Antifongiques azolés

Résumé de la fiche

Les imidazolés sont historiquement les premiers antifongiques azolés qui ont été utilisés. Du fait de leur mauvaise absorption digestive et de leur hépatotoxicité, leur utilisation de nos jours se fait principalement par voie locale pour les mycoses superficielles touchant principalement les phanères, la peau ou les muqueuses.

Les triazolés de première (fluconazole, itraconazole) et deuxième génération (voriconazole, posaconazole et plus récemment l'isavuconazole) ont succédé aux imidazolés avec l’avantage de présenter un spectre d'activité élargi.

Les antifongiques azolés présentent des effets indésirables communs en particulier l’hépatotoxicité et d’autres toxicités spécifiques à chacun des composés.

Les antifongiques azolés étant tous inhibiteurs enzymatiques des isoenzymes du CYP450 (à des degrés variables), ils sont pourvoyeurs de nombreuses interactions médicamenteuses. Ils subissent par ailleurs eux-même des phénomènes de métabolisation et sont donc également la cible d’interactions médicamenteuses.

Du fait d’un faible passage systémique des antifongiques azolés à usage topique, les informations contenues dans cette page sont plus spécifiquement consacrées aux antifongiques azolés à usage systémique.

Item(s) ECN

173 : Prescription et surveillance des anti-infectieux chez l’adulte et l’enfant
326 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant: Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant

Médicaments existants

On distingue les antifongiques azolés utilisés par voie générale, de ceux utilisés en topique.

Antifongiques azolés à usage systémique: fluconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, isavuconazole

Antifongiques azolés à usage topique: kétoconazole, miconazole, bifonazole, éconazole, isoconazole, omoconazole, oxiconazole, fenticonazole, sertaconazole.

Mécanismes d’action des différentes molécules

Les antifongiques azolés agissent par inhibition sélective de la 14α-deméthylase (également appelée erg11), enzyme responsable de la biosynthèse de l’ergostérol, constituant essentiel de la membrane fongique.

Leur action est fongicide sur les champignons filamenteux (sauf le fluconazole qui est inefficace) et fongistatique sur les levures avec un effet post-antifongique.

Effets utiles en clinique

Les médicaments azolés topiques sont indiqués dans le traitement des mycoses cutanéo-muqueuses (candidoses cutanées, onychomycoses, intertrigo, pityriasis versicolor, vaginite...), alors que les azolés à usage systémique sont indiqués dans le traitement ou la prophylaxie des infections fongiques invasives, notamment chez les sujets immunodéprimés.

Pour ce qui est des antifongiques azolés à usage systémique, leurs indications varient en fonction de leur spectre d'activité, de leur distribution et des lignes de traitements (curatif vs prophylactique). De plus, le risque d'évènements indésirables et d'interactions médicamenteuses doivent également être des critères de choix du médicament. 

Principales indications des antifongiques azolés à usage systémique : 

 

fluconazole

itraconazole

posaconazole

voriconazole

isavuconazole

prophylaxie des candidoses invasives chez le sujet neutropénique

traitement des candidoses (excepté les infections à Candida glabrata et Candida krusei)

cryptococcoses

aspergillose pulmonaire broncho-allergique

prophylaxie des infections fongiques invasives après une greffe (cellules souches hématopoïétiques ou poumon)

traitement curatif de l'aspergillose invasive (2ème ligne)

traitement curatif de l'aspergillose invasive

traitement curatif de l'aspergillose invasive

traitement curatif des mucormycoses

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Effet fongicide sur les champignons filamenteux (sauf le fluconazole qui est inactif), fongistatique sur les levures.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Tous les antifongiques azolés sont inhibiteurs enzymatiques et donc pourvoyeurs d'interactions médicamenteuses.

 

Fluconazole

Distribution importante, y compris dans le LCR, d'où son utilisation dans le traitement de la cryptococcose neuroméningée

Elimination rénale nécessitant une adaptation posologique en cas d'insuffisance rénale

 

Itraconazole

Pharmacocinétique non-linéaire et variable

Biodisponibilité variable, majorée par l'acidité gastrique et la présence d'un bol alimentaire riche en lipides

Métabolisation par le cytochrome 3A4 en hydroxy-itraconazole, métabolite actif.

 

Posaconazole

Biodisponibilité médiocre pour la suspension buvable, excellente pour la forme comprimé gastrorésistant

Métabolisation par glucurunoconjugaison, principalement par l'UGT1A puis élimination biliaire

 

Voriconazole

Biodisponibilité excellente (majorée par l'absence de bol alimentaire)

Métabolisation saturable par les cytochromes 2C19, 3A4 et 3A5, dont l'activité varient notamment sous l'effet de polymorphismes génétiques => pharmacocinétique variable et non-linéaire

 

Isavuconazole

Administrée sous forme de prodrogue (isavuconazium) biotransformée en isavuconazole par les estérases présentes notamment au niveau plasmatique

Biodisponibilité excellente

Métabolisation par les cytochromes 3A4, 3A5 et les UGT.

