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Anti-histaminiques H1 (sauf comme anxiolytiques ou comme hypnotiques)

Résumé de la fiche

1. L’ histamine est un médiateur essentiel de la physiopathologie de nombreuses pathologies allergiques. Elle est synthétisée dans de nombreuses cellules inflammatoires et immuno compétentes (mastocytes et polynucléaires basophiles), dans les cellules pariétales de l’estomac et dans les neurones (réserve labile). Elle est libérée en particulier au niveau de la peau, de l’intestin, du foie et de bronches lors du conflit antigène-anticorps ou par des médicaments (par exemple la morphine), des venins, des toxines, des agents endogènes (par exemple les kinines), par des radiations, lors de brûlures ou de manifestations inflammatoires.

2. L’histamine et un puissant vasodilatateur, qui, en même temps augmente la perméabilité capillaire. Elle provoque une bronchoconstriction, active les cellules inflammatoires, stimule les sécrétions gastriques et exerce des effets opposés (inhibiteurs ou stimulants) sur le système nerveux central ou périphérique.

3. Les actions biologiques de l’histamine dérivent de l’activation de 4 types de récepteurs H1, H2, H3 et H4. Les récepteurs H1 prédominent au niveau des muscles lisses (bronches, intestins, etc), des fibres nerveuses, et des cellules immuno-inflammatoires; les H2 dans l’estomac, le cœur; les H3 sur les fibres nerveuses centrales ou périphériques et les H4 sur les cellules immuno-inflammatoires.

4. Les antihistaminiques H1 sont classés en deux groupes : le premier concerne les antihistaminiques de 1ère génération peu spécifiques des récepteurs à l'histamine possédant des effets sédatifs et anticholinergiques alors que les antihistaminiques de 2nde génération sont des molécules plus spécifiques présentant moins d'effest indésirables. Seuls ces derniers sont habituellement aujourd’hui prescrits. L’antagoniste est généralement de type non compétitif et de longue durée.

5. Les antihistaminiques H1 sont efficaces dans le traitement de réactions allergiques, telles que les rhinites allergiques saisonnières ou perannuelles, les conjonctivites, les dermatoses (urticaires aiguës, piqûre d’insectes, prurits allergiques, etc…).

Item(s) ECN

182 : Hypersensibilités et Allergies chez l’enfant et l’adulte 184 Hypersensibilité et Allergies respiratoires chez l’enfant et chez l’adulte
183 : Hypersensibilités et Allergies cutanéomuqueuses chez l’enfant et l’adulte
184 : Hypersensibilité et Allergies respiratoires chez l’enfant et chez l’adulte
319 : La décision thérapeutique personnalisée : bon usage dans des situations à risque

Rappel physiopathologique

L’histamine est présente dans les mastocytes tissulaires et les basophiles circulants. Les mastocytes sont répartis en particulier au niveau de la peau, de l’intestin, du foie, des bronches, des tumeurs. L’histamine peut également être synthétisée (mais non stockée) dans les plaquettes, les cellules dendritiques, les lymphocytes. Elle peut être libérée massivement sous l'effet d'une réaction antigène-anticorps (l'antigène pouvant être un médicament, une substance endogène..., l'anticorps, une IgE).
L’histamine est synthétisée également au niveau des cellules pariétales et principales de l’estomac. Elle est enfin formée au niveau des neurones cérébraux, d’où elle peut être rapidement libérée.

Mécanismes de synthèse des IgE et de la libération de l’histamine

M1 1

 L’histamine est libérée mastocytes ou des basophiles sous l’influence de phénomènes allergiques (figure 1), physiques ou autres (tableau 1).

Tableau 1

Réactions allergiques

.

