*Antiangineux : Les points essentiels

Résumé de la fiche

Les médicaments anti-angineux sont destinés à réduire les symptômes de l’angor, conséquences de l’ischémie myocardique. Cette ischémie résulte d’un déséquilibre entre les besoins et les apports en O2 du myocarde. Elle a des traductions cliniques diverses : angor d’effort stable, angor crescendo, syndrome coronaire aigu avec sous sans sus-décalage du segment ST, avec ou sans élévation de troponine (anciennement infarctus du myocarde, angor instable ou angor de repos, ces terminologies étant encore largement utilisées) et angor spastique pur. Chaque type d’angor a un mécanisme physiopathologique particulier, et nécessite un traitement adapté à son mécanisme.

Les principaux médicaments anti-angineux appartiennent à trois classes médicamenteuses : les bêta-bloquants, les dérivés nitrés, les inhibiteurs calciques (dihydropyridines, inhibiteurs calciques bradycardisants). Ces médicaments agissent :

  • En réduisant les besoins en O2 du myocarde

- Diminution de la pré-charge : vasodilatation veineuse périphérique entrainant une diminution du retour veineux au coeur (c'est l'effet principal des dérivés nitrés)
- Diminution de la consommation myocardique intrinsèque : baisse de la fréquence cardiaque, de la contractilité myocardique (inotropie) (bêta-bloquants principalement, inhibiteurs calciques bradycardisants)
- Diminution de la post-charge : vasodilatation artérielle, entrainant une baisse de la tension pariétale du ventricule gauche (bêta-bloquants, inhibiteurs calciques, dérivés nitrés). Réduire la pré-charge et la post-charge diminue les contraintes sur la contraction du myocarde.

  • En augmentant les apports en O2 du myocarde par leur effet vasodilatateur ou antispastique coronaire (inhibiteurs calciques principalement dihydropyridines)

D'autres médicaments ont une activité antiangineuse par des mécanismes divers associant effets vasodilatateurs, antispastiques ou bradycardisant : la molsidomine, le nicorandil, la trimétazidine, l'allopurinol (pour ce dernier, le mécanisme est inconnu et l'efficacité discutée). L'ivabradine n'est plus indiquée comme traitement anti-angineux.

Les bêta-bloquants sont le traitement de première intention de l’angor d’effort stable. Leur indication est également bien établie dans le traitement des syndromes coronaires.
Les inhibiteurs calciques sont indiqués en première intention dans l’angor spastique et en première intention également dans l'angor d'effort stable.
Les dérivés nitrés d’action rapide sont utilisés pour traiter ponctuellement un angor, qu'il survienne en situation stable ou déséquilibrée (la résistance de l'angor clinique aux dérivés nitrés d'action rapide constitut d'ailleurs un critère diagnostique dans le syndrome coronaire aigu avec sus-décalage du segment ST (SCA ST+). Les dérivés nitrés d’action prolongée peuvent être associés aux bêta-bloquants et aux inhibiteurs calciques.

Item(s) ECN

228 : Douleur thoracique aiguë et chronique
326 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant
334 : Syndromes coronariens aigus

Rappel physiopathologique

L'angine de poitrine est dûe à un déséquilibre entre apports et besoins en O2 du myocarde.

1 - Les besoins en O2 du myocarde dépendent de :
la fréquence cardiaque,
la contraction du ventricule gauche,
la tension pariétale (produit pression x rayon de la cavité ventriculaire gauche / 2* épaisseur de la paroi).

Les besoins en O2 du myocarde sont donc d'autant plus élevés que la fréquence cardiaque est élevée, que la contraction est importante, que la pression artérielle est élevée, que la cavité ventriculaire gauche est dilatée et que les parois sont fines
Les deux principaux éléments de variation instantanée des besoins en O2 du myocarde sont la fréquence cardiaque et l'état contractile du ventricule gauche : ces deux facteurs sont particulièrement influencés par la sécrétion de catécholamines.


