*Antidépresseurs : Les points essentiels

Résumé de la fiche

L'épisode dépressif caractérisé est un état de souffrance psychique, une dysrégulation de l’humeur qui s’exprime par une tristesse, une douleur morale. Une évaluation clinique soigneuse doit permettre de distinguer les épisodes dépressifs caractérisés modérés à sévères, nécessitant une prise en charge médicamenteuse par antidépresseur, des symptômes dépressifs isolés, souvent transitoires, qui ne justifient pas obligatoirement un médicament.
De toute façon, la prescription d’un antidépresseur n’est qu’un élément d’une démarche thérapeutique globale à laquelle une prise en charge psychothérapeutique est nécessaire.

Les antidépresseurs les plus récents (inhibiteurs de la recapture de la sérotonine : IRS ; inhibiteurs mixtes de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline : IRSNA ; antagonistes des récepteurs alpha 2) ont la même efficacité clinique que les médicaments de première génération (imipraminiques). Le profil d'effet indésirable est par contre différent et doit orienter la prescription.

En terme d'efficacité, la prise en charge médicamenteuse de l'Episode Dépressif Caractérisé (EDC) permet un taux de réponse qui se situe autour de 55-65%.

Item(s) ECN

64 : Diagnostiquer : un trouble dépressif, un trouble anxieux généralisé, un trouble panique, un trouble phobique, un trouble obsessionnel
72 : Prescription et surveillance des psychotropes
326 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant:
62 : Trouble bipolaire de l’adolescent et de l’adulte

Rappel physiopathologique

Les antidépresseurs sont principalement prescrits dans la l'Episode Dépressif Caractérisé (EDC). L'EDC fait l'objet de plusieurs hypothèses physiopathologiques, liés à l'ensemble de courant de la psychiatrie moderne. Pour aborder, la pharmacologie des antidépresseurs, il faut évoquer les principales hypothèses neurobiologiques de la dépression.
La première hypothèse repose sur la théorie du "déficit monoaminergique". Cette première théorie propose que la dépression soit dû en particulier à une déficience en noradrénaline (NA) et/ou en sérotonine (5-HT). Si cette première approche permet d'aborder facilement le mécanisme d'action des antidépresseurs, elle ne peut expliquer à elle seule la physiopathologie de la dépression. Il semble que ce déficit en monoaminergique soit surtout présent chez les patients présentant un défaut du contrôle des impulsions.
La deuxième hypothèse est basée sur un fonctionnement anormal des récepteurs noradrénergiques et sérotoninergiques. L'activité noradrénergique et sérotoninergique pourrait être alteré par des mécanismes "downregulation" des récepteurs 5-HT et NA. A l'inverse, il a été suggéré que la dépression était en partie la conséquence d’une augmentation pathologique de l’activité de certains récepteurs sérotoninergiques (5-HT2C) associée à l’anxiété, mais aussi que l’augmentation de leur activité diminuerait en retour la fonctionnalité des récepteurs 5-HT1A. Cette perturbation des récepteurs pourrait elle-même être causée par une déplétion en neurotransmetteurs monoaminergiques.
D'autres hypothèses neuroendocriniennes sont aussi avancées. On retrouve chez le déprimé par exemple, une diminution de temps de latence du sommeil paradoxal, une diminution de la sécrétion de l’hormone de stimulation de la thyroïde en réponse à un test de stimulation par le facteur de relâchement de la TSH, ou une hypercortisolémie accompagnée d’une insensibilité relative de l’axe hypothalamo-surrénal. Enfin d’autres anomalies ont été proposées, notamment des modifications de l’hormone de croissance, de la prolactine, de la mélatonine et de certains neuropetides (substance P).
La dépression pourrait aussi être considérée comme une anomalie des mécanismes de transduction et le fait que le volume de certaines structures cérébrales, telle l’hippocampe, soit diminué, ferait de la dépression une "pathologie neurodégénérative". Le facteur neurtrophique (BDNF Brain-Derived Neurotrophic Factor) est un facteur de croissance impliqué dans la croissance des neurones (neurogénèse). En cas de "stress" comme dans la dépression, l'expression du BDNF est diminué et associé à une atrophie de l'hippocampe et d'autres structures limbiques. Les antidépresseurs pourraient dans ce cas présent être des restaurateurs des fonctions hippocampiques en favorisant la synthèse de BDNF.

