Anticoagulants par voie injectable : héparines et dérivés

Résumé de la fiche

Les médicaments inhibant l’activité des facteurs de la coagulation par voie injectable ont un effet anticoagulant immédiat et sont donc utilisables dans toutes les situations à risque thrombotique aigu comme :

  • la prévention et le traitement de la maladie thromboembolique veineuse,
  • les syndromes coronariens aigus,
  • les cardiopathies emboligènes.

On distingue essentiellement 2 classes de médicaments anticoagulants injectables :

  • les inhibiteurs dont le mécanisme d’action dépend de l’antithrombine avec un effet anti facteur IIa et anti facteur Xa dépendant de la longueur des molécules utilisées :
    • HNF : héparines non fractionnées et HBPM, héparines bas poids moléculaire (origine animale)
    • danaparoïde (origine animale)
    • fondaparinux (produit de synthèse)
  • les inhibiteurs directs de la thrombine ou facteur IIa :
    • dérives synthétiques de l’hirudine : bivalirudine
    • dérivé synthétique de la L-arginine : argatroban

Des inhibiteurs physiologiques de la coagulation ont pu être synthétisés (protéine C et antithrombine). Leurs indications étant exceptionnalles et limitées au sepsis grave et aux coagulations intravasculaires disséminées, il ne seront pas décrits dans ce chapitre.

Outres les phénomènes allergiques, les principales contre-indications et principaux effets indésirables communs à tous ces médicaments concernent le risque hémorragique. Plus spécifique aux héparines, il existe un risque de thrombopénie induite par héparine, responsable d’accident thrombotique potentiellement létal. Ce risque impose une surveillance plaquettaire régulière avec les héparines et le danaparoïde.

Certains de ces médicaments présentent une variabilité de réponse importante, imposant une surveillance biologique de l’hémostase lorsqu’ils sont prescrits à dose curative (HNF). Pour les autres médicaments, cette surveillance biologique peut s’avérer utile en cas de risque d’accumulation, notamment lors d’insuffisance rénale, avec un âge avancé ou un faible poids corporel. Cette surveillance biologique est spécifique à chaque médicament.

L’insuffisance rénale sévère est une contre-indication pour l’ensemble des médicaments en dehors de l’HNF et des HBPM à doses prophylactiques.

Item(s) ECN

224 : Thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire
319 : La décision thérapeutique personnalisée : bon usage dans des situations à risque
326 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l'adulte et chez l'enfant

Rappel physiopathologique

Le système de la coagulation, système enzymatique complexe, réagit en cascade depuis l’activation du complexe facteur tissulaire-facteur VII jusqu’à la formation de la fibrine par la thrombine ou facteur II activé. Comme tout système physiologique, il existe des mécanismes de régulation qui permettent de maintenir le système de le coagulation à l’état d’équilibre.

Il existe des déficits constitutionnels quantitatifs ou qualitatifs de ces inhibiteurs physiologiques responsables d’un état d’hypercoagulabilité appelé aussi « thrombophilie », à l’origine de pathologies thromboemboliques familiales.

Médicaments existants

 

Mécanime d'action

Médicament

Origine

Posologie

Héparine non fractionnée Inhibition des facteurs IIa et Xa
[anti-Xa / anti-IIa] ~ 1
Héparine calcique Animale SC
Héparine sodique Animale IV
Héparines de bas poids moléculaire Inhibition des facteurs IIa et Xa
[anti-Xa / anti-IIa] ~ 2–4
Daltéparine Animale SC
Enoxaparine Animale SC
Nadroparine Animale SC
Tinzaparine Animale SC
  Inhibition des facteurs IIa et Xa, [anti-Xa / anti-IIa] ~ 20 Danaparoïde Animale SC
  Activité anti-facteur Xa exclusive Fondaparinux Synthétique SC
Hirudines Activité anti-facteur IIa exclusive Désirudine Synthétique SC
Lépirudine Synthétique SC
Bivalirudine Synthétique SC

Mécanismes d’action des différentes molécules

Le mécanisme d'action anticoagulant de l'héparine et ses dérivés dépend de la nature du mélange des chaines polysaccharidiques. L'héparine non fractionnée (HNF), principalement extraite de la muqueuse intestinale de porc, est un mélange complexe de mucopolysaccharides sulfatés. La masse moléculaire des molécules constituants l'HNF varie entre 3000 et 30000 Da. En fonction de la longueur de la chaine polysaccharidique l'action de l'HNF se portera sur une inhibition de l'activité du facteur X activé (anti-Xa) ou sur une inhibition de la thrombine (anti-IIa). En effet, la fixation de ces polysaccharides à l’antithrombine se fait par une séquence de cinq sucres (pentasaccharide spécifique).