2 - Les apports en O2 au myocarde sont strictement proportionnels au débit coronaire qui est réglé par :

2.1. la différence de pression régnant entre l'aorte et le sinus coronaire,

2.2. les résistances coronaires, elles mêmes influencées par la vasomotricité régulant le calibre des vaisseaux coronaires épicardiques.

certains facteurs ont un effet constrictif :
compression myocardique des petits vaisseaux lors de la systole (le débit coronaire est donc très majoritairement réalisé lors de la diastole),
stimulation des récepteurs alpha,
froid (ce qui explique que bon nombre de patients déclarent leur angine de poitrine lors d'une marche l'hiver lorsqu'il fait froid).

d'autres facteurs ont un effet vasodilatateur :
métabolites de l'ischémie myocardique (adénosine, lactate..), les prostaglandines, le NO,
blocage des alpha-récepteurs,
stimulation des récepteurs béta adrénergiques,
stimulation para-sympathique.

3 - L'ischémie myocardique est le résultat de ce déséquilibre entre apports et besoins en O2 du myocarde. Elle engendre les conséquences suivantes (et dans cet ordre) :

  • Biochimiques : déviation vers un métabolisme anaérobie avec production de lactates.
  • Mécaniques : diminution de la contractilité et de la compliance ventriculaire gauche dans la zone d'ischémie.
  • Electriques : modifications du potentiel membranaire se traduisant en électrocardiographie de surface par des modifications de la repolarisation ventriculaire et exposant le patient à la survenue de troubles du rythme ventriculaire.
  • Cliniques : douleur angineuse, parfois dyspnée (et particulièrement blockpnée d'effort).

4 - Etiologies physiopathologiques à l'origine d'une ischémie myocardique :

4.1 - Très majoritairement, les ischémies myocardiques sont la conséquence d'un athérome coronaire oblitérant : en cas de besoin en O2 augmenté, le débit coronaire n'augmente pas suffisamment du fait de la sténose (en particulier à l'effort, mais aussi possible au repos en fonction du degré d'oblitération artérielle).

4.2 - Les autres étiologies, bien que vues quotidiennement, sont moins fréquentes :

- Spasme coronaire : responsable de l'angor spastique (ou de Prinzmetal).

- Obstacles à l'éjection ventriculaire gauche (rétrécissement aortique, cardiomyopathie hypertrophique obstructive ou non, hypertension artérielle non contrôlée) responsables d'un angor dit "fonctionnel" (car le réseau coronaire ne comporte pas de sténose organique).

- Tachycardies : en cas de tachycardie très rapide (généralement ayant une Fc > 140-150/min, possible avec une Fc moins rapide si présence d'une atteinte coronarienne athéromateuse pré-éxistante), les besoins en O2 du myocarde augmentent alors que la tachycardie ne permet pas une relaxation myocardique suffisante ni un remplissage coronaire adéquat à l'origine d'une inadéquation entre besoins et apports en O2 du myocarde. On parle également d'angor fonctionnel.

- Anémies (quelque soit la cause) : en cas d'anémie profonde (Hémoglobine généralement < 8 g/dL, possible si < 10 g/dL en cas d'une atteinte coronarienne athéromateuse pré-éxistante). On parle également d'angor fonctionnel.

   

Médicaments existants

Les anti-angineux constituent la composante médicamenteuse du traitement de l’angor, l’autre composante pouvant être le rétablissement du flux coronaire par une revascularisation myocardique (pontage ou angioplastie coronaire). Les principaux anti-angineux appartiennent à trois classes médicamenteuses : les dérivés nitrés, les bêta-bloquants et les inhibiteurs calciques. Ces médicaments agissent en réduisant les besoins en O2 du myocarde en diminuant les trois principaux facteurs déterminant ces besoins et/ou en augmentant les apports en O2 du myocarde par une effet vasodilatateur ou antispastique coronaire. 
D'autres médicaments ont une activité antiangineuse par des mécanismes divers associant effets vasodilatateurs, antispastiques ou bradycardisant : la molsidomine, le nicorandil, la trimétazidine, la ranolazine, l'ivabradine et l'allopurinol (pour ce dernier, le mécanisme est inconnu et l'efficacité discutée).

