*Anti-hypertenseurs : Les points essentiels

Résumé de la fiche

L'administration de médicaments anti-hypertenseurs a pour objectif de réduire la mortalité et la morbidité cardio-vasculaire associée à l'hypertension artérielle. L'objectif tensionnel, y compris chez les diabétiques et les patients avec maladies rénales, est d'obtenir une pression artérielle systolique comprise entre 130 et 140 mm Hg et une pression artérielle diastolique inférieure à 90 mm Hg, confirmée par une mesure de la PA en dehors du cabinet médical. Des objectifs différents peuvent être proposés chez certains patients, notamment les hypertendus macroprotéinuriques, après avis spécialisé.

Les médicaments antihypertenseurs sont nombreux et appartiennent à différentes classes médicamenteuses divergeant par leur mécanisme d'action et leurs effets indésirables.

L'action anti-hypertensive est liée à :

  • une diminution des résistances périphériques par vasodilatation directe pour les alpha bloquants et les inhibiteurs calciques,
  • une diminution des résistances périphériques par vasodilatation indirecte liée à une diminution des décharges sympathiques des centres vasopresseurs du tronc cérébral pour les antihypertenseurs centraux,
  • une diminution du débit cardiaque par un effet inotrope et chronotrope négatif pour les bêta-bloquants,
  • une diminution du volume extracellulaire pour les diurétiques thiazidiques,
  • l'inhibition de l'effet vasoconstricteur et de rétention sodée de l'angiotensine II pour les médicaments du système rénine angiotensine (inhibiteurs de l'enzyme de conversion et les antagonistes de l'angiotensine).

Un délai minimal de 4 à 8 semaines de traitement est nécessaire avant d'évaluer l'efficacité anti-hypertensive.

La mauvaise compliance des patients au traitement anti-hypertenseur rend nécessaire la prise de médicaments dont la demi-vie ou la forme galénique permet une prise unique journalière. La prise en compte de l'ensemble de ces données est importante car on considère que moins de 50% des patients hypertendus atteignent leur objectif cible à un an.

Item(s) ECN

221 : Hypertension artérielle de l'adulte
264 : Prescription et surveillance des diurétiques
326 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l’adulte et chez l’enfant:

Rappel physiopathologique

L'hypertension artérielle est une pathologie fréquente (10 à 15 millions d'hypertendus en France). Dans la grande majorité des cas, aucune cause n'est retrouvée, c'est l'hypertension artérielle essentielle, dont les mécanismes physiopathologiques exacts restent incertains. On parle d'hypertension artérielle lorsque les chiffres de pression artérielle systolique sont supérieurs ou égaux à 140 mm Hg et/ou de pression artérielle diastolique sont supérieurs ou égaux à 90 mm Hg, cette définition étant valable pour une prise tensionnelle au cabinet médical. Il existe une corrélation positive linéaire entre le niveau de pression artérielle et la survenue des maladies cardiovasculaires, nécessitant donc de ne pas prendre en compte uniquement ce niveau seuil.
L'hypertension artérielle doit être considérée comme un facteur de risque cardio-vasculaire, avec 4 organes cibles du retentissement: le cœur (insuffisance cardiaque, fibrillation atriale), les reins (néphroangiosclérose), le cerveau (accident vasculaire cérébral, démence) et les vaisseaux (angor, artériopathie des membres inférieurs, anévrysme, rétinopathie).

Médicaments existants

La pression artérielle est maintenue par une régulation du débit cardiaque et des résistances vasculaires périphériques, sous le contrôle rénal du volume de liquide intra-vasculaire. Tous les médicaments antihypertenseurs agissent en modifiant un ou plusieurs de ces paramètres. Les médicaments antihypertenseurs sont nombreux. Cinq classes sont prescrites en première intention : Les diurétiques thiazidiques, les antagonistes de l'angiotensine et inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (médicaments du système rénine angiotensine hors antagonistes de la rénine), les inhibiteurs calciques et les bêta-bloquants.

Mécanismes d’action des différentes molécules

Les diurétiques thiazidiques sont des inhibiteurs du symporteur Na+/Cl- au niveau du tube contourné distal rénal. L’effet natriuréique est modéré car 90 % du Na+ filtré est réabsorbé en amont du tube contourné distal. En empêchant la réabsorption de NaCl, ils entraînent une diminution du volume extracellulaire et une stimulation du système rénine-angiotensine. De plus, les résistances périphériques sont abaissées par un mécanisme mal déterminé.

