*Antifongiques : Les points essentiels

Résumé de la fiche

Les médicaments antifongiques à usage systémique peuvent être utilisés pour traiter :
- les mycoses superficielles (essentiellement à dermatophytes) 
- les mycoses systémiques et profondes 
- les infections opportunistes chez des sujets prédisposés (immunodépression sévère, diabétiques).

Ce chapitre concerne exclusivement les antifongiques utilisés dans le traitement d’infections générales (mycoses systémiques et profondes).

Les antifongiques systémiques appartiennent à 4 classes pharmacologiques distinctes :
 

Classe pharmacologique

Médicaments (dci)

Utilisations préférentielles

Polyènes

Amphotéricine B conventionnelle

Amphotéricine B formulation lipidique

Traitement de première intention des mycoses systémiques et profondes ; aspergilloses, candidoses.


Traitement des mycoses systémiques et profondes si intolérance à l'Amphotéricine B conventionnelle ou au voriconazole.

Azolés

Fluconazole   


Itraconazole  

Voriconazole 

Cryptococcoses neuro-méningées, candidoses systémiques

Aspergillose invasive

Traitement de première intention de l’aspergillose invasive ; infections invasives graves à mycoses rares

Antimétabolites

Flucytosine 

Candidoses. Toujours utilisé en association. Usage limité (émergence de résistances et toxicité hématologique)

Echinocandines

Caspofungine 

Traitement de recours des aspergilloses invasives si intolérance ou échec des autres antifongiques

L’amphotéricine B est l’antifongique de première intention mais son utilisation prolongée est limitée par une néphrotoxicité cumulative. Un relais par un autre antifongique doit alors être envisagé. Une surveillance étroite de la fonction rénale est indispensable dès le début du traitement. Les autres effets indésirables de l’amphotéricine B incluent des troubles hydroélectrolytiques, des réactions d'hypersensibilité, des réactions immédiates en cas d'utilisation de la forme injectable (fièvre, frissons, hypotension artérielle), et une hémolyse en cas d'utilisation prolongée. La pharmacocinétique de l’amphotéricine B n’est pas modifiée par l’atteinte des fonctions hépatique ou rénale et une adaptation posologique n’est pas justifiée.

Les antifongiques azolés représentent une classe assez hétérogène, tant sur le plan de l’efficacité antifongique et des effets indésirables que sur la plan pharmacocinétique.

  • Leur seul point commun est qu’il s’agit de puissants inhibiteurs enzymatiques à l’origine de nombreuses interactions médicamenteuses expliquant que certaines associations soient contre-indiquées.
  • L’itraconazole est utilisé principalement dans le traitement de l’aspergillose invasive en relais de l’amphotéricine B. Ses effets indésirables sont principalement hépatiques (élévation des enzymes hépatiques). Un suivi thérapeutique pharmacologique peut être réalisé en cas d'insuffisance hépatique ou de présence de facteurs susceptibles d'altérer son absorption (pharmacocinétique très variable).
  • Le fluconazole est principalement utilisé dans le traitement des cryptococcoses neuro-méningées. Le traitement sera alors poursuivi à vie. Il est également utilisé dans les candidoses des muqueuses, sytémiques et/ou profondes (sauf C. krusei ou C. glabrata qui sont résistants). Le fluconazole est éliminé par voie rénale, principalement sous forme inchangée et sa posologie doit être adaptée à la fonction rénale.
  • Le voriconazole est un dérivé azolé de 3è génération dont les indications sont à ce jour restreintes aux aspergilloses invasives ou autres infections fongiques sévères. Dans ces indications, il est plus actif que l’amphotéricine B. Son profil d'effets indésirables est différent, caractérisé par une moindre néphrotoxicité mais une incidence élevée d’autres effets indésirables (hépatiques, visuels, cutanés).