Classe médicamenteuse

Dénomination commune internationale

Bêta-bloquants

Acébutolol
Aténolol
Bétaxolol
Bisoprolol
Céliprolol
Métoprolol
Nadolol
Pindolol
Propranolol
Timolol

Inhibiteurs calciques

Dihydropyridines

Non-dihydropyridiniques

Amlodipine
Félodipine
Nifédipine

Bépridil
Diltiazem
Vérapamil

Dérivés nitrés

Trinitrine
Isosorbide dinitrate

Autres

Molsidomine
Nicorandil
Trimétazidine
Allopurinol (efficacité discutée)

Mécanismes d’action des différentes molécules

Les médicaments utilisés comme anti-angineux ont de nombreux effets pharmacologiques en raison de leurs cibles multiples dans l’organisme. Seuls sont indiqués leurs mécanismes d’action à l’origine de leur activité anti-angineuse. 
Les béta-bloquants sont des antagonistes compétitifs et spécifiques des effets bêta-adrénergiques des catécholamines. En s’opposant à l’action des catécholamines sur les récepteurs bêta-adrénergiques myocardiques de type b1-adrénergique, ils diminuent la fréquence cardiaque, la contractilité myocardique, et la tension pariétale du ventricule gauche.
Les inhibiteurs calciques bloquent les canaux calciques voltage-dépendants de type L du muscle lisse vasculaire et des myocytes (en fonction de leur sélectivité tissulaire), entraînant une vasodilatation coronaire et périphérique et  une diminution de la contractilité myocardique. Les inhibiteurs calciques de la famille des dihydropyridines ont un tropisme vasculaire prédominant alors que le vérapamil et le diltiazem (inhibiteurs calciques bradycardisants) ont un tropisme myocardique prédominant.
Les dérivés nitrés et la molsidomine sont de puissants agents relaxants du muscle lisse vasculaire. Cette action est liée à la libération de monoxyde d’azote NO, identique au facteur de relaxation EDRF sécrété par l’endothélium vasculaire. Leur action vasodilatatrice s’exerce sur la circulation coronaire et la circulation périphérique. 
Le nicorandil active l’ouverture des canaux potassiques du muscle lisse vasculaire, entraînant une vasodilatation artérielle.
La trimétazidine a un mécanisme d’action métabolique. Elle stimule l’oxydation du glucose et inhibe celle des acides gras, améliorant le rendement cellulaire avec plus d’ATP produit pour une même quantité d’oxygène utilisée.
Le mécanisme anti-angineux de l'allopurinol n'est pas clairement élucidé.

 

Augmentation des apports

Réduction des besoins

Vasodilatation coronaire

Fréquence cardiaque

Contractilité myocardique

Tension pariétale du ventricule gauche

Bêta-bloquants

0

diminution

diminution

diminution

Dérivés nitrés

++

0 ou augmentation

0

diminution

Dihydropyridines

+++

0 ou augmentation

0

diminution

Diltiazem et vérapamil

+++

diminution

diminution

diminution

Effets utiles en clinique

>>> Traitement de l'angor

L’utilisation des bêta-bloquants, des inhibiteurs calciques et des dérivés nitrés dans l’angor résulte de leurs propriétés vasodilatatrices sur les circulations coronaire et périphérique et/ou de leur effet sur la diminution de la consommation myocardique en O2.

On retient très simplement que les anti-angineux s'utilisent dans toute situation où peut survenir une crise angineuse.

Les dérivés nitrés sont indiqués :
- dans le traitement curatif et préventif (par exemple avant un effort) de la crise angineuse, en administration par voie sublinguale pour obtenir un effet rapide.
- dans le traitement du syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST avec douleur persistante (anciennement angor instable ou réfractaire). Les dérivés nitrés sont initialement administrés par voie intra-veineuse, puis par voie sublinguale, orale ou préférentiellement transdermique.
- dans le traitement de fond de l’angor stable, ou dans l'angor crescendo, en association avec un bêta-bloquant ou un inhibiteur calcique, par voie orale ou préférentiellement trandermique.
- dans le traitement de l’angor spastique pur, pour lequel ils sont le traitement de première intention.