Plusieurs médicaments agissent sur le système rénine angiotensine avec des mécanismes distincts. Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) inhibent la conversion de l’angiotensine I en angiotensine II et augmentent les concentrations de bradykinine. Les antagonistes des récepteurs AT1 de l’angiotensine (ARA II) sont des inhibiteurs compétitifs des récepteurs AT1 de l’angiotensine. Cependant leur antagonisme est souvent insurmontable (irréversible en présence d’angiotensine II) du fait de leur lente dissociation du récepteur. Ceci est un avantage en cas d’activation du système rénine angiotensine et permet une relative tolérance pour les oublis de dose. L'effet hypotenseur est lié à une diminution des résistantes artérielles périphériques, et ne s’accompagne ni d’une augmentation de la fréquence cardiaque ni du tonus sympathique. Plus récent, un inhibiteur de la rénine, est un médicament de seconde intention.
Les inhibiteurs calciques, également appelés « antagonistes calciques » ou « calcium bloqueurs ». Ils sont répartis en deux grands groupes : ceux à effets sélectifs des canaux vasculaires (dihydropyridines) et ceux ayant des effets mixtes vasculaires et cardiaques (vérapamil et diltiazem). Ils inhibent les canaux calciques voltage-dépendants de type L et diminuent le flux calcique au travers du canal, d’où au niveau périphérique un effet vasodilatateur.
Les bêta-bloquants sont des antagonistes compétitifs des effets bêta-adrénergiques des catécholamines. En s'opposant à l'effet inotrope et chronotrope positif de la stimulation bêta-adrénergique, ils entraînent une bradycardie, une diminution de la contractilité myocardique et du débit cardiaque, expliquant l'effet anti-hypertenseur à long terme. Les bêta-bloquants se distinguent par :
- leur bêta1 sélectivité,
- leur activité sympathomimétique intrinsèque (acébutolol et pindolol agissant comme des agonistes partiels permettant de réduire l’effet chronotrope et inotrope négatif au repos).
- leur effet vasodilatateur périphérique par blocage associé des récepteurs alpha 1 adrénergiques (labetalol) ou par des propriétés vasodilatatrices distinctes de leur activité sur les récepteurs adrénergiques (céliprolol, cartéolol, nébivolol). L’impact clinique de ces différences reste modeste.
- leur lipophilie, sans conséquence clinique pratique.

Pour les médicaments de seconde intention, les alpha bloquants sont des antagonistes compétitifs des récepteurs alpha1¬adrénergiques des catécholamines. L'effet antihypertenseur est directement lié à la baisse des résistances vasculaires. Les antihypertenseurs centraux ont pour effet de diminuer les décharges sympathiques des centres vasopresseurs du tronc cérébral. La clonidine et la methyldopa sont des agonistes des récepteurs alpha2¬adrénergiques centraux. La methyldopa est le traitement de référence de l’HTA de la femme enceinte. La moxonidine et la rilménidine sont des agonistes des récepteurs imidazoliniques.

Effets utiles en clinique

Privilégier les cinq classes d'antihypertenseurs qui ont démontré une prévention des complications cardiovasculaires chez les hypertendus
Par ordre d'ancienneté, il s’agit des diurétiques thiazidiques, des bétabloquants, des inhibiteurs calciques, des inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) et des antagonistes des récepteurs à l'angiotensine 2 (ARA2).

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

- L'initiation du traitement antihypertenseur par un ARA2 ou un IEC est associée à une persistance plus élevée que l'initiation du traitement par un diurétique ou par un bétabloquant, pour des raisons à la fois d'efficacité et de tolérance ; les inhibiteurs calciques étant en position intermédiaire.
- Chez le patient diabétique à partir du stade de microalbuminurie et l’hypertendu avec protéinurie, débuter au choix par un IEC ou un ARA 2.
- Chez les sujets âgés, les bétabloquants sont moins efficaces que les autres classes pour la prévention des accidents vasculaires cérébraux.
- Au sein d'une même classe, il existe des différences pharmacologiques entre les médicaments qui ont des conséquences sur l’efficacité et la tolérance.
- Privilégier les médicaments en une prise par jour.
- Les médicaments antihypertenseurs génériques commercialisés en France ont une efficacité anti-hypertensive comparable aux produits princeps. Il n’est donc en général pas justifié de déconseiller la substitution. Néanmoins, leur usage est pour certains patients source de confusion ; cela doit être pris en considération par les médecins et les pharmaciens.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

L'adhérence du patient au traitement anti-hypertenseur est un élément important de la prise en charge thérapeutique. Le nombre de prises quotidiennes est un élément à prendre en compte,. La prise de médicaments dont la demi-vie permet une prise unique journalière est actuellement recommandée. La mise sur le marché de nombreuses formes à libération prolongée permet d'obtenir cette prise unique pour les médicaments présentant une demi-vie courte. La plupart des molécules disponibles dans les 6 classes thérapeutiques sont donc administrées en une prise unique journalière.

