Anti-TNF alpha

Résumé de la fiche

Les anti-TNF alpha (anti-TNFα) sont des médicaments issus de la biothérapie (aussi appelés biomédicaments ou des biosimilaires par rapport à un anti-TNFα de référence) qui ont révolutionné la prise en charge et l'évolution de maladies inflammatoires chroniques, graves et invalidantes comme la polyarthrite rhumatoïde, la spondylarthrite ankylosante, le psoriasis sévère et sa forme rhumatismale, l'arthrite juvénile idiopathique ainsi que certaines maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) comme la rectocolite hémorragique et la maladie de Crohn. Ces médicaments sont des anticorps monoclonaux complètement ou partiellement humanisés, ou des protéines chimèriques se comportant comme des récepteurs solubles du TNFα. Ces biomédicaments diminuent le TNFα sérique, ce qui va permettre de contrôler l'inflammation régionale et donc l'évolution de ces pathologies. Les anti-TNFα sont réservés aux formes sévères de ces affections en cas d'échec des traitements de fond classiques. Ils doivent être administrés de manière réitérée par perfusions intra-veineuses ou injections sous-cutanées en association ou en monothérapie pendant des mois voire des années. La tolérance générale des anti-TNFα est bonne mais ces traitements exposent à d'importants risques d'infections, en particulier à la tuberculose et à d'autres infections opportunistes. D'autres effets indésirables liés à l'immuno-dépression peuvent survenir de manière plus rare, dont des risques de cancers. Ces néoplasies pourraient aussi être en rapport avec l'association à des immunosuppresseurs classiques (dont le méthotrexate). Au long cours, l'apparition d'une immunisation progressive contre les anti-TNFα peut survenir (phénomène d'immunogénicité avec la présence d'anticorps anti-TNFα) à l'origine d'un possible échec thérapeutique, voire de cas d'hypersensibilité retardée. En résumé, si ces médicaments ont transformé l'évolution d'affections inflammatoires ou auto-immunes sévères, ils sont coûteux, contraignants et exposent à des effets indésirables graves nombreux et parfois très sévères en particulier un risque d'infections opportunistes dont la tuberculose.

Item(s) ECN

192 : Polyarthrite rhumatoïde
193 : Spondylarthrite inflammatoire
198 : Biothérapies et thérapies ciblées

Rappel physiopathologique

L'inflammation chronique se manifeste par un défaut de régulation de la réponse immunitaire, du fait d'un excès de stimulation par des agents pro-inflammatoires ou d'un défaut d'inhibition de l'immunité, phénomènes qui empêchent le retour à un niveau basal (tolérance immunitaire périphérique). La persistance du TNFα à des concentrations tissulaires ou sériques élevées contribue au phénomène inflammatoire avec des conséquences tissulaires. 

Le Facteur de Nécrose Tumorale alpha (Tumor Necrosis Factor, TNFα), est une cytokine possédant des propriétés pro-inflammatoires et des fonctions d’immuno-régulation. Le sTNFα est formé à partir d’un précurseur tmTNFα, polypeptide exprimé à la surface des macrophages, des lymphocytes et d'autres types de cellules. Le tmTNFα est converti en sTNFα par des métalloproteinases telles que la TNFα-Converting Enzyme (TACE). Le sTNF est une protéine de 188 acides aminés.

 

Le tmTNF et le sTNF se lient à deux types de récepteurs, le p55/TNFR1 et le p75/TNFR2 autrement appelés CD120a et CD120b. Ces récepteurs TNFR1 et TNFR2 sont exprimés à la surface de toutes les cellules nucléées mais de manière variable et adaptable selon d'autres stimuli physiologiques ou pathologiques. Classiquement, le TNFR1 est couplé aux effecteurs de l'apoptose alors que le TNFR2 est associé à des systèmes de transduction impliqués dans la prolifération cellulaire.

 

Le TNFα est libéré par les leucocytes, l'endothélium, ou d’autres tissus, en réponse à une infection ou à la présence de cellules tumorales. En effet, la libération de TNFα est stimulée par des signaux antigéniques de danger présents à la surface des membranes de bactéries et des champignons, et des membranes de cellules tumorales. La libération du TNFα est également stimulée par plusieurs médiateurs, comme l'interleukine-1, l’interleukine-2, et l’interféron-γ.