Les bêta-bloquants sont indiqués :
- dans le traitement de fond de l’angor stable ou dans l'angor crescendo, pour lequel ils sont le traitement de première intention. Leur posologie est adaptée pour obtenir une fréquence cardiaque au repos entre 50 et 60 battements/min et une fréquence cardiaque à l’effort à 75 % de la fréquence cardiaque entraînant une ischémie myocardique.

Les inhibiteurs calciques sont indiqués :
- dans le traitement de l’angor spastique pur, pour lequel ils sont le traitement de première intention.
- dans le traitement de fond de l’angor stable ou dans l'angor crescendo : les inhibiteurs calciques bradycardisants (vérapamil, diltiazem) constituent une alternative aux bêta-bloquants lorsque ces derniers sont contre-indiqués (asthme en particulier) ou mal tolérés.

Une association de ces différentes classes est souvent utilisée en pratique clinique. Seule l'association bêta-bloquants et inhibiteurs calciques bradycardisants est contre indiquée du fait du risque accru de bradycardies ou de troubles conductifs graves.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Dans l’angor d’effort stable, le traitement est introduit à posologie progressivement croissante jusqu’à obtenir l’effet recherché (disparition des crises angineuses et absence de signes d’ischémie à l’ECG ou l’épreuve d’effort). En cas d’intolérance, le traitement est remplacé par un médicament d’une autre classe pharmacologique. Une polythérapie peut être envisagée en cas d’échec d’une monothérapie, en respectant les critères de choix des associations médicamenteuses.
Ces différentes classes médicamenteuses entrainent, selon leurs caractéristiques pharmacologiques, une diminution de la fréquence cardiaque, une vasodilatation coronaire et artérielle, une baisse de la contractilité cardiaque. Tous ces éléments étant à l'origine d'une baisse de consommation en O2 et d'un meilleur apport en O2 du myocarde, à l'ogirine de l'effet clinique souhaité correspondant à la disparition des crises angineuses.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Les dérivés nitrés existent sous différentes formes galéniques, permettant leur administration par voie sublinguale, transdermique, orale, ou intra-veineuse. Le choix de la voie d’administration est fonction du délai et de la durée d’action souhaitée. L’utilisation de fortes doses par voie transdermique est susceptible de faire apparaître des phénomènes de tolérance, qui justifient le maintien des dispositifs transdermiques durant 12 à 18 heures maximum. Le choix de la période de fenêtre thérapeutique est fonction de l’horaire de la symptomatologie angineuse. A la phase aigue des syndromes coronaires, la voie IV sera privilégiée. Par la suite et concernant les angor stables, la voie transdermique est largement utilisée.

Les bêta-bloquants différent par leur liposolubilité, qui conditionne leur voie d’élimination et la survenue d'effets indésirables. En cas d’insuffisance hépatique, on choisira plutôt un béta-bloquant hydrosoluble, alors qu’en cas d’insuffisance rénale, on choisira un bêta-bloquant liposoluble. Les bêta-bloquants existent sous forme orale et intra-veineuse mais la voie orale est quasiment exclusivement utilisée.

Les inhibiteurs calciques existent sous formes galéniques à libération immédiate et à libération prolongée. L’utilisation de formes galéniques à libération prolongée est recommandée dans le traitement de toutes les formes d’angor.

Source de la variabilité de la réponse

Sans objet pour les anti-angineux

Situations à risque ou déconseillées

Les bêta-bloquants sont contre-indiqués : dans l’asthme et les bronchopneumopathies chroniques sévères, dans l’insuffisance cardiaque aiguë, en cas de bloc auriculo-ventriculaire non appareillé, de dysfonction sinusale symptomatique, dans l’angor de Prinzmetal. Chez les patients diabétiques, les bêta-bloquants peuvent masquer les signes annonciateurs d’une hypoglycémie (tachycardie, sueurs, palpitations), justifiant l’éducation du patient et le renforcement de l’autosurveillance glycémique en début de traitement.
Les dérivés nitrés sont contre-indiqués chez des patients ayant une cardiomyopathie obstructive.
Les inhibiteurs calciques sont contre-indiqués : en cas de bloc auriculo-ventriculaire non appareillé, d’insuffisance cardiaque systolique (inhibiteurs calciques bradycardisants), de dysfonction sinusale symptomatique.