Pour qu'un médicament puisse être disponible sous forme de prise unique journalière, le rapport vallée-pic de l'amplitude de chute tensionnelle doit être inférieur à 50 %. Ce rapport vallée/pic correspond au rapport entre l'amplitude de la baisse tensionnelle à la 24° heure suivant la prise (vallée) et l'amplitude maximale observée dans les heures suivant la prise (pic), en soustrayant l'effet placebo.

Source de la variabilité de la réponse

Les médicaments anti-hypertenseurs présentent des interactions de nature principalement pharmacodynamique.

Classe médicamenteuse

Interaction

Nature de l'interaction*

Conséquence de l'interaction

Alpha-bloquants

Inhibiteurs calciques

PD

Potentialisation de l'hypotension orthostatique

 

Neuroleptiques, antidépresseurs tricycliques

PD

Potentialisation de l'effet anti-hypertenseur

Bêta-bloquants

Anti arythmiques de classe I et III, vérapamil, dilitazem, digitaliques

PD

Troubles de la contractilité, de l'automatisme et de la conduction

 

Neuroleptiques, antidépresseurs tricycliques

PD

Potentialisation de l'effet anti-hypertenseur

Diurétiques thiazidiques

Lithium

PC

Augmentation de la lithémie par diminution de l'excretion urinaire

Interactions liées à lhypokaliémie

Médicaments antiarythmiques ou non succeptibles d'entrainer des torsades de pointe

PD

Potentialisation du risque de torsade de pointe du fait de l'hypokaliémie

 

Digitaliques

PD

Augmentation de la toxicité des digitaliques du fait de l'hypokaliémie

 

Médicaments succeptibles d'entrainer une hypokaliémie

PD

Risque majoré d'hypokaliémie

Interactions liées à la déplession sodée et la déshydratation

Médicaments du système rénine-angiotensine

PD

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguë

 

Produits de contraste iodés, AINS

PD

Risque d'insuffisance rénale aiguë

Antihypertenseurs d'action centrale

Alcool, médicaments dépresseurs du SNC

PD

Potentialisation de l'effet sédatif

 

Neuroleptiques

PD

Potentialisation de l'effet anti-hypertenseur

 

Antidépresseurs tricycliques

PD

Clonidine, guanfacine, Inhibition de l'effet antihypertenseur

Imidazolés, methyldopa : Potentialisation de l'effet anti-hypertenseur

Médicaments du système rénine-angiotensine

Lithium

PC

Augmentation de la lithémie par diminution de l'excretion urinaire

 

Diurétiques épargneurs potassiques, sels de potassium

PD

Risque d'hyperkaliémie potentiellement létale

 

Diurétiques hypokaliémiants

PD

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguë

 

AINS

PD

Risque d'insuffisance rénale aiguë

Inhibiteurs calciques

Alpha-bloquants

PD

Potentialisation de l'hypotension orthostatique

Interactions spéciques au vérapamil et diltiazem

Alfentanil, ciclosporine, tacrolimus, carbamazépine, midazolam, triazolam

PC

Augmentation des concentrations plasmatiques par augmentation de la biotransformation hépatique

 

Anti arythmiques de classe I et III, bêta-bloquants, digitaliques

PD

Troubles de la contractilité, de l'automatisme et de la conduction

* PD: pharmacodynamique, c.a.d. interaction liée à l'effet pharmacologique des deux substances, PC : pharmacocinétique, c.a.d. interaction liée à la modification du devenir du médicament dans l'organisme (par exemple, modification de l'absorption, de la biotransformation, de l'élimination…). AINS : Anti inflammatoires non stéroidiens

Situations à risque ou déconseillées

Les traitements suivants sont contre-indiqués ou nécessitent d'importantes précautions d'emploi en cas de comorbidité

Comorbidité

Traitement contre-indiqué ou nécessitant des précautions d'emploi

Asthme, Broncho pneumopathie chronique obstructive

CI : Bêta-bloquants

Dépression

PE : Antihypertenseurs centraux

Diabète type 1 et 2

PE : Bêta-bloquants

Goutte

PE : Diurétiques

Bloc auriculo-ventriculaire du 2° ou 3° degré

CI : Bêta-bloquants, diltiazem, vérapamil

Insuffisance cardiaque

PE : Bêta-bloquants (sauf carvédilol et bisoprolol, Inhibiteurs calciques (sauf amlodipine et félodipine)

Hépatopathie

PE : Labétolol. CI : Méthyldopa

Grossesse

CI : médicaments du système rénine-angiotensine, PE : diurétiques, inhibiteurs calciques

Insuffisance rénale

PE : diurétiques épargneurs potassiques

Hypertension artérielle réno-vasculaire

PE : médicaments du système rénine-angiotensine

CI : contre-indication. PE : Précaution d'emploi

Effets indésirables

Classe médicamenteuse

Nature de l'effet

Gravité

Fréquence

Pour en savoir plus

Alpha-bloquants

Hypotension orthostatique

Modérée

Fréquente

 
 