 

Le TNFα a de multiples effets directs et indirects:

 

  • Effet pro-inflammatoire direct et indirect par libération des cytokines IL-1 et IL-6. 
  • Effet antitumoral et anti-infectieux par stimulation de l'activité phagocytaire des leucocytes
  • Stimulation de l’expression de molécules d’adhésion par les cellules endothéliales et les leucocytes favorisant le recrutement et l'infiltration des cellules de l'immunité
  • Effet procoagulant indirect (via les protéines de l'inflammation, dont le fibrinogène)
  • Effet pyrogène direct et indirect par induction d'autres cytokines pro-pyrogènes (IL-1, IL-6) qui aboutissent à la libération de prostaglandine E au niveau hypothalamique induisant la fièvre.
  • Effets complexes sur la production de radicaux libres. L'intensité de cet effet contribuerait aux effets vasoplégiques et dépresseurs cardiaques du TNFα (cas des chocs septiques)
  • Effets sur le métabolisme : hyperglycémie ; augmentation des acides gras libres et des triglycérides qui correspondent à un catabolisme intense (le TNFα a longtemps été appelé 'cachectine')
  • Augmentation de la libération d'ACTH, de GH, de TSH, de catécholamines... Le TNF et sa cascade d'effets pro-inflammatoire est un facteur de stress majeur.
  • Sécrétion par le foie des protéines de l'inflammation, notamment la protéine C réactive (CRP)
  • Diminution de la concentration plasmatique de zinc et de fer qui sont captés par le foie.

 

En résumé, par la médiation des effets pléiotropiques que sont l’apoptose, la prolifération cellulaire et la production de cytokines pro-inflammatoires, le TNFα est largement impliqué dans la physiopathologie de maladies inflammatoires comme la polyarthrite rhumatoïde, la maladie de Crohn et  la spondylarthrite ankylosante ...;

Médicaments existants

Etanercept (ENBREL®), protéine de fusion composée du domaine extra-cellulaire du récepteur TNFR2 (p75) et la portion Fc d'une immunoglobuline de type IgG1 (AMM février 2000)

Infliximab (REMICADE®), anticorps monoclonal chimérique humain/murin de type IgG1 (AMM juillet 1999). Des biosimilaires sont également disponible depuis 2013 (REMSIMA®, INFLECTRA®, FLIXABI®)

Adalimumab (HUMIRA®), anticorps monoclonal humain recombinant de type IgG1 (AMM septembre 2003)

Golimumab (SIMPONI®), anticorps monoclonal humain recombinant de type IgG1 (AMM octobre 2009)

Certolizumab (CIMZIA®), fragment Fab' d'anticorps humanisé recombinant, conjugué à du Polyéthylène Glycol (PEG) (AMM octobre 2009)

Mécanismes d’action des différentes molécules

Ces anticorps monoclonaux permettent de neutraliser le TNFα soit en le neutralisant directement (c'est le cas des anticorps monoclonaux), soit en mimant sa cible : le récepteur TNFR II (c'est le cas de l'étanercept).
Les différents biomédicaments sont administrés par voie intraveineuse ou par voie sous cutanée. Leur efficacité thérapeutique dépend in fine de leur capacité à neutraliser le TNF au niveau de ses zones de sécrétion paracrine, i.e. là où les tissus sont inflammatoires (synoviale des articulations, plaques de psoriasis, muqueuse digestive …)