La flucytosine est un antimétabolite d’utilisation exceptionnelle du fait de l’émergence très rapide de résistances et de ses nombreux effets indésirables (troubles hématologiques, neuropscychiques, hépatiques). Elle est parfois utilisée, toujours en association, dans les candidoses ou les cryptococcoses.

La caspofungine est le premier représentant d’une nouvelle classe d’antifongiques, les échinocandines. Son utilisation est actuellement limitée au traitement des aspergilloses sévères en cas d’échec ou d’intolérance aux autres antifongiques. Sa métabolisation est hépatique, et le médicament est lentement dégradé (demi-vie de 40 à 50 heures).

 

Item(s) ECN

173 : Prescription et surveillance des anti-infectieux chez l’adulte et l’enfant
326 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant

Rappel physiopathologique

Les mycoses profondes sont une cause majeure de morbidité et de mortalité chez les patients immunodéprimés.

Plusieurs espèces fongiques sont susceptibles d’avoir un rôle pathogène chez l’homme.
Ce sont :

  • Des levures, avec des espèces telles que : Candida albicans, Candida tropicalis, Torulopsis glabrata, Cryptococcus neoformans.
  • Des champignons filamenteux, avec les moisissures telles que : Aspergillus fumigatus, A. flavus, Mucor, Fusarium
  • Des champignons dimorphiques tels qu’Histoplasma capsulatum.

On distingue :

  • Les champignons obligatoirement pathogènes dont l’espèce type est Histoplasma capsulatum
  • Les champignons commensaux de l’homme ou saprophytes du milieu extérieur et qui ne s'expriment que sur un terrain immunodéficient.


L’organisme se défend des infections fongiques grâce à deux lignes de défense :

  • La barrière cutanéo-muqueuse
  • Le système immunitaire de l’hôte

Toute altération de ces mécanismes de défense favorise la dissémination systémique des mycoses :

  • Catéthers à demeure, interventions chirurgicales lourdes

Altération du système immunitaire :
· Déficit des fonctions neutrophile et macrophagique qui sécrètent des radicaux libres toxiques pour les filaments mycéliens (Candida, Aspergillus, Mucor, Fusarium). Circonstances de survenue : chimiothérapie anticancéreuse, diabète, corticothérapie générale, antibiothérapies à large spectre, hémopathies malignes, granulomatose chronique familiale.
· Déficit des fonctions lymphocytaires T, activant les macrophages qui phagocytent les champignons pathogènes à l’état lévuriforme (Cryptococcus, Histoplasma, Candida). Circonstances de survenue : SIDA, traitements immunosuppresseurs, lymphopénie.

Médicaments existants

Amphotéricine B

Forme conventionnelle

poudre pour solution injectable 50 mg

Mycoses systémiques et/ou profondes; leishmanioses cutanéomuqueuses

Formulation lipidique

poudre pour suspension injectable 50 mg suspension pour perfusion 5 mg/mL

Aspergilloses et/ou candidoses systémiques et/ou profondes en cas d'insuffisance rénale avec forme conventionnelle;
Fièvre prolongée chez le patient neutropénique; leishmaniose viscérale si résistance aux antimoniés

Azolés (imidazolés et triazolés)

Fluconazole

gélules 50, 100, 200 mg - solution injectable 50 mg/5 mL
suspension buvable 2mg/mL

Candidoses systémiques; cryptococcoses neuro-méningées, coccidioïdomycoses

Candidoses oropharyngées et oesophagiennes des patients immunodéprimés

Itraconazole

gélules 100 mg






suspension buvable 10 mg/mL

Mycoses systémiques ou viscérales dont : aspergilloses invasives et bronchopulmonaires du sujet immunodéprimé;
histoplasmoses;
paracoccioïdomycoses;
sporotrichose

candidoses orales et/ou oesophagiennes du sujet VIH+

Voriconazole

poudre pour solution injectable 200 mg
Comprimés 50 mg et 200 mg

Aspergilloses invasives ;
infections invasives graves à candida, scedosporium spp, fusarium spp.

