Anticoagulants oraux directs (AODs)

Résumé de la fiche

Les anticoagulants oraux directs (AOD) inhibent de façon spécifique et directe (en opposition aux AVK qui exercent une inhibition "indirecte" des facteurs vitamine-K dépendants) les facteurs de la coagulation activés qui sont soit la thrombine (facteur IIa) (seul représentant de la classe : dabigatran), soit le facteur de Stuart activé (facteur Xa (-xabans)).

Les améliorations pharmacologiques apportées par ces médicaments permettent une utilisation à dose fixe et sans suivi biologique du fait de variabilités intra et inter-individuelles nettement moindres que les anti-vitamines K.

Parmi les caractéristiques pharmacocinétiques des AODs, il faut souligner le délai d'action rapide (2-3 heures) permettant de s'affranchir de la nécessité d'un relai héparinique, la demi-vie d'élimination rapide diminuant le risque hémorragique, le rôle clé de la P-glycoprotéine (P-gp) dans le passage membranaire de tous les AOD et du CYP3A4 dans le métabolisme des -xabans. Il existe certaines situations cliniques comme l'insuffisance rénale, le patient âgé ou les interactions médicamenteuses nécessitant une adaptation posologique ou des précautions d'emploi.

Il est à noter que tous les essais de phase III ayant validé les AODs ont utilisés la clairance de Cockroft pour la quantification de la fonction rénale. Par conséquent, seule cette formule est valide pour la prescription des AODs.

Longtemps, le manque d'antidote a été paradoxalement un des arguments contre cette classe médicamenteuse (paradoxalement car l'absence d'antidote des AODs était opposée au fait que les AVK disposent d'un antidote pharmacologique représenté par le vitamine-K mais il faut bien souligner le délai d'action prolongé (d'au moins 24heures) de la vitamine-K qui ne fait pas de cet antidote un médicament de l'urgence). De ce fait, jusqu'à l'arrivée des antidotes des AODs, que l'accident hémorrgique soit la conséquence d'un traitement par AVK ou par AODs, la prise en charge était globalement similaire. L'une des thérapeutiques à envisager en urgence était alors l'apport de facteurs de la coagulation (par l'intermédiaire du PPSB par exemple) qui permet une action immédiate.Depuis peu, l'idarucizumab (antidote spécifique du dabigatran) est déjà disponible. L'andexanet alpha (antidote de tous les inhibiteurs du facteur Xa) arrivera prochainement (non encore disponible). Il est important de noter qu'il s'agisse de l'idarucizumab ou de l'andexanet alpha, ces deux antidotes permettent une inhibition totale de l'effet anticoagulant en quelques minutes (2-3 min), faisant de ces molécules des traitements de l'urgence.

D'importantes bases de données de "vraie vie" concernant l'efficacité et la tolérance de ces médicaments sont maintenant disponibles et confortent les données rapportées par les essais cliniques de phase III, en particulier concernant la survenue d'hémorragies graves (en particulier hémorragies intra-craniennes) qui sont moindres sous AODs (versus anti-vitamines K). De ce fait, les AODs sont maintenant indiqués en première intention tout comme les anti-vitamines K.

Item(s) ECN

326 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l'adulte et chez l'enfant
224 : Thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire
319 : La décision thérapeutique personnalisée : bon usage dans des situations à risque
230 : Fibrillation atriale

Rappel physiopathologique

La genèse d’un thrombus peut provenir de 3 stimuli différents, associés ou non, connus depuis le siècle dernier sous le non de triade de Virchow. Cette triade associe :

  • une lésion de l’endothélium vasculaire,
  • une stase sanguine
  • et un état d’hypercoagulabilité.

Ces stimuli activent l’hémostase, système physiologique comprenant :

  • l’hémostase primaire,
  • le système de la coagulation
  • et la fibrinolyse.