  • Pour les chaines comportant moins de 18 sucres (< 5400 Da), la fixation à l'AT ne permet qu'une activité anti-Xa.
  • Pour les chaines de plus de 18 sucres, il existe une fixation sur l'AT mais également sur la thrombine (IIa), ce qui leur confèrent une activité anti-Xa et anti-IIa.

Ainsi,

  • L’HNF, possède un rapport d'activité anti-Xa/anti-IIa de l'ordre de 1
  • Les héparines de bas poids moléculaire (HBPM), obtenues par dépolymérisation de l’HNF comprennent 2 à 4 fois plus de chaînes courtes que de chaînes longues et possèdent donc un rapport d'activité anti-Xa/anti-IIa > 1,5 (2 et 4)
  • Le danaparoïde, héparinoïde d’origine animale est lui-aussi essentiellement composé de chaînes courtes et possède un rapport d'activité anti-Xa/anti-IIa >20
  • Le fondaparinux, produit de synthèse correspondant au pentasaccharide spécifique de fixation à l’AT ne peut se fixer au facteur IIa. Il a donc une activité anti-facteur Xa exclusive

Figure : Mécanisme d'action des héparines en fonction de leur poids moléculaire

meca heparines

 

Effets utiles en clinique

En raison de leur structure chimique, ces médicaments nécessitent une voie d’administration parentérale IV ou SC. De ce fait, leur utilisation est généralement limitée aux situations pathologiques aiguës ou à des indications ne relevant que d’un traitement court, ou encore chez la femme enceinte (poids moléculaire élevé ne permettant pas de franchir la barrière foeto-placentaire).

Certains d’entre eux ne sont validés qu’en cas de thrombopénie induite par héparine contre-indiquant toute ré-introduction d’un dérivé héparinique.

Enfin, ces anticoagulants sont utilisables :

  • à dose prophylactique pour la prévention d’accidents thromboemboliques en cas de situation à risque (prévention primaire)
  • et à dose curative pour la prévention des récidives d’accidents thromboemboliques (prévention secondaire).

Il faudra toujours mettre en balance le risque hémorragique de ces molécules avec les bénéfices attendus.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

1. Pharmacodynamie des effets utiles en clinique à dose prophylactique

En l’absence de tout traitement, le risque de thromboses veineuses profondes (TVP) en chirurgie orthopédique est d’environ 50%, de 25% en cas de chirurgie générale et de 15% en cas d’affection médicale aiguë.

Prévention de la maladie thromboembolique veineuse : réduction des thromboses veineuses profondes systématiquement recherchées par phlébographie en fin de traitement (# 15 jours)

 Post-opératoire en orthopédie
  • HNF
  • HBPM
  • Danaparoïde
  • Fondaparinux 
  • réduction de 60% / placebo
  • réduction de 60% / placebo
  • réduction de 50% / placebo
  • réduction de 50% / HBPM
Post-opératoire en chirurgie générale 
  • HNF
  • HBPM
  • Fondaparinux
  • réduction de 50% / placebo
  • réduction de 60% / placebo
  • non inférieur aux HBPM
Au décours d'un affection médicale aigüe 
  • HNF
  • HBPM
  • réduction de 50% / placebo
  • réduction de 60% / placebo
 

 

2. Pharmacodynamie des effets utiles en clinique à dose curative

Syndrome coronarien aigu sans élévation du segment ST

réduction de la morbi-mortalité cardiovasculaire

  • HNF + aspirine
  • HBPM + aspirine
  • Fondaparinux 
  • réducation de 60% /aspirine à 1 mois
  • réduction de 10% / HNF + aspirine à 3 mois
  • non inférieur aux HBPM 

 Syndrome coronarien aigu avec élévation du segment ST

réduction de la morbi-mortalité cardiovasculaire

  • HNF ou HBPM
  • fondaparinux
  •  utilisable non systématique : efficacité ?