Antimétabolites

Flucytosine

comprimés 500 mg solution injectable 10 mg/mL

Candidoses; cryptococcoses; chromomycoses

Echinocandines

Caspofungine

poudre pour solution injectable 50 mg et 70 mg

Aspergilloses invasives chez les patients intolérants ou réfractaires aux autres antifongiques

Mécanismes d’action des différentes molécules

Les antifongiques interfèrent avec le fonctionnement des cellules fongiques, organismes unicellulaires (levures) ou coenocytiques (filaments).

En fonction de leur cible cellulaire, ils seront :

- Fongicides ou fongistatiques, selon qu’ils provoquent la lyse cellulaire ou inhibent la prolifération cellulaire.
L’amphotéricine B et la caspofungine sont fongicides, tandis que les azolés et la flucytosine sont fongistatiques.

- Plus ou moins spécifiques des cellules fongiques, selon que le constituant avec lequel ils interfèrent existe ou non dans les cellules humaines.

Cibles des antifongiques (schéma)

M15 1

Altération de la membrane plasmique : 
1. Amphotéricine B : Interaction directe avec l’ergostérol membranaire
2.  Azolés : Inhibition synthèse ergostérol membranaire par inhibition 14a-lanostérol déméthylase mitochondriale

Altération du cycle cellulaire
 3. Flucytosine : Inhibition synthèse d’ARN et d’ADN fongique

Altération de la paroi fongique
 4. Caspofungine : Inhibition b-1,3-glucane synthétase

Effets utiles en clinique

Le tableau suivant indique les champignons sensibles in vitro aux principaux antifongiques systémiques.
 

 

Amphotéricine B

Ketoconazole

Fluconazole

Itraconazole

Voriconazole

Flucytosine

Caspofungine

Candida spp.

             

C. albicans

S

S

S

S

S

S

S

T glabrata

S

I

R

I

I

S

S

C. tropicalis

S

S

S

I

 

R

 

C. lusitaniae

I

S

S

S

-

S

-

C krusei

S

S

R

S

S

I

S

Aspergillus spp.

S

I

R

S

S

S

S

               

Cryptococcus spp.

             

C. neoformans

S

S

S

S

S

S

S

Mycoses tropicales ou rares

             

Histoplasma capsulatum

S

S

S

-

S

-

R

Blastomyces dermatitidis

S

S

S

-

S

-

R

Paracoccidioodes brasiliensis

S

S

S

-

S

-

-

Pseudallescheria boydii

R

-

-

-

-

-

-

Coccidioides immitis

S

S

S

-

S

-

-

Sporotrichum spp.

S

-

-

-

-

-

-

               

Zygomycètes (mucor) spp.

I

R

R

-

R

-

R

               

Fusarium spp.

R

R

I

R

I

R

R

               

Scedosporium

I

I

I

I

I

R

-

               

Trichosporon spp.

I

S

S

S

-

S

-

S : espèce habituellement sensible ;
R : espèce habituellement résistante ;
I : sensibilité intermédiaire ;
- : Non déterminé.

Les antifongiques azolés sont difficiles à étudier en culture et leur activité in vitro n’est pas forcément extrapolable à leur efficacité chez l’homme. Seuls les résultats de leur évaluation dans les modèles animaux d’infection expérimentale puis dans les essais cliniques doivent être pris en compte pour justifier leur utilisation.

>>>Utilisations cliniques

La gravité des infections fongiques systémiques justifie l’utilisation d’antifongiques puissants.

L’amphotéricine B est l’antifongique de référence.

L’amphotéricine B est utilisée dans la majorité des infections fongiques graves du sujet immunocompétent ou immunodéprimé, telles que les candidoses (candidémies, candidoses disséminées, endophtalmies, endocardites, péritonites, atteintes neuroméningées), les aspergilloses invasives, les cryptococcoses neuro-méningées et les mycoses invasives rares (histoplasmose, blastomycoses, coccidioidomycoses et paracoccidioidomycoses).