Si ces hypothèses neurobiologiques peuvent rendre compte de certains aspects de la pathologie dépressive, elles ont été principalement élaboré pour mieux comprendre le mécanisme d'action des médicaments antidépresseurs. Elle ne peuvent bien évidement pas expliquer en totalité la physiopathologie de la dépression.

Médicaments existants

On peut classer les antidépresseurs selon plusieurs critères, tout en sachant qu’aucun n’étant à ce jour vraiment satisfaisant. Tout d’abord selon leur structure chimique (antidépresseurs imipraminiques ; antidépresseurs non imipraminiques, non inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) et enfin les IMAOs).

Une autre classification basée selon leur modulation de la transmission monoaminergique est aussi largement utilisée.
La première catégorie comprend les antidépresseurs qui augmentent la transmission sérotoninergique
- Inhibiteurs de la Recapture de la Sérotonine (IRS) : fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine, sertraline, citalopram, escitalopram 
La seconde catégorie regroupe les antidépresseurs qui augmentent principalement la transmission noradrénergique
- Inhibiteurs de la recapture de la noradrénaline (IRNA). Ces médicaments ne sont pas commercialisés en France.
La troisième regroupe les antidépresseurs qui augmentent de manière mixte les transmissions sérotoninergique et noradrénergique
- Imipraminiques : imipramine, amitriptyline, clomipramine, dosulépine, doxépine
- Antagonistes alpha 2 : mirtazapine, miansérine
- Inhibiteurs de la Recapture de la Sérotonine et de la Noradrénaline (IRSNA): venlafaxine, milnacipran, duloxétine
- Mécanismes atypiques agissant indirectement en augmentant les transmissions monoaminergiques : tianeptine, agomelatine
La quatrième groupe, le plus ancien, inhibe la dégradation des monoamines.
- Inhibiteurs de la Monoamine Oxydase (IMAOs) : moclobémide ("sélectif"), iproniazide ("non sélectif").

Mécanismes d’action des différentes molécules

Le mécanisme d'action des antidépresseurs les plus fréquemment retrouvés est essentiellement l'inhibition de la recapture des monoamines, qu'il s'agisse de la noradrénaline, de la sérotonine, ou encore de la dopamine (imipraminiques, IRS, IRSNA).
On observe également pour la plupart d'entre eux une diminution de la dégradation de ces amines (IMAOs), un blocage du rétrocontrôle inhibiteur, une action au niveau du second messager (probablement l'action commune de beaucoup d'antidépresseurs), ainsi qu'une action post-synaptique.

Actuellement d’autres médicaments commercialisées, mettent en avant d'autres mécanismes d’action. Ces médicaments peuvent être non seulement des IRSs mais aussi agissent sur différents sous types de récepteurs (antagoniste 5-HT2C) ou bien encore des antagonistes des récepteurs alpha 2 telle la mirtazapine.

Si ces mécanismes d'action modifient la libération des neuromédiateurs, ils ne peuvent pas expliquer complétement l'effet pharmacodynamique des antidépresseurs en clinique.

figure 1

Effets utiles en clinique

La prise en charge par antidépresseur nécessite une posologie optimale et une durée de traitement suffisante (6 mois pour le premier épisode, 12 mois pour le second et 24 mois et plus au-delà).
Il existe un délai pour l’apparition de l’effet thérapeutique (2 à 4 semaines). On ne peut donc pas juger de l’efficacité d’un antidépresseur, à une posologie donnée, avant 3 semaines.