Le système de l’hémostase primaire fait intervenir les plaquettes sanguines (PS) selon 3 phases :

  • adhésion plaquettaire : adhésion des PS aux structures sous-endothéliales mises à nu comme le collagène ou le facteur Von Willebrand (facteur VIII F),
  • activation plaquettaire : suite à l’adhésion, les PS s’activent et expriment en surface un récepteur plaquettaire au fibrinogène, le GP IIbIIIa et sécrètent le contenu de leurs granules avec notamment de l’ADP et du Thromboxane A2 capable d’activer à leur tour d’autres PS,
  • agrégation plaquettaire : création de pont entre différentes PS activées par fixation du fibrinogène sur les GP IIbIIIa.

Le système de la coagulation, système enzymatique complexe, réagit en cascade depuis l’activation du complexe facteur tissulaire-facteur VII jusqu’à la formation de la fibrine par la thrombine ou facteur II activé. Comme tout système physiologique, il existe des mécanismes de régulation qui permettent de maintenir le système de le coagulation à l’état d’équilibre.

De ce fait, ces facteurs activés représentent des cibles privilégiées si l'on souhaite inhiber la coagulation. Deux facteurs, situés en aval de la cascade de la coagulation, sont actuellement la cible des anticoagulants oraux directs : le facteur IIa (thrombine) et le facteur Xa.

Comme tout système physiologique, il existe des mécanismes de régulation qui permettent de maintenir le système de le coagulation à l’état d’équilibre : Anti-thrombine 3, Protéine C, Protéine S ou encore le Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI).

Médicaments existants

Actuellement, les AOD comprennent 2 sous-classes :

  • les inhibiteurs directs de la thrombine ("-gatran") avec un seul représentant : le dabigatran (le premier représentant de la classe, le ximélagatran, avait été retiré du marché en 2006, en raison du risque d'hépatite aigue grave),
  • les inhibiteurs directs du facteur Xa ("-xaban") avec à l'heure actuelle le rivaroxaban et l'apixaban (l'edoxaban n'étant pas disponible en France).

 

Mécanime d'action

Médicament

Origine

Posologie

Anticoagulants oraux directs Inhibition de la thrombine Dabigatran Synthétique 110 – 150 mg x 2 / jour
Inhibition du facteur Xa Rivaroxaban Synthétique 15–20 mg x 1 / jour
Apixaban Synthétique 2,5–5 mg x 2 / jour

Mécanismes d’action des différentes molécules

Les AOD inhibent directement, réversiblement et spécifiquement un facteur activé de la coagulation, à l'inverse des anti-vitamines K qui exercent leur action indirectement en agissant sur la gamma-carboxylation nécessitant la vitamine K.

L'inhibition du facteur Xa ou de la thrombine interrompt les voies intrinsèque et extrinsèque de la cascade de coagulation sanguine, empêchant la formation de fibrine et inhibant ainsi la formation et le développement du thrombus.

Découle de ces mécanismes d'action, une action rapide (2-3heures) permettant de s'affranchir de la nécessité d'un relai héparinique comme avec les AVK.

Effets utiles en clinique

Les AOD permettent de prévenir ou de traiter les thrombus, qu'ils soient d'origine artério-embolique ou veineux. Leur objectif principal est de prévenir les complications thrombo-emboliques. Bien entendu, ceci est à contre-balancer avec le risque hémorragique que présente tout type d'anticoagulant.

Cette inhibition directe des facteurs de la coagulation est un mécanisme d'action très rapide (2-3 heures en fonction de la molécule) permettant de s'affranchir de la nécessité d'un relai héparinique.

Les améliorations pharmacologiques apportées par ces médicaments permettent une utilisation à dose fixe et sans suivi biologique du fait de variabilités intra et inter-individuelles nettement moindres que les anti-vitamines K.

Ils sont indiqués en prévention des accidents vasculaires cérébraux (AVC) et des embolies systémiques chez les patients adultes atteints de fibrillation atriale non valvulaire et, dans le traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP) et, en prévention des récidives sous forme de TVP et d’EP suite à une TVP aiguë chez l’adulte.