Les formes lipidiques d’amphotéricine B ne procurent pas d’avantage significatif en terme d’efficacité, quelle que soit l’indication. En revanche, elles permettent de réduire significativement la néphrotoxicité de l’amphotéricine B et sont utilisées en cas de contre-indication à l’amphotéricine B conventionnelle liée à une atteinte de la fonction rénale.

Le fluconazole est utilisé pour le traitement des candidoses oro-pharyngées, vaginales et oesophagiennes du sujet immunocompétent, la cryptococcose disséminée ou méningée du sujet immunocompétent et le traitement d’entretien à vie des cryptococcoses neuroméningées chez le sujet immunodéprimé. Eliminé sous forme active dans les urines, il est utilisé dans le traitement d’infections fongiques urinaires.

L’itraconazole est utilisé dans le traitement de l’aspergillose invasive, les candidoses systémiques, les chromomycoses, les coccidioidomycoses et paracoccidioidomycoses.

Le voriconazole a une efficacité supérieure à celle de l’amphotéricine B dans l’aspergillose invasive et dans les infections invasives graves à Candida, à Scedosporium spp. ou Fusarium spp. Il peut être administré en première intention aux patients immunodéprimés atteints d’infections évolutives.

La flucytosine est efficace dans les candidoses et les cryptococcoses. L’apparition rapide de résistances et la sensibilité réduite de certaines souches de Candida proscrivent son utilisation en monothérapie. La flucytosine est toujours utilisée en association à l’amphotéricine B ou aux azolés.

La caspofungine est utilisée pour le traitement de l’aspergillose invasive chez les patients réfractaires ou intolérants à d’autres traitements. Elle donne des résultats équivalents à l’amphotéricine B dans les candidoses invasives et les septicémies à candida.

Utilisation des antifongiques dans les principales mycoses viscérales

Candidose

[Amphotéricine B]
ou [Amphotéricine B + flucytosine]
ou [fluconazole + flucytosine] sauf si C. krusei ou T. glabrata

   

Cryptococcose neuro-méningée

[Amphotéricine B + flucytosine] à la phase d'attaque
Relai par fluconazole
Fluconazole d'emblée dans les formes les moins graves

   

Aspergillose invasive

[Amphotéricine B] ou [voriconazole]
ou [Amphotéricine B + flucytosine]
ou [Itraconazole] en relai oral de l'amphotéricine B, voire en traitement d'attaque dans les formes les moins graves

   

Mucormomycose

[Amphotéricine B + chirurgie]

   

Mycoses exotiques à champignons dimorphiques

[Amphotéricine B]
ou [kétoconzole]
ou [itraconazole]

   

Traitement empirique d'épreuve (patient immunodéprimé)

[Amphotéricine B]

   

Prophylaxie des candidoses

[Amphotéricine B voie orale]
ou [kétoconzole]
ou [fluconazole]

>>>Modalités de traitement

Un traitement antifongique peut être utilisé :
· Dans un but curatif : Les traitements sont le plus souvent prolongés pendant plusieurs semaines ou plusieurs mois selon la réponse clinique. Un relai de l’amphotéricine B par un antifongique azolé oral est proposé dès que possible afin de limiter la durée d’utilisation de l’amphotéricine B.
· En prophylaxie primaire ou secondaire : Le traitement doit alors être poursuivi à vie, notamment ches les patients immunodéprimés.
· Dans un cadre empirique chez un patient restant fébrile avec un traitement antibiotique : Le traitement est poursuivi plusieurs jours après l’obtention de l’apyrexie et/ou jusqu’à restauration immunitaire.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Il n’y a pas de corrélation entre la CMI mesurée in vitro et l’efficacité clinique des antifongiques, ceci pouvant en partie s’expliquer pas les grandes difficultés de standardisation des tests in vitro.