Médiateurs endogènes :

Kinines : bradykinine
Tachykinines : substance P, Neurokinine A

Phospholipases :

venins

Médicaments ou substances chimiques :

Morphine, Codéine
Tubocurarine
Polymyxine
Composé 48/80

Facteurs physiques :

Rayonnements ultra-violet
Froid/chaud
Pression

Aliments à l’origine d’intoxication par l’histamine :

Poissons : Thon, (thunnus thynnus), germon (Thunnus alalunga), 
bonite à ventre rayé (Katsuwonus pelamis).

De très nombreux médiateurs de l’inflammation sont libérés de manière concomitante.

Substances co-libérées avec l’histamine lors de la dégranulation du mastocyte

M1 2

L’histamine exerce ses différents effets biologiques en activant des récepteurs spécifiques localisés sur la surface des membranes de différentes cellules, telles que les muscles lisses, les mastocytes, les cellules immunocompétentes ou inflammatoires, les cellules endothéliales ou épithéliales, les fibres nerveuses etc…. .
Quatre types de récepteurs ont été identifiés et caractérisés par l’utilisation d’agonistes et d’antagonistes. Ils appartiennent à la famille des récepteurs de la rhodopsine, à sept domaines transmembranaires et sont couplés à des protéines G (tableau 2). 
 

Tableau 2

Sous type

H1

H2

H3(H3A, 3B,et 3C)

H4

Nombre d’acide aminés

487

359

445, 373, 365

390

Localisation

Muscle lisse
Endothelium
Cellules nerveuses cérébrales, ou périphériques
Neutrophiles, eosinophiles monocytes, cellules dentritiques, lymphocytes.

Estomac
Myocarde
Mastocytes
Cellules nerveuses

Cerveau
Nerf sensitifs périphériques
Eosinophiles, cellules dendritiques, monocytes

Intestin, 
Rate, 
Thymus, 
Lymphocytes, Leucocytes 
Cellules dendritiques, monocytes

Second Messager

Protéine Gq/11­
↑IP3, DAG

Protéine Gs ↑AMPc

Protéine Gi/o ↓AMPc

Protéine Gi/o ↓AMPc

Agonistes

Histamine

Dimaprit
Impromidine

R-µ-Méthylhistamine

Clozapine
Clobenpropit

Antagonistes

Mépyramine
Cétirizine
Loratadine

Ranitidine

Thiopéramide
Clobenpropit
Ciproxifan

Thiopéramide

 Les différentes effets de l’histamine et les types de récepteurs impliqués sont résumés dans l'animation ci-dessous. 
Dans l’état actuel des applications thérapeutiques, les antagonistes H1 et H2 sont utilisés dans le traitement de certaines pathologies allergiques (antihistaminiques H1) ou gastroduodénales (antihistaminiques H2- voir chapitre Médicaments de l’ulcère gastroduodénal). Il n’existe pas encore d’application quant à l’usage des agonistes et antagonistes H3 et H4.

Les différents effets de l’histamine et les types de récepteurs impliqués

Effets de l’Histamine

Tissus/Organes

Récepteurs impliqués

Effets

Cœur

H1

↓ conduction

H2

↑ rythme/contraction

Vaisseaux

H1 et H2

Vasodilatation

↑ perméabilité

Muscles lisses

H1

Bronchoconstriction

↑ motilité intestinale

Glandes exocrines

H2

Sécrétion gastrique

H1

↑ Sécrétion salivaire

Nerfs périphériques

 H1 

Prurit, Douleur

Cerveau

H1

Veille

Nausées/Vomissements

 

Médicaments existants

Les antihistaminiques H1 sont classés en 2 groupes (tableau 4)

  1. Les histaminiques sédatifs et anticholinergiques 
    Ce sont les premiers antihistaminiques découverts. Ils ne sont plus utilisés qu’occasionnellement aujourd’hui.
  2. Les antihistaminiques non sédatifs et dépourvus d’effets anticholinergiques.
    Ce sont les médicaments actuellement utilisés. Les produits ont été introduits en thérapeutique dans les années 1970. Certains d’entre eux ont été retirés du marché (terfenadine- Teldane®) en raison d’accidents cardiaques léthaux. 
    Du fait de l’expiration des brevets couvrant leur commercialisation, certains isomères de produits existants (Desloratadine pour la loratadine, levocetirizine pour la cetirizine) ont été mis sur le marché. En dépit de leur caractère récent, ces produits n’apportent toutefois pas d’amélioration réelle du service médical rendu par rapport aux substances dont ils sont issus.