Infliximab, adalimumab, golimumab, certolizumab pégylé

Presque tous les anti-TNF font partie de la grande catégorie des anticorps monoclonaux (suffixe -mab pour monoclonal antibody), biothérapies en plein essor depuis deux décennies. Ce sont des anticorps de type IgG1 partiellement ou totalement humanisés. Ils possèdent une région constante Fc humaine, effectrice pour des fonctions cellulaires telle la cytotoxicité anticorps dépendante (ADCC) et/ou celle dépendante du complément (CDC), et une région de reconnaissance antigénique Fab dont la proportion en régions murines est variable : pour les plus anciens, la portion Fab de l’anticorps chimérique est totalement murine (infliximab), alors que les plus récents (adalimumab et golimumab) sont totalement humains (cf figure 1). Le certolizumab ne possède pas de portion Fc. Le certolizumab pégol est un fragment Fab d’IgG1 anti-TNFα couplé à des chaînes de polyéthylène glycol (PEG) qui protègent le fragment Fab, permettant d’en prolonger la demi-vie (en l’absence de Fc) et de diminuer son immunogénicité. L'absence de Fc ne permet pas une action cytotoxique. 

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Figure 1 : Evolution structurale des anticorps monoclonaux à usage thérapeutique

Ces anticorps se lient de façon spécifique et avec une forte affinité au sTNFα et au tmTNFα, inhibant la liaison du TNFα à ses récepteurs. Cette liaison est bivalente, chaque anti-TNFα peut se lier à deux molécules de TNFα. Cette fixation diminue le phénomène inflammatoire. Ces anticorps exercent également une action cytolytique des cellules productrices de TNFα médiée par la portion Fc (Cytolyse cellulaire médié par le système du complément (CDC) et par les anticorps (ADCC)). Le certolizumab ne présente pas cette dernière activité.

Etanercept

L’étanercept est un récepteur soluble du TNFα. C’est un dimère, constitué du domaine de liaison extracellulaire du récepteur TNFR2 (p75) et du domaine Fc de l'IgG1 humaine qui est utilisée comme protéine de fusion (cf figure 2). Cette dimérisation est responsable d'une augmentation d'affinité par rapport aux récepteurs solubles physiologiques qui sont monomériques. Ainsi l'étanercept provoque une inhibition compétitive de la liaison du TNFα aux récepteurs de surface cellulaire.

De manière indirecte l'étanercept pourrait également moduler les réponses biologiques contrôlées par d’autres molécules agissant en aval (par exemple : cytokines, adhésines ou protéinases) dont l’activité est induite ou régulée par le TNFα.

Diapositive2

Figure 2 : représentation schématique de la structure de l’étanercept

Effets utiles en clinique

Le blocage du TNFα permet de lutter contre l'inflammation mais également contre ses conséquences néfastes à long terme (détérioration du cartilage, de l’os, déformations articulaires, sténoses des muqueuses du tube digestif, lichenification de la peau psoriasique,…). Ainsi, les anti-TNFα visent à empêcher ou retarder ces dégâts à long terme.

Pour la polyarthrite rhumatoïde, où l'on possède le plus grand recul, l'efficacité clinique a été validée sur des scores d'inflammation, de douleur, et de qualité de vie. Parallèlement à l'évolution clinique on a constaté une amélioration des paramètres biologiques sous traitement et une stabilisation des lésions radiologiques. Ces divers effets qui ont été démontrés lors des études de phase III ont également été observés en médecine ambulatoire (Genta et al., 2006).

En pratique, ils sont utilisés pour différentes indications :

 Indications communes à tous les anti-TNFα : 

o    Polyarthrite rhumatoïde active, modérée à sévère, de l'adulte, en association ou non avec le méthotrexate.

o    Spondylarthrite ankylosante de l’adulte, en cas d’échec aux traitements conventionnels.

o    Rhumatisme psoriasique de l’adulte, en association ou non avec le méthotrexate, en cas d’échec aux traitements conventionnels. L’infliximab et le golimumab améliorent la fonction physique chez ces patients. L’infliximab ralentit l’évolution de l’arthrite périphérique à la radiographie. L’adalimumab, l’étanercept et le certolizumab pégol ralentissent la progression des dommages structuraux articulaires périphériques tels que mesurés par radiographie et améliorent les capacités fonctionnelles.

Indication commune à l’infliximab, à l’adalimumab et à l'étanercept :

o    Psoriasis en plaques de l’adulte, en cas d’échec ou d’intolérance aux autres traitements systémiques y compris la ciclosporine, le méthotrexate ou la puvathérapie.