De même, à l’exception de l’itraconazole et du voriconazole, il n’y a pas d’association entre la concentration sanguine et l’efficacité antifongique.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

>>> Caractéristiques pharmacocinétiques générales

Médicament

Biodisponibilité orale

Concentrations sanguines et diffusion tissulaire

Métabolisme

Elimination

Amphotéricine B

Absorption digestive négligeable

Faible diffusion méningée.

Mal connu

Biliaire principalement.

 

Administration IV exclusive

Stockage dans les viscères

.

Faible et lente élimination rénale. Demi-vie d'élimination plasmatique d'environ 24 heures.

 

.

Concentrations sériques non corrélées aux concentrations tissulaires

.

.

         

Fluconazole

Absorption digestive quasiment totale

Cmax en 1 à 1.5 h

Non métabolisé

Urinaire sous forme inchangée (80%)

 

Peu sensible aux facteurs environnementaux

Distribution homogène dans les tissus dont SNC et lumière digestive

Inhibiteur des isoenzymes CYP 3A4, CYP 2C9, CYP 2C19 du cttochrome P450

Filtration glomérulaire et sécretion tubulaire

 

.

.

.

Demi-vie 25 h

         

Itraconazole

Bonne absorption digestive

Cmax en 3 à 5 h

Métabolisme hépatique avec métabolite actif (OH-itraconazole)

Biliaire

 

Variable selon sujets et facteurs environnementaux (favorisée par le repas)

Distribution tissulaire intense (2 à 5 fois concentrations sanguines) mais faible concentration dans LCR

 

.

 

Malabsorption chez certains sujets à risque

Cinétique non stationnaire (auto-inhibition métabolique), demi-vie variable selon délai début de traitement

Métabolisé par l'isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450.
Inhibiteur du CYP 3A4.

.

 

.

Concentrations résiduelles cibles à l'équilibre : fraction active (itraconazole + OH-itraconazole) > 1000 ng/mL

.

Demi-vie plasmatique de 30 à 50h

         

Voriconazole

Absorption digestive quasiment totale

Cinétique non linéaire et non stationnaire (auto-inhibition métabolique), demi-vie variable selon délai début de traitement

Métabolisme hépatique
Polymorphisme génétique CYP2C19

.

         

Caspofungine

Administration IV exclusive

Accumulation tissulaire et lent relargage contrôlant l’élimination du médicament

Métabolisme très lent, par hydrolyse protéique et N-acétylation

Elimination lente par dégradation protéique. Faible fraction éliminée dans les urines sous forme de métabolites.

>>>Diffusion tissulaire

- L’amphotéricine B et l’itraconazole, molécules très lipophiles, ont une diffusion tissulaire importante mais ne sont pas décelables dans le LCR. Certaines formes lipidiques d’amphotéricine B sont caractérisées par une meilleure diffusion de la molécule dans le tissu cérébral.
- Le fluconazole et la flucytosine, hydrosolubles et peu liées aux protéines plasmatiques se répartissent de façon homogène dans la plupart des tissus et diffusent bien dans le LCR.

La concentration des antifongiques dans les liquides de l’organisme et en particulier dans le LCR n’est pas forcément en relation avec leur concentration tissulaire ni avec leur efficacité potentielle, comme le montre l’utilisation de l’amphotéricine B dans le traitement de la cryptococcose neuroméningée. 

>>>Effet inhibiteur enzymatique et interactions médicamenteuses

Les antifongiques azolés inhibent le métabolisme hépatique des médicaments biotransformés par le CYP3A4 et sont à l’origine de nombreuses interactions médicamenteuses.