Syndrome coronarien aigu avec angioplastie coronaire

réduction de la morbi-mortalité cardiovasculaire 

  • Bivalirubine
  •  réduction de 10% / HNF + anti GPIIbIIIa

Traitement de la maladie thromboembolique veineuse

récidives de TVP + EP à 3 mois

  • HNF
  • HBPM
  • Fondaparinux 
  • réduction de 70% / placebo
  • non inférieur à l'HNF
  • non inférieur aux HBPM pour les TVP et à l'HNF pour les EP 

 

 

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

I. Les inhibiteurs antithrombine-dépendants

 

 Médicament Caractéristiques pharmacocinétiques 
HNF
  • administration IV et SC
  • biodisponibilité SC 30%
  • élimination endothéliale et macrophagique, 1/2 vie de 1h30
HBPM 
  • administration SC
  • biodisponibilité 100%, Tmax de 2- 4h
  • élimination rénale , 1/2 vie 3 - 4h 
Danaparoïde 
  • administration IV et SC
  • biodisponibilité 100%, Tmax 4 - 5h
  • élimination rénale, 1/2 vie 25h 
Fondaparinux
  • administration SC
  • biodisponibilité 100%, Tmax 2h
  • élimination rénale, 1/2 vie 20h

II. Les inhibiteurs directs de la thrombine

Médicament Caractéristiques pharmacocinétiques 
bivalirudine 
  • administration IV
  • élimination endovasculaire, 1/2 vie 30 minutes 
argatroban
  • administration IV
  • élimination biliaire majoritaire, 1/2 vie 52 minutes

 

 

Source de la variabilité de la réponse

Les principales sources de variabilité de la réponse des héparines et ses dérivés concernent essentiellement l’altération de la fonction rénale, l’âge élevé des patients et les poids corporels extrêmes

Quoi qu’il en soit, lorsque ces médicaments sont prescrits à dose prophylactique, la variabilité reste suffisamment faible pour qu’aucune surveillance biologique systématique ne soit recommandée.

A l’inverse, lorsque les produits sont prescrits à dose curative, cette variabilité devient suffisamment importante pour qu’une surveillance biologique systématique soit nécessaire pour certains d'entre eux. Le simple calcul de la clairance de la créatinine, qui tient compte de l’ensemble des paramètres influençant la réponse, permet de prévenir et surveiller le traitement.

Médicament

Facteur de variabilité

HNF

  • poids corporel
  • syndrome inflammatoire : efficacité réduite par fixation non spécifique de l’HNF aux protéines de l’inflammation

HBPM

  • âge
  • poids corporel
  • insuffisance rénale (à doses curatives : contre-indication en cas d’insuffisance rénale sévère définie par une ClCr < 30 ml/min)

Danaparoïde

  • âge
  • poids corporel
  • insuffisance rénale (à doses prophylactiques et curatives : contre-indication en cas d’insuffisance rénale sévère défini par une ClCr < 30 ml/min)*

Fondaparinux

  • âge
  • poids corporel
  • insuffisance rénale (à doses prophylactiques et curatives : contre-indication en cas d’insuffisance rénale sévère définie par une ClCr < 30 ml/min)

Hirudines et dérivés

  • âge
  • poids corporel
  • insuffisance hépatique (sauf bivalirudine)
  • insuffisance rénale (à doses prophylactiques et curatives, contre-indication en cas IR sévère, ClCr < 30 ml/min)
Argatroban
  • âge
  • poids corporel
  • insuffisance hépatique

* sauf si il n’existe pas d’autres alternatives thérapeutiques en cas de TIH

 

Situations à risque ou déconseillées

I. Contre-indications absolues

Tous les inhibiteurs de l’activité des facteurs de la coagulation présentent les contre-indications absolues suivantes :

  • hypersensibilité à la molécule concernée
  • lésions organiques susceptibles de saigner
  • endocardite infectieuse
  • hypertension artérielle sévère non contrôlée
  • troubles de l’hémostase responsables d’un surcroît de risque hémorragique, et notamment les maladies hémorragiques constitutionnelles.

Pour chacun de ces médicaments, il existe des contre-indications absolues spécifiques résumées dans le tableau ci-dessous :

Médicament

Contre-indications absolues

HNF

- thrombopénie induite par héparine

HBPM

- thrombopénie induite par héparine

- insuffisance rénale sévère pour les doses curatives (ClCr < 30 ml/min)

Danaparoïde

- réactivité croisée en cas de thrombopénie induite par héparine

- insuffisance rénale et hépatique sévère

Fondaparinux

- insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min)

Hirudines

- insuffisance rénale et hépatique sévère

- grossesse (contre-indication relative pour la bivalirudine)

Argatroban - insuffisance hépatique sévère

 

II. Contre-indications relatives

Un ulcère gastro-duodénal évolutif, l’association à d’autres médicaments interférant avec l’hémostase (notamment les médicaments antiplaquettaires), et l’accident vasculaire cérébral hémorragique récent doivent être considérés comme des contre-indications relatives, principalement pour les prescriptions à doses curatives.