Tachycardie, vertiges, sueur, céphalées, accouphènes, somnolence, paresthésies

Faible

Fréquent

Liés à la baisse des résistances périphériques

 

Nausées, vomissement, diarrhée, constipation

Faible

Rare

 
 

Impuissance

Modérée

Rare

 
 

Syncope

Grave

Exceptionnel

 

Bêta-bloquants

Asthénie

Faible

Fréquent

 
 

Bradycardie sinusale

Modérée

Fréquent

 
 

Refroidissement des extrémités

Faible

Fréquent (refroidissement des extrémités chez 0,5 à 6 % des patients)

 
 

Impuissance, trouble de la libido

Modérée

Fréquent, surtout avec les molécules lipophiles

 
 

Troubles digestifs (gastralgies, nausées, diarrhée)

Faible

Fréquent

 
 

Troubles de conduction

Grave

Rare

Bloc sino-auriculaire, bloc auriculo-ventriculaire

 

Insuffisance cardiaque

Grave

Rare

 
 

Phénomène de Raynaud, aggravation d'une AOMI

Modérée à grave

Rare

 
 

Asthme, aggravation d'une bronchopneumopathie obstructive

Grave

Rare

 
 

Hypoglycémie chez le diabétique

Grave

Rare

 
 

Psoriasis, éruption cutanée

Modéré

Exceptionnel

 

Diurétiques thiazidiques

Hypokaliémie, alcalose métabolique

Grave

Fréquent

 
 

Hyponatrémie

Grave

Rare

 
 

Déshydratation

Grave

Rare

 
 

Troubles métaboliques-

Modérée

Fréquent

 
 

Hypercalcémie

Grave

Rare

Augmentation de la réabsorption tubulaire de calcium

Antihypertenseurs d'action centrale

Sécheresse de la bouche, somnolence, troubles de la vigilance

Modéré

Fréquent

 
 

Manifestations allergiques, avec la méthyldopa

Modéré

Grave

Fréquent

Rare

 
 

Hypotension orthostatique

Modéré

Rare

 
 

Oedèmes, rétention hydrosodée

Modéré

Rare

 
 

Syndrome dépressif

Grave

Exceptionnel

 

Médicaments du système rénine-angiotensine

Hypotension orthostatique ou non

Modéré à grave

Fréquent

 
 

Toux, spécifique aux IEC

Modéré

Fréquent

 
 

Hyperkaliémie

Modéré

Rare

 
 

Insuffisance rénale aiguë

Modéré à grave

Rare si respect des CI et de la surveillance

 
 

Modification du goût, rashs cutanés, spécifique aux IEC

Modéré

Rare

 
 

Œdème angioneurotique

Grave

Exceptionnel

 
 

Neutropénie, agranulocytose, spécifique au captopril

Grave

Exceptionnel

 

Inhibiteurs calciques

Céphalées, vertiges, oedèmes des membres inférieurs, flush vasomoteur

Modéré

Fréquent

 
 

Bradycardie sinusale, spécifique au diltiazem et vérapamil

Modéré

Fréquent

 
 

Troubles de conduction, spécifique au diltiazem et vérapamil

Grave

Rare

Bloc sino-auriculaire, bloc auriculo-ventriculaire

 

Insuffisance cardiaque, spécifique au diltiazem et vérapamil

Grave

Rare

 

Surveillance des effets

La situation d’objectif non atteint après prescription d’une monothérapie est en fait une situation fréquente ; en effet, la majorité des patients va nécessiter plusieurs antihypertenseurs pour atteindre l’objectif tensionnel.
Si la monothérapie ne permet pas le contrôle de la pression artérielle après un mois de traitement, il convient d’associer deux principes actifs, préférentiellement en un seul comprimé (bithérapie fixe),
Le choix des combinaisons d’antihypertenseurs se fait préférentiellement en utilisant des associations additives.

Sans titre1

L’association de 2 bloqueurs du système rénine angiotensine (IEC, ARA2, inhibiteurs de la rénine) est dangereuse.
En cas d’objectif tensionnel non atteint, plusieurs combinaisons (en termes de dose et de composition) peuvent être essayées avant le passage à une trithérapie antihypertensive.

En cas d'HTA non contrôlée à six mois malgré une trithérapie antihypertensive comportant un bloqueur du système rénine-angiotensine (IEC ou ARA2), un diurétique thiazidique et un antagoniste calcique, tous à posologies optimales, il convient de :
- s’assurer de la bonne observance des traitements.
- mesurer la pression artérielle en dehors du cabinet médical.
- demander un avis auprès d'un spécialiste de l'HTA afin de rechercher une HTA secondaire et/ou de réaliser d'autres associations de médicaments antihypertenseurs.

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  • 31 mai 2017

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