Les associations contre-indiquées sont cochées dans le tableau suivant :

 

Fluconazole

Kétoconazole

Itraconazole

Voriconazole

Cisapride

X

X

X

X

Astémizole

 

X

X

X

Pimozide

X

X

X

X

Terfénadine

 

X

X

X

Bépridil

 

X

X

 

Triazolam

 

X

X

 

Mizolastine

 

X

X

 

Certains inhibiteurs de
l’HMG-CoA reductase

 

X

X

 

Quinidine

     

X

Ergotamine

     

X

Dihydroergotamine

     

X

Tacrolimus

 

X

   

Sirolimus

     

X

Phénobarbital

     

X

Carbamazepine

     

X

Névirapine

 

X

   

De nombreuses associations médicamenteuses font par ailleurs l’objet d’une précaution d’emploi ou sont déconseillées en raison du risque de modification des concentrations du médicament associé. Ce risque doit être évalué lors de chaque prescription.

Source de la variabilité de la réponse

>>>L’efficacité d’un traitement antifongique peut être affectée par diverses causes :

- Résistance primaire ou résistance secondaire. La détermination de la sensibilité aux antifongiques des levures et champignons filamenteux se fait par mesure de la concentration minimale inhibitrice (antifongigramme). Cependant, l’antifongigramme est discutable car la méthodologie n’est pas encore bien standardisée et les résultats obtenus ne reflètent pas toujours la sensibilité in vivo.

- Statut immunitaire, porte d’entrée. Les antifongiques sont à eux seuls insuffisants pour combattre les infections sévères. La suppression de la porte d’entrée (retrait des cathéters à demeure) et la restauration du système immunitaire sont indispensables à la guérison.

- Interactions médicaments/aliments/autres :

Interactions pharmacocinétiques : Les concentrations sanguines des antifongiques peuvent être diminuées par l’association à d’autres médicaments ou par les repas.

Antifongique

Concentration diminuée
par le facteur associé
ci-dessous

Mécanisme impliqué

Itraconazole, Fluconazole

rifampicine, anticonvulsivants inducteurs enzymatiques

Induction du métabolisme de l’antifongique

Itraconazole

Antihistaminiques H2, didanosine, inhibiteurs pompe à protons

Diminution absorption digestive

Itraconazole

Prise à jeun

Mauvaise solubilisation et diminution d’absorption de l’antifongique

 

Patient neutropénique

Malabsorption, mucite, hypochlorhydrie

Interactions pharmacodynamiques : Les effets indésirables des antifongiques peuvent être augmentés par l’association à d’autres médicaments ou en présence de facteurs associés.

Antifongique

Médicament ou facteur associé

Type d’effet majoré

Amphotéricine B

Aminosides, ciclosporine

néphrotoxicité

 

hypokaliémiants

hypokaliémie

 

zidovudine

myélotoxicité

Flucytosine

zidovudine

myélotoxicité

- L’utilisation des antifongiques en pédiatrie est régie par l’existance d’une AMM spécifique mais aussi par l’expérience acquise dans le cadre de traitements compassionnels. Ainsi, l’amphotéricine B, la flucytosine et le fluconazole sont utilisés dès la naissance. Le voriconazole est autorisé à partir de l’âge de 2 ans, la caspofungine est réservée à l’adulte.

Situations à risque ou déconseillées

- Hypersensibilité à l’un des constituants :
Il s’agit d’une contre-indication absolue s’appliquant à tous les antifongiques qui peuvent être à l’origine de manifestations d’intolérance liée à la molécule elle-même ou à l’un des excipients.

- Femme enceinte :
Le fluconazole est le seul antifongique contre-indiqué pendant la grossesse. Tous les autres font l’objet d’une contre-indication relative, le bénéfice attendu devant être mis en balance avec le risque embryo- ou foeto-toxique potentiel.

- Allaitement :
Il doit être évité pour tous les antifongiques. Il est contre-indiqué pour l’itraconazole et le fluconazole.

- Insuffisance rénale :
C’est une contre-indication à l’utilisation de l’amphotéricine B conventionnelle mais les formulations lipidiques peuvent être utilisées. Les autres antifongiques peuvent être utilisés en cas d’insuffisance rénale, la posologie du fluconazole devant être adaptée à la clairance de la créatinine.