 

 Comparaison des demi-vie d'élimination des antifongiques azolés systémiques et schémas d'administration qui en découlent :

 

Médicament

t1/2 (h)

schéma d'administration préconisé

Fluconazole 

30

dose de charge pour les infections invasives

dose unique journalière

Itraconazole

17-24

administration en 1 ou 2 prises journalières

Posaconazole

25-30

dose de charge

suspension buvable: 3 à 4 administrations par jour

perfusion IV et comprimé gastro-résistant : dose unique journalière

Voriconazole

6-9

dose de charge

2 administrations par jour

Isavuconazole

80-130

dose de charge

dose unique journalière

 

Source de la variabilité de la réponse

Les sources de variabilité de la réponse sont multiples pour les antifongiques azolés :

- Interactions d’ordre pharmacocinétique :

  • Diminution/augmentation des concentrations plasmatiques de l’antifongique azolé en présence respective d’inducteur ou d’inhibiteur enzymatique
  • Modification de l'absorption en fonction du pH gastrique lui-même influencé par les antihistaminiques H2, les inhibiteurs de la pompe à proton ou la présence d'un bol alimentaire

- Polymorphismes génétiques des cytochromes, en particulier pour les CYP2C19 et CYP3A4 :

En population caucasienne, on retrouve notamment les variants suivants :

  • CYP2C19*2 et CYP3A4*22 responsable d'une diminution de l'activité de ces cytochromes
  • CYP2C19*17 responsable d'une augmentation de l'activité

Diffusion de l’antifongique sur le site de l’infection

- Sensibilité du champignon responsable de l’infection, des résistances acquises aux antifongiques azolés ayant déjà été décrites notamment pour des souches de Candida et d'Aspergillus.

- Défaillance d'organes impliqués dans l'élimination du médicament (rein pour le fluconazole, foie pour les autres)

- Présence de diarrhée pour le posaconazole (diminution des concentrations)

Situations à risque ou déconseillées

Grossesse

L'utilisation des antifongiques azolés est à éviter pendant la grossesse (selon la balance bénéfice-risque), excepté pour le fluconazole pour lequel le recul est plus important. En cas d'utilisation dans cette circonstance, il est conseillé de limiter la dose et la durée d'utilisation : des cas de malformations ont été rapportés lors d'utilisation à fortes doses.

L'administration d'autres médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT et/ou métabolisés par les cytochromes P450 est à éviter chez les patients traités par antifongiques azolés.

Effets indésirables

Certains effets indésirables tels que l'hépatotoxicité (cytolyse, cholestase) et les troubles digestifs (nausées, vomissements, diarrhées) sont communs à tous les antifongiques azolés, tandis que d'autres sont spécifiques à un médicament.

- Allongement de l'espace QT, risque de torsade de pointe

- Des effets généraux (céphalées, somnolence,), hématologiques (leucopénies, thrombopénies) ont été rapportées. 

Concernant le voriconazole : fluoroses osseuses, troubles visuels et neuropathies optiques, photosensibilité, insuffisance rénale 

 

Fluconazole

Itraconazole

Voriconazole

Posaconazole

Isavuconazole

Hépatotoxicité ( ì transa, PAL, GGT)

Allongement de l’intervalle Qt

Raccourcissement de l’intervalle QT

Troubles neurologiques (confusion, léthargie, asthénie)

Œdèmes

-Troubles neurologiques (hallucinations visuelles et auditives, neuropathie périphérique)

-Toxicité cutanée (rash +carcinomes épidermoïdes)

 

-Troubles neurologiques

-hypokaliémie

 
 
Au final, les balances bénéfice-risque du fluconazole et du posaconazole sont plutôt favorables, même si celle du posaconazole nécessite une réévaluation du fait de l'exposition en posaconazole nettement majorée avec les dernières formes galéniques commercialisées en 2015 (solution pour perfusion IV et comprimé gastro-résistant). Voriconazole et itraconazole présentant quant à eux une marge thérapeutique étroite, tandis que le profil d'effets indésirables de l'isavuconazole reste à évaluer du fait du peu de recul dont nous disposons (commercialisation en 2017).
 

Surveillance des effets

La surveillance de l'effet thérapeutique repose le plus souvent sur une triple évaluation clinique, radiologique et biologique. Parmi les paramètres biologiques à suivre, les cultures microbiologiques, les marqueurs sérologiques (antigénémie aspergillaire ou antigène galactomannane) et les charges fongiques déterminées par PCR sont utiles.

La surveillance des effets indésirables, en plus d'être clinique, repose notamment sur la surveillance du bilan hépatique (transaminases, bilirubine, PAL et GGT).

De plus, le suivi thérapeutique pharmacologique (basé sur la mesure et l'interprétation des concentrations plasmatiques résiduelles) est utile et fortement recommandé pour le voriconazole, l'itraconazole et le posaconazole en raison du lien entre les concentrations plasmatiques et les effets de ces médicaments.

Enfin, une surveillance particulière des interactions médicamenteuses doit être réalisée que ce soit à l'instauration du traitement par antifongique azolé, comme à son arrêt.

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  • 30 mai 2018

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