Les contre-indications spécifiques sont données dans le tableau ci-dessous :

Médicament

Contre-indications relatives

HNF

- Pas de contre-indication relative

HBPM

- insuffisance rénale modérée pour les doses curatives (ClCr 30-60 ml/min)

- insuffisance rénale sévère pour les doses préventives (ClCr < 30 ml/min)

Danaparoïde

- Pas de contre-indication relative

Fondaparinux

- Pas de contre-indication relative

  

III. Situations à risque

Toutes les pathologies pouvant augmenter le risque hémorragique comme des antécédents d’ulcère digestif, doivent être considérées comme des situations à risque pouvant nécessiter des précautions d’emploi.

Outre des phénomènes pathologiques, un poids corporel faible (< 50 kg) ou un âge avancé (> 75 ans) doivent être considérés comme situations à risque hémorragique.

Précautions d’emploi

 

Médicament

Précautions d’emploi

HNF

  • Surveillance plaquettaire sanguine en raison du risque de thrombopénie induite par héparine.
  • Relais précoce avec les AVK si nécessaire

HBPM

Danaparoïde

 

 

  • Surveillance plaquettaire sanguine 2 fois par semaine en raison du risque de thrombopénie induite par héparine
  • Prudence en cas d’insuffisance rénale modérée
  • Surveillance possible de l’activité anti facteur Xa en cas de risque d’accumulation : insuffisance rénale, poids extrême et âge avancé
  • Relais précoce avec les AVK si nécessaire

Fondaparinux

  • Prudence en cas d’insuffisance rénale modérée
  • Surveillance possible de l’activité anti facteur Xa en cas de risque d’accumulation : insuffisance rénale, poids extrême et âge avancé
 Hirudines
  • Surveillance biologique et adaptation posologique par le TCA
  • En cas d’insuffisance rénale ou hépatique sévère (sauf pour la Bivalirudine)
Argatroban
  • Surveillance biologique et adaptation posologique par le TCA
  • En cas d'insuffisance hépatique
  • Médicament contenant de l'éthanol et du sorbitol

 

 

Effets indésirables

Tous les médicaments de l’hémostase exposent à deux types d’effets indésirables, les complications hémorragiques et les complications non hémorragiques.

I. Les accidents hémorragiques

Les accidents hémorragiques sont la complication la plus fréquente, potentiellement grave. Ces accidents hémorragiques peuvent relever de mesures spécifiques pour les dérivés hépariniques.

Médicament

Antidote

Délai d’action

HNF

- Sulftate de protamine

(1 unité neutralisant 1 unité d’héparine)

Immédiat

HBPM

- Sulfate de protamine

(1 unité / 1 unité d’activité anti IIa)

Partiellement efficace

(activité anti Xa neutralisée à 50%)

 

En dehors de ces mesures spécifiques, on pourra utiliser des mesures plus générales comme bien sûr l’arrêt du traitement, le traitement de l’état de choc le cas écheant… Le facteur VII activé est parfois utilisé, mais sur avis spécialisé.

Dans tous les cas, il est important d’identifier l’étiologie de la complication hémorragique (erreur de prescription ou d’administration, pathologie intercurrente...) afin de limiter le risque de récidive.

II. Les accidents non hémorragiques

Concernant les effets indésirables non hémorragiques, nous ne rapporterons ici que les effets indésirables fréquents et/ou relevant d’une surveillance particulière et/ou menaçant le pronostic vital.

Il est important de distinguer ici les thrombopénies induites par héparines des autres effets indésirables non hémorragiques, compte tenu de leur fréquence, leur gravité potentielle, et des mesures spécifiques qu’elles entraînent.