- Interactions médicamenteuses :
Certaines associations sont contre-indiquées, principalement avec les azolés mais également avec l’amphotéricine B (voir tableau 2 du chapitre 7). Il existe de nombreuses associations faisant l’objet de précaution d’emploi, notamment avec les azolés. L’association d’amphotéricine B et de médicaments hypokaliémiants ou donnant des torsades de pointes est déconseillée.

Précautions d’emploi

L’amphotéricine B doit être administrée en perfusion lente d’au moins 1 heure. Une prémédication antihistaminique et l’administration d’une dose test permettent de prévenir les manifestations allergiques. Aucune adaptation de posologie n’est préconisée en cas d’insuffisance rénale ou hépatique.

Les azolés font l’objet pour la plupart d’une surveillance du bilan hépatique. Des adaptations de posologie sont préconisées dans certaines situations : Une posologie supérieure d’itraconazole peut être nécessaire chez le sujet neutropénique, le patient atteint de SIDA ou présentant une achlorhydrie, de même qu’une augmentation de posologie du voriconazole peut être nécessaire lors de son association à la phenytoïne ou à la rifabutine.

La flucytosine ne doit être utilisée qu’en milieu hospitalier. La posologie doit être adaptée à la fonction rénale.

La caspofungine s’administre en perfusion lente avec une dose de charge initiale. Une adaptation de posologie doit être envisagée en cas d’insuffisance hépatique modérée.

Effets indésirables

- Classe ou molécule : Amphotéricine B conventionnelle

Nature de l'effet indésirable

Gravité

Estimation de la fréquence

Arythmie, arrêt cardiaque

Très grave

Rare. Si vitesse de perfusion trop rapide

Néphrotoxicité, atteinte de la fonction glomérulaire

Grave

Très fréquente (50%). Liée à la dose cumulée et irréversible si dose totale > 5 g

Réactions générales : fièvre, frissons, spasmes musculaires, céphalées, hypotension artérielle, vomissements

Modérée

Très fréquentes (80%), liées à la vitesse de perfusion

Anomalies biologiques : élévation enzymes hépatiques, élévation créatininémie

Modérée

Très fréquentes (50%)

Hypokaliémie, hypomagnésémie par atteinte tubulaire rénale

Modérée

Très fréquente (30%)

Toxicité hématologique. Anémie par insuffisance de production d’erythropoïétine. Thrombopénie, leucopénie

Modérée

Peu fréquente

- Classe ou molécule : Amphotéricine B formulations lipidiques

Nature de l'effet indésirable

Gravité

Estimation de la fréquence

Néphrotoxicité, atteinte de la fonction glomérulaire

Grave

Moindre qu’avec amphotéricine B conventionnelle.Très fréquente (50%) à peu fréquente (20%) selon la formulation

Réactions générales : fièvre, frissons, spasmes musculaires, céphalées, hypotension artérielle, vomissements

Modérée

Très fréquentes (80%) à peu fréquentes (20%) selon la formulation

- Classe ou molécule : Azolés

Nature de l'effet indésirable

Gravité

Estimation de la fréquence

Cytolyse hépatique : augmentation ALAT, ASAT, phosphatase alcaline

Modérée

Fréquente ( 5%). Effet commun à tous les azolés.

Hépatite symptomatique

Grave

Rare

Effets gastro-intestinaux : nausée, diarrhée, vomissements, douleurs andominales

Modérée

Fréquents (> 5%). Effet commun à tous les azolés.

Interférences hormonales : diminution cortisol, testostérone s’accompagnant de gynécomastie, oligospermie, diminution de libido, chute des cheveux.