Tableau 4

Antihistaminiques sédatifs et anticholinergiques


- Dexchlorphéniramine (Polaramine®)

- Prométhazine (Phénergan®)

- Kétotifène (Zaditen®)

- Bromphéniramine (Dimegan®)

- Mequitazine (Primalan®)

- Alimémazine (Théralène®)

- Hydroxyzine (Atarax®)

- Cyproheptadine (Periactine®)

- Oxomémazine (Toplexil®)

- Doxolamine (Donormyl®)

Antihistaminiques non sédatifs et non anticholinergiques

- Cétirizine (Zyrtec, Virlix®)

- Lévocétirizine (Xyzall®)

- Loratadine (Clarytine®)

- Desloratadine (Clarinex®, Aerius®)

- Fexofénadine (Telfast®)

- Mizolastine (Mizollen®)

- Bilastine (Bilaska®, Inorial®)

- Ebastine (Kestin®)

- Rupatadine (Wystamm®)

Mécanismes d’action des différentes molécules

Les antihistaminiques actuellement utilisés (non sédatifs, non anticholinergiques) sont des antagonistes très sélectifs de l’histamine au niveau des récepteurs H1. Ce sont des antagonistes de type non compétitif, c’est à dire que la fixation de l’antihistaminique au niveau du récepteur n’est que lentement réversible et un excès d’histamine ne déplace pas ou peu, l’antihistaminique. Ces antagonistes ont donc au moins potentiellement une action protectrice plus importante dans la mesure où leur effet peut persister alors que le produit est éliminé de l’organisme et leur action se manifester en présence d’une concentration relativement élevée d’histamine (dissociation de la relation PK/PD-pharmacocinétique/pharmacodynamie).
Les antihistaminiques H1 exercent des actions antagonistes inégales vis-à-vis des divers effets de l’histamine.
Au niveau vasculaire, (tableau 3) les antihistaminiques inhibent surtout les effets périphériques (artériolaires, veinulaires) de l’histamine et l’augmentation de la perméabilité capillaire. Ils suppriment ainsi les différents éléments de la triple réponse de Lewis. Cette activité importante justifie l’utilisation des antihistaminiques H1 dans le traitement des manifestations allergiques muqueuses ou cutanées.
Les antihistaminiques H1 n’ont par contre qu’une action faible sur l’hypotension systémique engendrée par l’histamine. Les données obtenues chez l’animal ont clairement montré la nécessité d’associer les deux types d’antagonistes H1 et H2 pour obtenir une inhibition complète des effets tensionnels de l’histamine. Cette association est toutefois insuffisante dans le traitement du choc anaphylactique qui nécessite l’emploi d’adrénaline et de glucocorticoïdes.
Au niveau de la musculature lisse des bronches et de celle de l’intestin (dosage historique de l’histamine sur l’iléon de cobaye), les antihistaminiques manifestent une forte activité antagoniste. L’utilisation des antihistaminiques H1 n’a cependant pas donné à ce jour des résultats satisfaisants dans le traitement de l’asthme ou des maladies obstructives bronchiques. Cette inefficacité peut-être attribuée au fait que bien d’autres médiateurs sont libérés ou formés au cours de cette maladie et vis-à-vis desquels les antihistaminiques n’ont pas d’effets.En revanche, certains antihistaminiques H1 de 1ère génération sont indiquées dans le traitement de la toux.
Les antihistaminiques H1 sont également capables d’inhiber la mobilisation ou l’activation des cellules inflammatoires : c’est le cas de la migration des éosinophiles dans les manifestations d’allergie cutanée, nasale, oculaire ou de la sécrétion de cytokines (IL-1b, IL-6, IL-8 TNFµ, GM-CSF…).
Alors que les antihistaminiques anciens ont des effets sédatifs marqués (somnolence), les antihistaminiques H1 récents n’engendrent pas d’effets sédatifs significativement différents d’un placébo.
L’absence d’effets centraux repose sur l’absence de passage de la barrière hématoencéphalique des antihistaminiques de 2nde génération due à l’hydrophilie relative de ces molécules et/ou sur une affinité plus faible de l’antihistaminique pour les récepteurs centraux que pour les récepteurs périphériques de l’histamine.