Précautions d’emploi

Dans certains cas, il est nécessaire d’associer deux anti-angineux. 

Certaines associations sont à éviter ou nécessite une surveillance particulière :
- l’association d’un bêta-bloquant au diltiazem ou au vérapamil est à proscrire car pouvant entraîner une bradycardie excessive et des troubles de la conduction sino-auriculaire ou auriculo-ventriculaire.
- l'association d'un dérivé nitré avec un inhibiteur de phosphodiestérase de type 5 (sildénafil) est formellement contre-indiquée (risque d'hypotension orthostatique sévère).
- l’association de deux antiangineux à action vasodilatatrice,nécessite de surveiller la pression artérielle pour déceler une hypotension.
- l’arrêt d’un traitement par un bêta-bloquant doit être fait de façon progressive pour éviter un phénomène de rebond, avec une recrudescence de la symptomatologie angineuse.

Effets indésirables

Les effets indésirables des bêta-bloquants sont liés à la présence de récepteurs bêta-adrénergiques de façon ubiquitaire dans l’organisme et le rôle du système bêta-adrénergique dans la régulation de nombreuses fonctions de l’organisme. Les effets indésirables des inhibiteurs calciques sont liés à leur tropisme vasculaire ou myocardique prédominant : ils différent entre les dihydropyridines et les inhibiteurs calciques bradycardisants (diltiazem et vérapamil). Les effets indésirables des dérivés nitrés sont liés à leur effet vasodilatateur.

Classe ou molécule

Nature de l’effet

Gravité

Fréquence

Pour en savoir plus

Bêta-bloquants

Fatigue

Faible

Fréquent

 

Troubles sexuels

Invalidante

Fréquent

Impuissance – 
Troubles de l’érection

Troubles de la conduction

Potentiellement grave

Rare si respect des CI

Bradycardie sinusale – Blocs auriculo-ventriculaires - Dysfonction sinusale

Effets respiratoires

Potentiellement grave

Rare si respect des CI

Crise d’asthme – Aggravation d’une BPCO

Effets vasculaires

Potentiellement grave

Fréquent

Rare si respect des CI

Hypotension artérielle, syncope

Aggravation d’un syndrome de Raynaud et d’une artériopathie des membres inférieurs

Effets cardiaques

Potentiellement grave

Rare si respect des CI

Insuffisance cardiaque aigue

Dérivés nitrés et molsidomine

Effets liés à la vasodilatation

Invalidante et potentiellement grave

Fréquent

Céphalées, Hypotension artérielle, syncope

Augmentation du tonus oculaire

Modérée

Faible

Ne contre-indique par leur utilisation chez les patients ayant un glaucome

Dihydropyridines

Effets liés à la vasodilatation

Invalidante

Fréquent

Céphalées, Vertiges,
Bouffées de chaleur,
Rash, Œdème des membres inférieurs

Vérapamil et diltiazem

Troubles de la conduction

Potentiellement grave

Fréquent

Bradycardie sinusale – Blocs auriculo-ventriculaires - Dysfonction sinusale

Décompensation cardiaque

Potentiellement grave

Rare si respect des CI

Choc cardiogénique, insuffisance cardiaque aigue

Surveillance des effets

1- Efficacité

D'une manière générale, l'efficacité de l'anti-angineux est pragmatiquement la disparition de signes ischémiques : angor et/ou modification électrique.

Dans l’angor stable d’effort, l’efficacité du traitement anti-angineux est jugée à la fois sur la diminution et/ou la disparition de la symptomatologie angineuse à l’effort, et sur une épreuve d’effort objectivant cette même sédation des douleurs avec éventuellement une régression des modifications électriques.

2- Tolérance

La surveillance des effets indésirables repose sur l’interrogatoire et l’examen clinique.

La posologie des anti-angineux est à adapter à la symptomatologie du patient, en recherchant la dose minimale efficace. La posologie des bêta-bloquants et des inhibiteurs calciques bradycardisants prendra en plus en compte la fréquence cardiaque. On considère un bon rapport efficacité/tolérance entre 50 et 60/min.

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  • 31 mai 2018

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