte chez un patient insuffisant rénal), et l’intoxication aigue par la prise d’une dose massive d’une dose unique de colchicine. Cette intoxication est rare mais gravissime et la sévérité de l’intoxication est liée à la dose ingérée ; une dose de 40 mg est constamment mortelle.
Symptômes de l’intoxication : la toxicité aiguë est multiviscérale, provoquant successivement au cours du temps, l’apparition de troubles digestifs, hépatiques, cardiovasculaires, hématologiques et neurologiques.

Période de latence

Pendant 1 à 8 heures, en moyenne 3 heures.

Avant la 24ème heure

Troubles digestifs : douleurs abdominales diffuses, vomissements, diarrhées profuses, parfois sanglantes, entraînant une déshydratation (acidose métabolique)
Troubles hématologiques : hyperleucocytose, CIVD
Troubles circulatoires : hypovolémie, anomalies hydroélectriques
Cytolyse hépatique
Toxicité rénale aiguë avec oligurie et hématurie

Du 2ème au 7ème jour

Hypoplasie médullaire, leucopénie, thrombopénie
Syndrome hémorragique
Syndrome confusionnel, convulsions, coma
Insuffisance hépatique
Défaillance multiviscérale
Détresse respiratoire

A partir du 7ème jour

Alopécie
Évolution imprévisible, sortie d’aplasie

Conduite à tenir :
Il n’existe pas d'antidote spécifique de la colchicine. L'utilisation d'un anticorps monoclonal a été décrit par plusieurs équipe, mais ils ne sont pas encore au stade de la commercialisation.

L’élimination du toxique se fait par lavage d'estomac, puis par aspiration duodénale. La prise en charge est essentiellement symptomatique en réanimation médicale et repose sur le maintien de l’équilibre hydro-électrolytique, une antibiothérapie générale et digestive massive, une assistance respiratoire. L’élimination du toxique se fait par lavage d'estomac, puis par aspiration duodénale.

2. Intoxication à l’allopurinol et au fébuxostat : pas de données.
3. Intoxication au probénécide : cette molécule ne présente pas de toxicité majeure.
4. Intoxication au canakinumab : pas de données.

Surveillance des effets

- Effets souhaités :

Disparition des crises de gouttes et régression des tophus sont les signes d’efficacité. De même au niveau néphro-urologique la disparition ou la prévention de lithiase urique sont les critères de l’efficacité clinique des anti-goutteux.
L’efficacité du traitement s’évalue aussi par des mesures de l’uricémie (critère intermédiaire) qui est nécessaire pendant le traitement par allopurinol. L'uricémie et l'uraturie des 24 heures seront vérifiées à intervalles réguliers avec le traitement uricosurique.

- Effets indésirables :

- Un traitement par colchicine nécessite une surveillance particulière des patients souffrant d’insuffisance hépatique et/ou rénale afin d’éviter les intoxications (information du patient, réduction posologique). Au cours traitement prolongé, il s’avère nécessaire de contrôler la NFS.
- Un traitement par allopurinol nécessite une surveillance particulière des patients souffrant d’insuffisance rénale, patients chez qui une adaptation posologique à la clairance de la créatinine s’avère nécessaire pour réduire l’incidence des effets indésirables. Il est également important de prescrire, en début de traitement par l’allopurinol, de la colchicine à la dose de 1 mg/jour car l’allopurinol peut provoquer un accès aigu de goutte. Chez les patients atteints de syndrome de Lesch-Nyhan (maladie génétique due à un déficit en HGPRTase [hypoxanthine-guanine-phospho-ribosyl-tranférase]) ou de lymphome volumineux sous chimiothérapie, une diurèse abondante sera assurée afin d'éviter la survenue de lithiase xanthique. Il est important de prévenir les patients de la survenue possible de vertiges.
- Avant l’instauration d’un traitement par probénécide, il est nécessaire de contrôler l’uraturie de 24 heures (elle doit être inférieure à 700 mg) et de prescrire une cure de diurèse et un alcalinisant urinaire pour éviter la survenue de lithiases uriques et de coliques néphrétiques. Il est également important de prescrire, en début de traitement hypouricémiant, de la colchicine à la dose de 1 mg/jour car le probénécide peut provoquer un accès aigu de goutte.

- Dosages plasmatiques :

Ils ne sont pas nécessaires sauf en cas de suspicion d’intoxication massive à ces produits, notamment à la colchicine même si le tableau clinique d’intoxication est évocateur.

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  • Dernière modification: : Régis Bouquié pour les corrections
  • 14 septembre 2017

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