Modérée

Peu fréquent. Concerne uniquement le ketoconazole

- Classe ou molécule : Caspofungine

Nature de l'effet indésirable

Gravité

Estimation de la fréquence

Réactions générales : fièvre, frissons, vomissements

Modérée

Fréquentes (20%)

Anomalies biologiques : élévation enzymes hépatiques, élévation créatininémie

Modérée

Fréquentes (20%)

Hypokaliémie

Modérée

Peu fréquente (12%)

Néphrotoxicité

Modérée

Peu fréquente (10%)

- Classe ou molécule : Flucytosine

Nature de l'effet indésirable

Gravité

Estimation de la fréquence

Effets gastro-intestinaux : nausée, diarrhée, vomissements, douleurs andominales

Modérée

Peu fréquents (6%)

Colite ulcérative, perforation intestinale

Grave

Rare

Hépatotoxicité : cytolyse hépatique

Modérée

Peu fréquente à fréquente (0 à 25%).Liée à concentrations élevées

Nécrose hépatique

Grave

Rare

Myélotoxicité : Leucopénie, thrombopénie, pancytopénie

Grave

Fréquente et liée à la Cmax. 60% si Cmax > 100 mg/L ; 12% si Cmax < 100 mg/L

Surveillance des effets

>>>Surveillance de l’efficacité du traitement

Durée de traitement et évaluation clinique

La durée des traitements antifongiques est empirique et très variable selon les affections. Pour les mycoses profondes, elle peut être de 6 à 12 semaines ou plus.
La surveillance de l’efficacité du traitement est difficile en raison de la difficulté d’isolement ou de culture du champignon et d’une imagerie peu contributive.

Surveillance des effets indésirables ou toxiques

Amphotéricine B :
L’atteinte de la fonction glomérulaire est fréquente et réversible tant que la dose totale cumulée est inférieure à 5 g. La toxicité tubulaire peut être prévenue par une hyperhydratation. Il est indispensable d’évaluer régulièrement la fonction rénale afin d’interrompre le traitement aux premiers signes d’atteinte rénale. Le suivi de la fonction rénale repose sur la mesure de la créatininémie et sur le bilan électrolytique.
La fonction hépatique doit être régulièrement controlée. Un hémogramme doit être réalisé régulièrement en début de traitement.

Azolés :
Une surveillance des enzymes hépatiques est nécessaire pour tous les représentants de la classe. Certains médicaments présentent des effets idnésirables nécessitant une surveillance particulière : fonction cardiaque chez les patients avec antécédents d’insuffisance cardiaque congestive, signes de neuropathie pour l’itraconazole, fonction rénale et signes cutanés pour le voriconazole.

Caspofungine :
Une surveillance de la fonction hépatique doit être réalisée régulièrement.

Flucytosine :
Un hémogramme et un bilan hépatique doivent être réalisés régulièrement en début de traitement.

>>>Suivi thérapeutique pharmacologique

Le suivi thérapeutique pharmacologique est recommandé pour l’itraconazole car :
- il existe une importante variabilité pharmacocinétique interindividuelle, notamment chez le patient neutropénique, le patient VIH+ ou les situations à risque de malabsorption gastro-intestinale.
- des études cliniques ont montré que les patients répondeurs présentaient des concentrations sériques supérieures aux patients non-répondeurs.
Le suivi repose sur la mesure de la concentration résiduelle, pas avant le 7è jour de traitement.
Le seuil de concentrations efficaces pourrait être supérieur dans la mucoviscidose (arguments théoriques liés à la mauvaise diffusion dans le sputum) mais aucune étude clinique n’a permis de définir de seuil spécifique cette population.

Le suivi thérapeutique est recommandé pour la flucytosine, les effets indésirables étant beaucoup plus fréquents avec des concentrations élevées. L’objectif est de maintenir la Cmax < 100 mg/L.

Le suivi thérapeutique de l’amphotéricine B n’a pas d’intérêt, toutes les études cliniques ayant montré que les concentrations sanguines n’étaient liées ni aux effets thérapeutiques, ni aux effets indésirables ou toxiques.

La surveillance de la concentration résiduelle de fluconazole peut être utile pour adapter la posologie chez les prématurés (utilisation hors AMM et immaturité rénale). L’objectif est de s’assurer de concentrations similaires aux valeurs de l’adulte.

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  • 30 mai 2018

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