 A. Les thrombopénies induites par héparine (TIH)

Les TIH représentent l’effet indésirable le plus important de cette classe de médicaments, potentiellement grave, voire fatal. Il existe deux types de TIH différenciées selon leur délai d’apparition et les mécanismes mis en jeu. L’une précoce, bénigne (de type I), d’origine non immune, régresse malgré la poursuite du traitement par héparine. L’autre, immuno-allergique (de type II), potentiellement grave, est d’apparition plus tardive. La fréquence de ces TIH varie avec le médicament utilisé :

Médicaments

Fréquence des TIH

Surveillance de la NFP

HNF

~1 %

2 / semaine pendant 1 mois

HBPM

< 1 %

2 / semaine pendant 1 mois

Danaparoïde

5% de réactivité croisée

2 / semaine pendant 1 mois

Fondaparinux

a priori nulle

Pas de surveillance systématique

 Les hirudines ne sont pas concernées par cette complication.

Les TIH répondent aux caractéristiques suivantes :

  • mécanisme immuno-allergique vraisemblable
  • manifestations thrombotiques artérielles ou veineuses au premier plan potentiellement mortelles dans plus de 50% des cas en l’absence de traitement spécifique
  • pic de fréquence du 5ème au 21ème jour avec l’HNF, retardé pour les HBPM
  • réversible à l’arrêt du traitement

Les principales conduites à tenir face à une TIH sont :

  • surveillance plaquettaire bi-hebdomadaire pendant 1 mois
  • arrêt du traitement en cause si thrombopénie
  • confirmation biologique impérative par un test d’activation plaquettaire en présence d’héparine et de danaparoïde et par une recherche d’anticorps anti PF4 (ELISA)
  • traitement substitutif : Danaparoïde en l’absence de réactivité croisée  
  • relais AVK à ne débuter qu’après normalisation des plaquettes sanguines

B. Les autres effets indésirables

Pour tous les médicaments, on retrouve la possibilité de réactions anaphylactiques générales ou de réactions cutanées au point d’injection. Toutes les autres manifestations sont sans conséquences cliniquement pertinentes.

Surveillance des effets

L’HNF, les HBPM et le danaparoïde nécessitent une surveillance régulière et impérative de la numération plaquettaire sanguine en raison du risque de thrombopénie induite par héparine (TIH). Cette numération doit être effectuée 2 fois par semaine pendant le premier mois de traitement.

Le fondaparinux n’entraînerait pas de TIH. Une surveillance systématique n’est pas recommandée.

 

Médicament Surveillance 
 HNF  
  • utilisée aux doses recommandées pour la prévention de la maladie thromboembolique veineuse, aucune surveillance n’est nécessaire
  • pour toutes les autres indications où les doses sont plus élevées, la variabilité inter et intra-individuelle de réponse à l’HNF impose une surveillance biologique régulière :
    • TCA (Temps de céphaline avec activateur) entre 1,5 et 2,5 la valeur témoin*
    • activité anti-Xa (anti-facteur Xa) entre 0,3 et 0,7 UI / ml*
HBPM 
  • Variabilité moindre, pas de surveillance. Toutefois chez les sujets âgés (>75 ans) et/ou en cas d'insuffisance rénale modérée et/ou de faible poides corporel, la mesure de l'activité anti-Xa peut être utile pour détecter un risque d'accumulation. Chaque HBPM possède une activité spécifique précisée dans le tableau ci-dessous
  • la surveillance du TCA est inutile
Danaparoïde   

Surveillance possible par la mesure de l’activité anti-Xa :

  • anti-Xa < 0,5 UI / ml à doses préventives*
  • anti-Xa 0,5-0,8 UI / ml à dose curatives* 
Fondaparinux

 Une mesure de l'activité anti-Xa n'est pas recommandée

 Bivalirudine
Une surveillance de l’hémostase par le TCA est recommandée en cas d’insuffisance rénale et/ou chez le sujet âgé. On observe en moyenne un TCA à 365 ± 100 sec 5 minutes après l’administration en bolus
Argatroban Une surveillance de l'hémostase par le TCA est nécessaire pour adapter les posologies.

 

Tableau spécifique des activités anti-Xa pour les HBPM à doses curatives, 4 h aprés injection, après 2-3 jours de traitement

 

Molécule   2 SC / j 1 SC / j 
Daltéparine  0.60 ± 0.21 UI/ml  
Enoxaparine  1.20 ± 0.17 UI/ml  
Nadroparine  1.01 ± 0.18 UI/ml  1.34 ± 0.15 UI/ml
Tinzaparine   0.87 ± 0.15 UI/ml

 

 

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  • 27 juillet 2018

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