D’autres propriétés ont été rapportées :

  1. Effet antiinflammatoire non lié à l’action antihistaminique
    D’autres  effets sur les manifestations de l’allergie ont été rapportés comme ne pouvant pas être expliqués par l’action antihistaminique. De nombreuses études ont été réalisées sur des préparations in vitro (migration et activation de monocytes, eosinophiles, neutrophiles, cellules épithéliales des voies aériennes en culture, mastocytes humains en culture ; activation par des cytokines, leucotriènes, PAF…) (Cetirizine, Loratadine, Fexofenadine) ou in vivo sur des modèles animaux. Dans un grand nombre de ces études précliniques, les effets des antihistaminiques sont observés à des concentrations très élevées, 100 à 1000 fois supérieures aux taux plasmatiques thérapeutiques, sans pertinence clinique. De plus ces études n’ont pas toujours été conduites avec des comparateurs appropriés.Il convient donc d’être très attentifs dans l’interprétation de certains de ces résultats
     De nombreuses études ont aussi été conduites aussi chez des patients allergiques dans des manifestations d’allergie occulaire, nasale, bronchique, cutanée… : migration et activation des éosinophiles, neutrophiles, expression des molécules d’adhésion, production de leucotriènes, de bradykinine… (Cétirizine, Loratadine, Mizolastine…). Là encore des comparateurs appropriés n’ont pas toujours été utilisés. Quoiqu’il en soit, le mécanisme de ces effets, s’il n’est pas attribuable à un effet antihistaminique H1, reste toutefois intéressant à déterminer et pourrait ouvrir sur de nouvelles voies pour le traitement des allergies.
  2. Effets anticholinergiques, antisérotonines, antinaupathiques :
    Des effets  anticholinergiques,  antinaupathiques  (action préventive  sur  le  mal  des 
    transports, relevant de l’action anticholinergique), antitussifs ont été rapportés avec les antihistaminiques d’ancienne génération. Des effets antisérotonine et orexigènes à l’origine d’une prise de poids l’ont été aussi pour les produits antihistaminiques anciens.

Effets utiles en clinique

Les grandes indications des antihistaminiques H1 concernent les réactions allergiques se manifestant par des phénomènes exsudatifs tels que les rhinites allergiques ou les urticaires histaminiques. Ces médicaments exercent une action purement symptomatique et ne s’opposent qu’aux effets de l'histamine libérée. Ils laissent agir les autres médiateurs dont le rôle est souvent considérable. Leur action est ainsi limitée dans le cas du traitement de l’asthme. De même, ces médicaments n’ont pas d’intérêt dans les situations exigeant une action rapide et intense (oedème de la glotte, anaphylaxie systémique).
Les meilleures indications des antihistaminiques sont donc:

Rhinites allergiques :

- Les pollinoses saisonnières (rhume des foins) : l’efficacité des antihismaniques est quasi constante sur le larmoiement, le prurit oculaire ou la rhinorrhée, elle est moindre sur les éternuements éventuellement associés. Leur action est d’autant plus grande que le taux de pollen est bas (début de saison, facteurs climatiques), que l’exposition est peu prolongée, que la congestion nasale est modérée.
- Les rhinites perannuelles non polliniques sont également favorablement influencées.
- Les associations aux amines sympathomimétiques sont souvent intéressantes dans ces indications.