Indication commune à l’infliximab, à l’adalimumab et au golimumab :

o    Rectocolite hémorragique de l’adulte, en cas d’échec ou de contre-indications aux thérapies conventionnelles (corticoïdes + 6-mercaptopurine ou azathioprine).

Indication commune à l’adalimumab, à l'étanercept et au golimumab :

o    Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, en association au méthotrexate (pour le golimumab), chez l'enfant à partir de 2 ans et chez l’adolescent pour l'adalimumab et l'étanercept, chez les enfants de plus de 40kg pour le golimumab, après échec des traitements de fond habituels.

Indications communes à l’infliximab et à l’adalimumab :

o    Maladie de Crohn de l’adulte, en cas d’échec ou de contre-indication aux thérapies conventionnelles (corticoïdes et/ou immunosuppresseurs)

o    Maladie de Crohn de l’enfant  (6 ans à 17 ans), en cas d'échec ou de contre-indications aux thérapies conventionnelles (corticoïdes + immunosuppresseurs + traitement nutritionnel). L'infliximab a été étudié uniquement en association avec un traitement conventionnel immunosuppresseur.

Indication commune à l'adalimumab et à l’étanercept : 

o    Psoriasis en plaques de l’enfant (à partir de 4 ans pour l'adalimumab et de 6 ans pour l'étanercept) et de l'adolescent, en cas d’échec ou d’intolérance aux autres traitements systémiques ou à la photothérapie.

Indication spécifique à l’infliximab :

o    Rectocolite hémorragique de l’enfant (6 ans à 17 ans), en cas d’échec ou de contre-indications aux thérapies conventionnelles (corticoïdes + 6-mercaptopurine ou azathioprine).

Indications spécifiques à l'adalimumab :

o    Hidrosadénite suppurée (Maladie de Verneuil) de l'adulte et de l'adolescent de plus de 12 ans, en cas d'échec au traitement systémique conventionnel.

o    Uvéite non infectieuse, intermédiaire, postérieure et la panuvéite de l'adulte, en cas d'échec ou de contre-indication à la corticothérapie. 

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Dans la polyarthrite rhumatoïde, un taux élevé en TNFα dans les articulations des patients est corrélé à une activité élevée de la maladie. L’infliximab diminue l’infiltration de cellules inflammatoires dans l’articulation ainsi que l’expression des molécules d’adhésion cellulaire, la chimio-attraction et la dégradation tissulaire.

Un traitement par anti-TNF diminue les taux sériques d’interleukine 6 (IL-6) et de protéine C réactive (CRP), diminue la vitesse de sédimentation, et augmente les taux d’hémoglobine.

Chez les patients atteints de psoriasis, l’infiltration par les cellules inflammatoires, y compris les cellules T, conduit à une augmentation des taux de TNFα dans les lésions psoriasiques. Les anti-TNFα inhibent de façon compétitive la liaison du TNFα à ses récepteurs de surface, inhibant ainsi l’activité biologique du TNFα. Ce qui conduit à une diminution de l’inflammation de l’épiderme et à une normalisation de la différenciation des kératinocytes des plaques de psoriasis.

Dans le rhumatisme psoriasique, un traitement à court terme par infliximab réduit le nombre de cellules T et de vaisseaux sanguins dans le synovium et la peau psoriasique.

Dans la maladie de Crohn, les traitements par anti-TNFα permettent une diminution des taux de CRP, une réduction de l'infiltration des cellules inflammatoires dans les zones atteintes de l'intestin et du côlon (études histologiques) et une cicatrisation des muqueuses (études endoscopiques), montrant une diminution significative de l’inflammation.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Résorption

Les anti-TNF sont administrés soit par voie intraveineuse, soit par voie sous-cutanée. Les mécanismes de résorption après administration sous-cutanée sont mal connus. Cette résorption est très lente. Après administration d’une dose de 40 mg, la biodisponibilité de l’adalimumab est d’environ 65%, celle du golimumab est d’environ 50%, celle de l’étanercept est d’environ 75 % et celle du certolizumab est d'environ 80%.