La notion d'antidépresseur a évolué progressivement dans la mesure où ces médicaments sont utilisées pour la prise en charge de la douleur ou d'autres pathologies mentales que la dépression (Phobies sociale, Trouble Anxieux Généralisés, Trouble panique, Etat de Stress post-traumatique, Troubles Obsessionels Compulsifs).
La fréquence de prescription des antidépresseurs, dans le traitement des syndromes douloureux, est loin d'être négligeable. Cependant leur prescription obéit à une certaine hiérarchisation. Ils sont prescrits en priorité dans le cas de neuropathies périphériques, d'étiologies traumatique, métabolique, infectieux, toxique ou invasive, puis viennent les indications dans les douleurs centrales, puis les céphalées et les migraines.

La clomipramine a fait la preuve la première d'une activité dans la prise en charge du trouble obsessionnel compulsif (TOC). En fait, son métabolite, la desmethyl-clomipramine est un inhibiteur de la recapture de la sérotonine mais aussi de la noradrénaline. Les résultats combinés de la clomipramine et de la desmethylclomipramine sur l'inhibition du recaptage de la sérotonine sont beaucoup plus importants que ceux des autres imipraminiques. D'autres inhibiteurs du recaptage de la sérotonine, tels que la fluoxétine, la fluvoxamine, la sertraline et la paroxetine se sont, eux aussi, avérés efficaces dans le traitement du TOC. Les IMAOs présentent une efficacité particulièrement intéressante dans le traitement des phobies sociales.

L'imipramine était efficace dans le traitement des phobies avec attaques de panique mais non efficaces dans les phobies pures. Ces observations ont conduit à traiter dans un but préventif les sujets présentant des attaques de panique par des doses faibles d'imipramine. La venlafaxine et la paroxetine ont désormais l’AMM dans le traitement de l'anxiété généralisée.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

On a longtemps cru que le point commun de tous les antidépresseurs était la «down-regulation» des récepteurs béta centraux, c'est-à-dire la diminution du nombre des récepteurs bêta lors de l'administration chronique d'antidépresseurs, puisque cette down-regulation intervenait une quinzaine de jours après le début de l'administration du produit. Dans la mesure où l'effet clinique des antidépresseurs se faisait sentir au bout de ce délai, on a cru trouver ainsi une explication rationnelle à leur activité. Malheureusement, on a depuis découvert des antidépresseurs n'entraînant pas de «down-regulation» des récepteurs bêta-adrénergiques et cliniquement actifs, notamment certains antidépresseurs inhibiteurs du recaptage de la sérotonine.

Bien que la down-regulation des récepteurs bêta soit observée avec la fluvoxamine, la fluoxétine et la sertraline, elle n'existe pas pour le citalopram et la paroxétine, mais tous ces inhibiteurs du recaptage de la sérotonine normalisent la densité et la fonction des récepteurs 5-HT1 et 5-HT2.On suppose donc que l'action commune des antidépresseurs serait liée à une action sur la down-regulation des récepteurs sérotoninergiques, en l’occurrence celle des 5-HT1A.

Le récepteur sérotoninergique 5-HT1A est un autorécepteur présynaptique dit "inhibiteur". Ce récepteur est présent au niveau neuronal, au niveau de la partie somatodentritique. Au début de la prise en charge par antidépresseurs (IRS), la stimulation des récepteurs 5-HT1A somatodentritique provoque une inhibition de l'influx sérotoninergique vers la synapse neuronale. Mais l'augmentation extracellulaire de la concentration en sérotonine lié à la poursuite de l'inhibition de la recapture, provoque une "downregulation" des recepteurs 5-HT1A. Cette disparition de l'expression des récepteurs 5-HT1A, va libérer l'influx nerveux vers la synapse et permettre une plus forte libération sérotoninergique dans la fente synaptique.
Ainsi, après 3 à 4 semaines d'antidépresseurs, l’état dépressif du patient peut s’améliorer car les autorécepteurs trop stimulés, finissent par être désensibilisés et donc la décharge par le neurone sérotoninergique recommence à être efficace. Il y a à nouveau la libération de sérotonine au niveau des terminaisons axoniques.