Les AOD sont contre-indiqués en cas de fibrillation atriale valvulaire (rétrécissement mitral significatif et prothèse valvulaire mécanique).

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Les effets pharmacodynamiques des AOD sont le reflet de leur mécanisme d'action (inhibition directe des facteurs de la coagulation). Leur action anticoagulante (et le risque hémorragique qui va avec) est dose-dépendante.

Les tests d'hémostase de routine (TP, TCA, INR) sont d'interprétation très délicate avec les AOD, en particulier en ce qui concerne l'apixaban. Ils ne peuvent pas être utilisés en routine quotidienne pour définir l'activité anticoagulante des AOD.

Les AOD ne nécessitent pas de surveillance biologique régulière de leur activité anticoagulante. En cas d'hémorragie grave ou de nécessité de chirurgie urgente (définie comme une chirurgie ne pouvant être reportée) chez un patient sous AODs, des dosages spécifiques peuvent être réalisés : 

  • dabigatran : dosage de l'hemoclot thrombin inhibitor
  • inhibiteurs du facteur Xa : dosage de l'activité anti-Xa spécifique des AODs

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Le dabigatran étexilate est une petite molécule sous forme de pro-médicament qui n'exerce aucune activité pharmacologique. Après administration orale, le dabigatran étexilate est rapidement absorbé et converti en dabigatran, par hydrolyse catalysée par des estérases, dans le plasma et dans le foie. Il faut noter que la biodisponibilité du dabigatran étexilate est très basse de l'ordre de 6%. Le dabigatran possède une élimination rénale largement prépondérante de l'ordre de 80-85%. Le dabigatran ne présente pas de risque d'interaction avec le CYP 3A4.

Les "-xabans" ne nécessitent pas de métabolisme hépatique pour être actifs, à l'inverse du dabigatran étexilate (les "-xabans" ne sont pas des pro-médicaments). Les "-xabans" sont fortement liés aux protéines plasmatiques (et donc non dialysables) alors que le dabigatran est très faiblement liés aux protéines plasmatiques (il est donc dialysable). Les "-xabans" présentent également un métabolisme hépatique, dépendant du CYP 3A4, ce qui expose également à un risque d'interactions médicamenteuses. Les "-xabans" présentent une élimination rénale moindre en comparaison du dabigatran de l'ordre de 30% (légèrement variable selon la molécule).

Les AOD sont rapidement absorbés et les concentrations maximales (Cmax) sont obtenues 1 à 4 heures après la prise du comprimé.
Tous les AOD sont des substrats de la P-gp et donc soumis à d'éventuelles interactions médicamenteuses.
La demi-vie d'élimination des AOD est globalement superposable aux alentours de 10-12 heures.
Tous les AOD sont majoritairement éliminés par voie rénale. La dabigatran est éliminé à 80-85% par voie rénale, sous forme inchangée, alors que les "-xabans" présentent une élimination rénale de l'ordre de 30% (légèrement variable selon la molécule).

Source de la variabilité de la réponse

Une adaptation posologique est nécessaire chez les patients âgés (> 80 ans pour tous les AODs, > 75 ans et clairance entre 30 et 50 mL/min pour le dabigatran) et en cas d'insuffisance rénale (clairance selon la formule de Cockroft entre 30 et 50 mL/min).

Tous les AOD sont contre-indiqués en cas d'insuffisance rénale sévère < 30 mL/min (formule deCockroft).

Il est à noter que tous les essais de phase III ayant validé les AODs ont utilisés la clairance de Cockroft pour la quantification de la fonction rénale. Par conséquent, seule cette formule est valide pour la prescription des AODs.

Chez les patients présentant un faible poids corporel (< 50 kg), une réduction de posologie doit être envisagée.

En cas d'inhibiteurs ou d'inducteurs du CYP 3A4 et/ou de la P-gp, l'action anticoagulante des AODs peut être significativement modifiée, potentiellement à l'origine d'accidents hémorragiques ou thrombo-emboliques.