Distribution

Compte-tenu de leur hydrophilie et de leur haut poids moléculaire, il est communément admis que les anticorps monoclonaux ont une faible distribution tissulaire, avec un Vd décrit entre 2,5 et 5L. Grâce à la pégylation du certolizumab, sa distribution tissulaire est plus importante (Vd d'environ 8L). Le Vd de l’étanercept est légèrement plus élevé, atteignant 10L à l’état d’équilibre. Il est probable, mais mal établi, que l'état inflammatoire des tissus cibles peut modifier le Vd.

Elimination

L’élimination de ces médicaments ne suit pas les voies habituelles puisque les mAB ont un très haut poids moléculaire (150 kDa et 95 kDa pour le certolizumab pegol) (pas d'élimination rénale directe), mais diverses voies de catabolisme par captation cellulaire. 3 éléments principaux sont décrits aujourd’hui :

- Une part des anticorps serait éliminée après captation par endocytose. Les anticorps suivraient la voie de l’ensemble des protéines circulantes comme l’albumine, en pénétrant dans les cellules endothéliales vasculaires par endocytose passive pour y subir une dégradation par les lysosomes.

- Une voie importante de l’élimination des anti-TNFα est liée à l’immunisation de l’organisme (phénomène d'immunogénicité). Les anti-TNFα  sont reconnus comme du non soi et peuvent générer une réponse immunitaire adaptative avec la production d’anticorps anti-idiotypique dirigés contre les anti-TNFα (appelés HAMA pour Human Anti-Mouse Antibody ou HAHA pour Human Anti-Human Antibody). Leur développement peut accélérer l’élimination de l’anti-TNFα et ainsi diminuer son efficacité, voire induire des effets indésirables. L'infliximab est l'anti-TNFα le plus immunogène, a forteriori en monothérapie (l'immunogénicité diminue lors d'association avec un traitement immunosuppresseur comme le méthotrexate).

- Enfin, un transport des IgG via le récepteur FcRn, récepteur endothélial décrit dans les années 70, semble contribuer à l’élimination de ces anticorps thérapeutiques. Après la captation des IgG par le FcRn (neonatal Fc receptor), l’anticorps est internalisé dans la cellule, et ainsi protégé de la dégradation lysosomale. Il est plus tard relargué à la surface de la cellule pour se trouver à nouveau dans la circulation générale. Ce système de recyclage retarde donc leur dégradation et prolonge leur demi-vie d’élimination.

Ces mécanismes d’élimination, échappant aux voies habituelles de l’élimination par voie rénale et l’élimination par voie hépatique, font des anti-TNFα des molécules peu sujettes aux interactions médicamenteuses.

PR : polyarthrite rhumatoïde ; SA : spondylarthrite ankylosante ; RP : rhumatisme psoriasique

 Tableau 1:

Molécule

Type d’anticorps

Mode d’administration et posologie

Formation d’anticorps anti-anticorps

Indications

Paramètres pharmacocinétiques

Effets indésirables

         

Tmax

T1/2

 

Infliximab

IgG1 chimérique.

Portion Fab murine

Intraveineuse

3-10 mg/kg, puis 3-5 mg/kg toutes les 8 semaines ;

Oui (62% des patients)

PR, SA, RP, Crohn adulte et enfant, Psoriasis adulte, Rectocolite hémorragique adulte et enfant

NA

9-12 jours

- Infections bactériennes, en particulier infections respiratoires hautes (tuberculose) ; infections opportunistes

- Hépatites ;

- Syndromes démyélinisants;

- Tumeurs solides et lymphomes ;

- Réactions au site d’injection, dépendant du taux d’Ac-anti-anticorps ;

- Anémie, leucopénie, thrombocytopénie ;

- Dépression, insomnie ;

Adalimumab

IgG1 Humain recombinant

Sous-cutanée

40 à 80 mg / semaine

Oui

PR, SA, RP, Crohn adulte et enfant, Psoriasis adulte et enfant, Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, Rectocolite hémorragique adulte, Uvéite, Hidrosadénite suppurée