figure 2:

figure 2

Des hypothèses plus récentes ont été formulées, en effet, les études animales ont montré que les antidépresseurs tricycliques pouvaient se comporter comme des composés interagissant avec les protéines G. L’activation indirecte des récepteurs sérotoninergiques par les antidépresseurs pourrait mener, via une augmentation des concentrations de 5-HT dans la synapse de certaines régions cérébrales, à l’activation de protéines G qui entraînerait en cascade la transcription de facteur neurotrophique tel que « le brain-derived neurotrophic factor » (BDNF).

L’évaluation de l’efficacité des antidépresseurs a été réalisé à partir de nombreuses échelles comme l’échelle de Montgomery and Asberg Depression Scale (MADRS, échelle à 10 items) et l’échelle de Hamilton (Hamilton Depression Rating Scale : HDRS) (17 items). Un score global supérieur à 18 traduit habituellement un état dépressif manifeste. Une réduction du score HDRS d’au moins 50% traduit une réponse au traitement.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

La voie orale reste la voie la plus couramment utilisée, la voie intra-veineuse étant réservée aux traitements des cas en milieu hospitalier (dépressions avec idées suicidaires). Les antidépresseurs sont bien résorbés dans le tube digestif et subissent un effet de premier passage hépatique variable selon les molécules. L'état d'équilibre plasmatique est également très variable d'un sujet à l'autre, en raison des variations des clairances hépatiques (300 à 1200 ml/min) et d'un antidépresseur à l'autre (1 à 4 semaines). La demi-vie des antidépresseurs est variable selon la classe et le patient.

Source de la variabilité de la réponse

Les sources de variabilité reposent sur des facteurs physiologiques, tels le sexe et l’âge, mais aussi sur l’inhibition enzymatique des cytochromes P450 (CYP). Plusieurs études montrent qu’hommes et femmes ne répondent pas de la même façon aux différentes classes d’antidépresseurs. Les hommes répondraient mieux aux imipraminiques.
Il n’existe peu de preuves de l’efficacité des IRSs dans le traitement de la dépression du sujet âgé (plus de 75 ans) en revanche les TCAs sont efficaces mais leur utilisation doit être prudente dans cette tranche d’âge à cause de leurs effets atropiniques. Les enfants déprimés ne répondent que très médiocrement aux antidépresseurs quelle que soit la classe.

Un autre problème subsiste quant au nombre de non-répondeurs (30-40%) à une chimiothérapie classique dans la population générale.

Situations à risque ou déconseillées

La prescription d’un antidépresseur imipraminique est contre indiquée
- de glaucome par fermeture de l’angle
- d’hypertrophie prostatique
- d’insuffisance cardiaque
- antécédents cardiovasculaires (infarctus, trouble du rythme, coronarité).

L’association d’un IRS/IRSNA avec un médicament pro-sérotoninergique comme la tramadol, le lithium ou les IMAOA/B expose à un risque de syndrome sérotoninergique.

Précautions d’emploi

Dans le cas d’un virage maniaque franc, le traitement par antidépresseur doit être interrompu.
Chez les patients épileptiques ou ayant des antécédents d’épilepsie, il est prudent de renforcer la surveillance clinique en raison de la possibilité d’abaissement du seuil épileptogène. La survenue de crises convulsives impose l’arrêt du traitement.
Les imipraminiques doivent être utilisés avec prudence chez les sujet âgés présentant une plus grande sensibilité à l’hypotension orthostatique et à la sédation ou une constipation chronique (risque d’iléus paralytique).
En cas de prise d’un IMAO, une alimentation à base de tyramine (retrouvée dans le fromage, dans la bière et autres aliments), peut provoquer des effets indésirables (accès hypertensifs).