Situations à risque ou déconseillées

Les AOD n'ont pas été évalués chez la femme enceinte.

La prescription d'AOD chez les personnes âgées (> 80 ans), chez les personnes de faible poids (< 50 kg) et/ou chez les patients insuffisants rénaux (clairance de Cockroft 30-50 mL/min) doit être prudente. Une diminution de la posologie doit être systématiquement considérée. Ces trois situations cliniques, associées aux interactions médicamenteuses, constituent le trépied du mésusage (ANSM).

Il est déconseillé d'associer d'autres anti-thrombotiques avec les AOD devant une augmentation significative du risque hémorragique. Ces indications doivent être restreintes aux spécialistes dans des situations cliniques particulières et validées (syndrome coronaire aigu...).

Précautions d’emploi

Tous les médicaments de l’hémostase doivent être utilisés avec précaution en cas de risque hémorragique, c'est-à-dire en cas de

  • lésions organiques susceptibles de saigner
  • intervention chirurgicale récente en particulier neurochirurgicale ou ophtalmologique,
  • ulcère gastroduodénal récent ou évolutif,
  • varices oesophagiennes,
  • hypertension artérielle maligne ou non hypertension artérielle non contrôlée,
  • AVC.

La prescription d'AOD chez les personnes âgées (> 80 ans), chez les personnes de faible poids (< 50 kg) et/ou chez les patients insuffisants rénaux (clairance de Cockroft 30-50 mL/min) doit être prudente. Une diminution de la posologie doit être systématiquement considérée. Ces trois situations cliniques, associées aux interactions médicamenteuses, constituent le trépied du mésusage (ANSM). Par conséquent, une surveillance régulière de la fonction rénale selon la formule de Cockroft est nécessaire.

Il convient également d'être prudent en cas de prescription concomittante d'autres médicaments antithrombotiques (antiagrégants plaquettaires par exemple).

Effets indésirables

Les effets indésirables des AOD sont majoritairement représentés par les accidents hémorragiques. Bien qu'il semble que les AOD (au vu des données des essais cliniques de phase III, mais également des études de "vraie vie") ont un moindre risque d'hémorragies graves (en particulier intra-craniennes) comparativement aux anti-vitamines K, leur mécanisme d'action, représenté par une inhibition de la coagulation, engendre un risque hémorragique avec une fréquence que l'on peut estimer entre 1 et 5%.

Un grand débat a eu lieu lors de l'arrivée des AODs concernant l'absence d'antidotes spécifiques. Nous avons aujourd'hui à disposition l'idarucizumab qui est l'antidote spécifique du dabigatran. L'andexanet alpha, antidote de tous les inhibiteurs du facteur Xa n'est pas encore disponible. L'utilisation des ces antidotes doit rester exceptionnelle : en cas d'hémorragie grave non contrôlée par les moyens conventionnels (compression, PPSB, facteurs de la coagulation...).

Les AOD peuvent être à l'origine d'autres effets indésirables. En particulier, le dabigatran peut engendrer des troubles digestifs, sources d'une mauvaise observance thérapeutique. Un risque de réactions allergiques est également possible pour tous les AOD. Une perturbation du bilan hépatique a également été rapporté imposant la réalisation régulière de bilans hépatiques biologiques.

Surveillance des effets

Les AOD ne nécessitent pas de surveillance biologique régulière de leur activité anticoagulante.

En cas d'hémorragie grave ou de nécessité de chirurgie urgente (définie comme une chirurgie ne pouvant être reportée) chez un patient sous AOD, des dosages spécifiques peuvent être réalisés : 

  • dabigatran : dosage de l'hemoclot thrombin inhibitor
  • inhibiteurs du facteur Xa : dosage de l'activité anti-Xa spécifique des AOD.

Une surveillance régulière de la fonction rénale par la formule de Cockroft est recommandée pour tous les AOD ainsi que la surveillance du bilan hépatique.

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  • Dernière modification: : Xavier Delavenne
  • 27 juillet 2018

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