5 jours

10-20 jours

Golimumab

IgG1 Humain recombinant

Sous-cutanée

50 mg 1 fois par mois

Oui

PR, SA, RP, Rectocolite hémorragique adulte, Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire

2 à 6 jours

9 à 15 jours

Certolizumab

fragment Fab’ d’anticorps humanisé recombinant conjugué au polyéthylène glycol

Sous-cutanée

400 mg 1 semaine sur 2

Oui

PR, SA, RP

2 à 7 jours

14 jours

Etanercept

Protéine de fusion recombinante

Récepteur soluble

Sous-cutanée

25 mg x2 / semaine ou 50 mg/semaine

Oui (16% de patients. Sans incidence sur l’efficacité ou la toxicité)

PR, SA, RP, psoriasis en plaques adulte et enfant, Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire

48h

3 jours

Source de la variabilité de la réponse

L’efficacité clinique des anti-TNF est très variable.

Variabilité pharmacocinétique

La forte variabilité inter-individuelle de la pharmacocinétique des anti-TNFα a rapidement été décrite, révélant une meilleure réponse clinique chez les patients ayant les concentrations résiduelles d’anti-TNFα les plus élevées (Ternant et al., 2006 2008 ; Paintaud et al., 2007, 2009). Cette variabilité trouve sa source dans les paramètres démographiques, comme la plupart des autres médicaments (poids, sexe…). Mais la pharmacocinétique des anti-TNFα dépend également de la réponse immunitaire de l’organisme vis-à-vis de l’anti-TNFα administré. En effet, il a été plusieurs fois démontré que plus le taux d’Ac anti-anticorps (HAMA ou HAHA) était important, plus la concentration plasmatique d’anti-TNFα était faible.

Bien que l'on n'ait pas encore de recommandations en ce sens, il apparaît que, tant dans les MICI comme la maladie de Crohn que dans la PR, les concentrations résiduelles d'anti-TNFα sont corrélées au succès thérapeutique (Kamiris et al., 2009 ; Mulleman et al., 2010)

- Polymorphisme génétique

L’influence des polymorphismes génétiques des récepteurs de la portion Fc des immunoglobulines a été étudiée pour plusieurs anticorps thérapeutiques. Le polymorphisme le plus étudié est celui du FcγRIIIa, qui conduit au remplacement d’une Valine (V) par une Phénylalanine (F) en position 158. Les génotypes portant au moins 1 allèle « F » auraient une réponse plus faible et plus variable à l’infliximab que les génotypes homozygotes « V/V ».

Interactions médicamenteuses:

-méthotrexate

L’association des anticorps monoclonaux au méthotrexate permettrait de retarder ou diminuer l’apparition des anticorps HAMA et HAHA, d’augmenter ainsi les concentrations sériques en anti-TNFα et d’améliorer l’efficacité.

- anakinra (immuno-modulateur anti-Interleukine 1)

Des infections sévères et des neutropénies ont été observées lors d’essais cliniques associant l’anakinra et l’étanercept. Les mêmes effets pourraient résulter de l’association d’anakinra avec les autres anti-TNFα, cette association est donc déconseillée.

- abatacept (anticorps monoclonal anti-lymphocytaire)

Dans les études cliniques, l’administration concomitante d’anti-TNFα et d’abatacept a été associée à une augmentation du risque d’infections, y compris des infections graves, sans augmentation du bénéfice clinique, par rapport aux anti-TNFα seuls. Cette association est donc déconseillée.

- sulfasalazine

L’association de l’étanercept avec la sulfasalazine est à envisager avec précaution, une diminution significative du taux de leucocytes ayant été observée lors d’essais cliniques.

- vaccination

Aucune donnée n’est disponible sur la réponse à la vaccination avec des vaccins vivants ou sur la transmission secondaire de l’infection par des vaccins vivants chez les patients recevant un traitement par anti-TNFα. Il est recommandé de ne pas administrer de vaccins vivants de façon concomitante.

Situations à risque ou déconseillées

- Infections

Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance attentive au regard des infections, y compris la tuberculose, avant, pendant et après le traitement par anti-TNFα. Les patients doivent être avertis du risque infectieux et éviter l’exposition à tout facteur de risque potentiel d’infection. Il doit être souligné que la suppression du TNFα peut masquer les symptômes d’une infection, tels que la fièvre.