Effets indésirables

Les effets indésirables découlent des propriétés pharmacologiques périphériques des antidépresseurs (Tableau 2).
On retrouve ainsi les effets atropiniques (sécheresse de la bouche, constipation, troubles de l’accommodation, tachycardie, sueur, trouble de la miction).
On retrouve aussi des effets indésirables liés aux effets centraux (somnolence ou sédation, tremblements, crises convulsives, états confusionnels transitoires, inversion de l’humeur avec l’apparition d’épisodes maniaques).

Tableau 2

Classe ou molécule

Nature de l'effet

Gravité

Fréquence

Pour en savoir plus

Inhibiteurs du Recaptage de la Sérotonine

Effets digestifs

.

+++

Nausées, vomissements et à un moindre degré constipation

= effets transitoire le plus souvent

Anorexie

+/-

+/-

 

Insomnie

+

+

 

Céphalées

+

+

 

Accès hypersudatifs

+

+

 

Baisses de la libido et troubles sexuels

++

+++

Un des Effets indésirables les plus fréquent (à dépister)

Syndrome d'arrêt

++

+

Décroissance de posologie lorsqu'on envisage d'arrêter le traitement (plus fréquent avec la paroxétine DEROXAT)

Syndrome sérotoninergique

+++

rare

Association d'un ensemble de symptômes d'ordre digestifs , végétatifs, moteurs, neuropsychiques

Attention à l'association avecle tramadol

Elévation de la pression artérielle

+

rare

 

Oedème de Quincke

+++

rare

 

Inhibiteurs de la MonoAmine Oxydase

Hypotension orthostatique

++

fréquente

 

Accès hypertensifs soudains

++

rare

En cas de prise alimentaire de tyramine

Hypotension provoquant des vertiges et évanouissements

++

rare

Survient après un changement postural

Syndrome sérotoninergique

+

rare

Après administration d’un IMAO et d’un médicament sérotoninomimétique direct ou indirect

Gain pondéral

+

rare

 

Dysfonctionnement sexuel

+

.

Antidépresseurs les moins responsable de troubles sexuels

Virages maniaques

++

++

 

Inhibiteurs du recaptage de la Sérotonine et de la Noradrénaline

Nausées

++

+++

 

Vertiges

+

+

 

Somnolences

+

+

 

Vomissements

++

rare

 

Tremblements

+

+

 

Hypersudation

+

rare

 

Troubles sexuels

++

+++

 
Hypertension artérielle ++ +++  

Antagonistes alpha 2-noradrénergiques

Prise de poids

++

.

 

Somnolence

+

++

Dans les premières semaines du traitement (antagonisme H1)

Effet sédatif

+

++

 

Hypotension orthostatique

+

+

 

Accès maniaque

+

++

 

Convulsions

.

.

 

Tremblements

+

+

 

Myoclonies

+

+

 

Oedèmes

+

+

Avec prise de poids associée

Exanthème

+

rare

 

Sécheresse de la bouche

+

+

 

Arthralgie

++

rare

Avec prise de mirtazapine

Imipraminiques

Manifestations neurologiques

++

++

Tableau 4

Hypotension liée

++

+

Action au niveau sympathique

Sueurs abondantes

+

+

Surtout nocturne

Sécheresse de la bouche

+

+++

Effet atropinique

Troubles gengivodentaires

+

rare

Effet atropinique

Tachycardie et une arythmie

++

+

prolongation de QT, surveillance ECG surtout si antécédent

Effets gastrointestinaux

+

+

pouvant aboutir à un véritable iléus paralytique

Troubles génito-urinaires

+

+

 

Diminution de la libido

++

++

 

Perte de l'érection

+

+

 

Troubles de la vison

+

rare

 

Surveillance des effets

Après diagnostic d’une dépression, la prescription du traitement doit être d’au moins 6 mois pour le premier épisode, 12 mois pour le second et 24 mois et plus au-delà. Une surveillance accrue doit avoir lieu afin de corriger d’éventuels effets indésirables, d'évaluer le risque suicidaire et le risque de virage maniaque.

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  • 30 mai 2018

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