anti-PCSK9

Rappel physiopathologique

Voir "Hypolipémiants : les points essentiels".

Médicaments existants

Mécanismes d’action des différentes molécules

L’évolocumab et l’alirocumab sont des anticorps monoclonaux ciblant la PCSK9, une protéine responsable de la dégradation du récepteur au LDL-C. En agissant par inhibition de la PCSK9 ils induisent ainsi une augmentation de ces récepteurs à la surface hépatocellulaire, et, de ce fait, une diminution du LDL-C circulant. 

Les résultats des essais cliniques ont permis de montrer une forte réduction du LDL-cholestérol (diminution de 46 % à 73 % par rapport au placebo).

Effets utiles en clinique

Les anti-PCSK9 sont indiqués en cas de contre-indication ou d’intolérance avérée aux statines et/ou à l’ézétimibe :

• Dans les hypercholestérolémies familiales hétérozygotes à très haut risque cardiovasculaire, insuffisamment contrôlée par un traitement optimisé et nécessitant un traitement par LDL-aphérèse
• En prévention secondaire en cas de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse établie (antécédent d’IDM, d’AVC non hémorragique et/ou d’AOMI symptomatique) non contrôlés (LDL-C ≥ 0,7 g/L)
• En association à un traitement hypolipémiant optimisé ou seul en cas de contre-indication ou d’intolérance avérée à la fois aux statines et à l’ézétimibe

Les deux spécialités sont des médicaments d’exception nécessitant un accord préalable de du service médical de l'Assurance Maladie qui vérifiera le respect des recommandations en vigueur. La prescription initiale annuelle est réservée à certaines spécialités (cardiologie, endocrinologie, médecine interne, médecine vasculaire et neurologie) mais le renouvellement de traitement infra-annuel n’est pas restreint.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Les anti-PCSK9 sont des anticorps monoclonaux qui se lie avec une haute affinité et une haute spécificité à la PCSK9. La PCSK9 se lie aux récepteurs au LDL-C présents à la surface des hépatocytes et favorise ainsi leur dégradation dans le foie. En empêchant la PCSK9 de se lier aux récepteurs au LDL-C, les anti-PCSK9 augmente le nombre de récepteurs disponibles pour capter le LDL-C circulant et permet donc de diminuer le taux de LDL-C dans le sang. Les récepteurs au LDL-C se liant également à d’autres lipoprotéines, les anti-PCSK9 permettent une réduction des taux d'Apo B, de non HDL-C et de TG. 

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Les anti-PCSK9 sont administrés par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines ou une fois par mois, selon la dose et l'indication. Après injection l’état d’équilibre est atteint en 1 à 2 jours pour l’alirocumab et en 3 à 4 jours pour l’évolocumab. La demi-vie d’élimination est de 17-20 jours pour l’alirocumab et de 11-17 jours pour l’évolocumab.

Concernant l’immunogénicité, les essais cliniques ont montré que la fréquence de patients développant des anticorps anti-PCSK9 était faible et majoritairement sans action neutralisante, c’est-à-dire sans conséquence sur l’efficacité et la sécurité des traitements.

Source de la variabilité de la réponse

En cas d’association aux statines, la production de la PCSK9 est augmentée ce qui augmente la clairance des anti-PCSK9 (20-40%). Cependant, l’association avec les statines n’a pas d'impact négatif sur l'effet pharmacodynamique des anti-PCSK9 sur les lipides et notamment la diminution du taux de LDL-C est maintenue. Aucun ajustement posologique de statines n'est nécessaire lorsqu'elles sont utilisées en association avec les anti-PCSK9.

Situations à risque ou déconseillées

Les anti-PCSK9 sont contre-indiqués en cas d’hypersensibilité à la substance active ou à l’un des constituants du médicament.

Devant l’absence de données chez la femme enceinte ou pendant l’allaitement les anti-PCSK9 ne sont pas recommandés dans ces situations.

Précautions d’emploi

Afin d'éviter une gêne au point d'injection, il convient de laisser le médicament atteindre la température ambiante avant de procéder à l'injection.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale légère à modérée. Peu de données sont disponibles pour les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale sévère, les anti-PCSK9 doivent être utilisés avec prudence dans cette situation.

Effets indésirables

Contrairement aux autres médicaments utilisés pour traiter les dyslipidémies, les anti-PCSK9 ne semblent pas augmenter substantiellement le risque de myopathies. Comme pour les autres anticorps monoclonaux, le risque d'infections, notamment de rhinopharyngite, d'infections urinaires ou d'infections des voies respiratoires supérieures, est légèrement augmenté. Les réactions au site d'injection sont l'effet indésirable le plus fréquent, bien qu'elles surviennent chez moins de 10 % des patients. Plusieurs essais cliniques ont identifié un faible risque (<1%) d'effets neurocognitifs chez les patients traités par les anti-PCSK9 par rapport au placebo. Des études supplémentaires sont en cours pour mieux comprendre les effets neurocognitifs à long terme de ces médicaments. 

Surveillance des effets

L’effet du médicament doit être contrôlé par la réalisation de bilans lipidiques fréquents. Voir "Hypolipémiants : les points essentiels".