- En cas de risque, la recherche d’une infection par le virus de l’Hépatite B (VHB) doit être réalisée avant d’initier un traitement par anti-TNFα, pour éviter le risque de réactivation du virus. Il n’y a pas de données disponibles sur l’association entre un anti-TNFα et un anti-viral afin de prévenir une réactivation du VHB. Chez les patients qui développent une réactivation du VHB, le traitement par anti-TNFα doit être interrompu et un traitement anti-viral efficace doit être instauré.

- Atteintes neurologiques

Chez les patients présentant des antécédents ou des manifestations récentes d’atteintes démyélinisantes, le rapport bénéfice/risque d’un traitement par anti-TNFα doit être soigneusement évalué avant son initiation.

- Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs

Dans les phases contrôlées des études cliniques menées avec les anti-TNFα, il a été observé plus de cas de tumeurs, notamment des lymphomes, parmi les patients ayant reçu un anti-TNFα, que chez les patients du groupe contrôle.

- Insuffisance cardiaque

Les anti-TNFα sont contre-indiqués chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque légère (classe I/II de la NYHA).

- Autre

Si un patient nécessite une intervention chirurgicale pendant son traitement par anti-TNFα, il doit être étroitement surveillé vis-à-vis des infections, et des mesures appropriées doivent être prises.

-Grossesse et Allaitement

Grossesse: on sait que les maladies auto-immunes telle la PR touchent majoritairement des femmes jeunes. L'utilisation des anti-TNFα n'ets pas contre-indiquée, mais reste non recommandée du fait de l'absence d'études contrôlées.

  • Infliximab (Remicade®) : des observations non contrôlées suggèrent que la conception et le tout début de la grossesse ne sont pas affectés par l'exposition aux anti-TNFα. D'autre part, environ 70%, des femmes peuvent arrêter l'anti-TNFα au cours de la grossesse sans augmenter les risques pour la mère et le foetus. L'évolution habituelle de la grossesse des femmes exposées aux anti-TNFα apparait comparable à celle des femmes ne recevant pas ce type de traitement, en particulier en terme de prématurité, fausse couche, petit poids à la naissance, hypertension et prééclampsie. Il y a quelques rares casrapportés de malformations foetales ou d'anomalies congénitales chez les femmes ayant pris des anti-TNFα durant la conception ou pendant la grossesse. Cependant, l'incidence de ces anomalies apparait inférieure aux 3% d'anomalies congénitales attendues dans la population. Un risque accru d'infections materno-foetales (listériose, CMV, toxoplasmose...) est possible en raison de l'immunosuppression induite par le traitement, ce d'autant que le traitement peut masquer la fièvre.Si le recours à l’infliximab est indispensable, dans la mesure du possible programmer une dernière administration au début du 3ème trimestre en raison de sa longue demi-vie d’élimination. Le foetus/l’enfant doit être considéré comme immunodéprimé pendant les six mois suivant la dernière injection maternelle (vie foetale comprise). Les intervenants prenant en charge l’enfant devront donc être avertis afin d’adapter sa prise en charge, en particulier sur le plan infectieux, et pour éventuellement différer l’administration des vaccins vivants en fonction de la date de la dernière injection maternelle (cf. Vaccination des personnes immunodéprimés, Guide des vaccinations INPES). Allaitement : Au vu de divers éléments, l’utilisation de l’infliximab est possible chez une femme qui allaite.
  • Adalimumab (Humira®) : Toxicologie préclinique : l’adalimumab n’est pas tératogène chez le singe et n’est pas mutagène sur les tests précliniques. Risque  malformatif : Les données publiées chez les femmes enceintes exposées à l’adalimumab au 1er trimestre sont nombreuses et aucun élément inquiétant n’est actuellement retenu. Aspect néonatal : l’adalimumab passe le placenta. Les concentrations néonatales sont supérieures aux concentrations maternelles. Chez plus de 150 patientes, l’adalimumab a été poursuivi au cours du 2ème ou du 3ème trimestre de la grossesse. Aucun effet particulier n’a été observé chez les enfants à la naissance. Allaitement : pas de contre-indication.
  • Golimumab (Simponi®) : même profil que l'adalimumab.
  • Certolizumab (Cimzia®) : Toxicologie préclinique : le certolizumab n’est pas tératogène chez le rat et n’est pas mutagène sur les tests précliniques. Risque malformatif : Les données publiées chez les femmes enceintes exposées au certolizumab au 1er trimestre sont nombreuses et aucun élément inquiétant n’est retenu à ce jour. Aspect néonatal : Le passage placentaire du certolizumab est faible, inférieur à 4% le plus souvent (n=20). Dans près d’une centaine de cas, le certolizumab a été poursuivi au cours du 2ème et/ou du 3ème trimestre. Aucun effet particulier n’a été observé chez les enfants à la naissance. Allaitement : le certolizumab n’a été détecté dans aucun des dosages dans le lait effectués chez 6 patientes.
  • Etanercept (Enbrel®) : Toxicologie préclinique : l’étanercept n’est pas tératogène chez l’animal et n’est pas mutagène sur les tests précliniques. Risque malformatif :  Les données publiées chez les femmes enceintes exposées à l’étanercept au 1er trimestre sont très nombreuses, et aucun élément inquiétant n’est retenu à ce jour. Aspect néonatal : le passage placentaire de l’étanercept est faible. La concentration au cordon est inférieure à 8% de la concentration maternelle (dosage effectué chez deux patientes). Allaitement : la quantité ingérée dans le lait est de l’ordre de 2 % de la dose administrée à la mère (dosages faits avec 4 patientes).

Précautions d’emploi

La prévention de divers incidents, effets indésirables attendus et inattendus, passe par une éducation thérapeutique soigneuse. Si celle-ci est plus facilement organisée quand l'anti-TNFα est administré en perfusion à l'hôpital, elle doit aussi être un préalable à l'usage ambulatoire des anti-TNFα administrés par voie sous-cutanée.

Réactions liées à la perfusion et hypersensibilité  :

Des réactions aiguës liées à la perfusion, dont des réactions anaphylactiques, peuvent survenir au moment de la perfusion ou au cours des quelques heures suivant le début de la perfusion. La perfusion doit alors être interrompue immédiatement. Un équipement d’urgence, tel qu’adrénaline, antihistaminiques, corticoïdes ainsi qu’une assistance respiratoire doivent être disponibles. Les patients peuvent être préalablement traités avec un antihistaminique, de l’hydrocortisone et/ou du paracétamol afin de prévenir la survenue d’effets indésirables légers et transitoires.

Effets indésirables

Les principaux effets indésirables sont décrits dans le tableau 1.

La prévention et la détection d'une complication infectieuse et en particulier de la tuberculose est un point majeur. Ceci a justifié des mises en garde de l'Afssaps (2005).

Surveillance des effets

- Suivi thérapeutique pharmacologique

De plus en plus d’études montrent une corrélation positive entre les taux résiduels d’anti-TNFα et l’efficacité du traitement. Ces études convergent pour proposer un dosage plasmatique des anti-TNFα.

Pour l'infliximab, différentes études ont montré qu'une concentration résiduelle comprise entre 1 et 10 mg/L était bien corrélée à une meilleure réponse clinique, c'est-à-dire à l'obtention d'un score DAS28 inférieur à 3,2. En cas de non réponse au traitement ou d'effet indésirable, le suivi des concentrations résiduelles peut donc permettre au clinicien d'orienter sa prescription vers une intensification ou une diminution des doses, ou d'opter pour un autre traitement.

- Suivi des taux sériques d’anticorps HAMA et HAHA

Il est connu aujourd'hui que la présence d'anticorps HAMA et HAHA diminue l'efficacité des anti-TNFα. La mesure de ces anticorps induits permet donc, en parallèle de la mesure des concentrations plasmatiques d'anti-TNFα, d'orienter le clinicien sur la stratégie thérapeutique à adopter.

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  • 20 juillet 2017

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