Dermatoses allergiques ; formes papulo-oedoémateuses surtout :

Les antihistaminiques ont une action très favorable sur :
-Les urticaires aiguës : ils agissent bien sur la démangeaison, mais aussi sur l’érythème et l’œdème.
-Les prurits allergiques, notamment le prurit de l’éczéma
-Les manifestations locales des piqûres d’insectes mais pas sur les réactions générales, de nature allergique.
Deux remarques doivent être faites :
-Les antihistaminiques peuvent eux-mêmes être à l’origine d’une sensibilisation, surtout s’ils sont administrés sous une forme cutanée ;
-Ils réduisent l’intensité des réactions cutanées déclenchées au cours des tests d’enquête allergologique.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Les antihistaminiques actuellement utilisés (non sédatifs, non anticholinergiques) sont des antagonistes très sélectifs de l’histamine au niveau des récepteurs H1. Ce sont des antagonistes de types non compétitif, c’est à dire que la fixation de l’antihistaminique au niveau du récepteur n’est que lentement réversible et un excès d’histamine ne déplace pas ou peu, l’antihistaminique. Ces antagonistes ont donc au moins potentiellement une action protectrice plus importante dans la mesure où leur effet peut persister alors que le produit est éliminé de l’organisme et leur action se manifester en présence d’une concentration relativement élevée d’histamine (dissociation de la relation PK/PD- pharmacocinétique/pharmacodynamie).
Les antihistaminiques H1 exercent des actions antagonistes inégales vis à vis des divers effets de l’histamine.
Au niveau  vasculaire, les antihistaminiques inhibent surtout les effets périphériques (artériolaires, veinulaires) de l’histamine et l’augmentation de la perméabilité capillaire. Ils suppriment ainsi les différents éléments de la triple réponse de Lewis. Cette activité importante justifie l’utilisation des antihistaminiques H1 dans le traitement des 
Manifestations  allergiques muqueuses ou cutanées.
Les antihistaminiques H1 n’ont par contre qu’une action faible sur l’hypotension systémique engendrée par l’histamine. Les données obtenues chez l’animal ont clairement montré la nécessité d’associer les deux types d’antagonistes H1 et H2 pour obtenir une inhibition complète des effets tensionnels  de l’histamine. Cette association est toutefois insuffisante dans le traitement du choc anaphylactique qui nécessite l’emploi d’adrénaline et de glucocorticoïdes.
Au niveau de la musculature lisse des bronches et de celle de l’intestin (dosage historique de l’histamine sur l’iléon de cobaye) les antihistaminiques manifestent une forte activité antagoniste. L’utilisation des antihistaminiques H1 n’a cependant pas donné à ce jour des résultats satisfaisant dans le traitement de l’asthme ou des maladies obstructives bronchiques. Cette inefficacité peut-être attribuée au fait que bien d’autres médiateurs sont libérés ou formés au cours de cette maladie et vis-à-vis desquels les antihistaminiques n’ont pas d’effets.
Les antihistaminiques H1 sont également capables d’inhiber la mobilisation ou l’activation des cellules inflammatoires : c’est le cas de la migration des éosinophiles dans les manifestations d’allergie cutanée, nasale oculaire ou de la sécrétion de cytokines (IL-1b, IL-6, IL-8 TNFµ, GM-CSF…).

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

De manière générale, les antihistaminiques présentent une biodisponibilité moyenne et un volume de distribution élevé. Les molécules de 1ère génération peuvent être intensément métabolisées par le foie, les antihistaminiques de 2nde génération sont moins largement métabolisées (à l'exception de la loratadine métabolisée en son métabolite actif la desloratadine par les CYO3A4 et 2D6). Les demi-vies de antihistaminiques de 2nde génération sont généralement longues autorisant une seule administratoin par jour.

Les principales caractéristiques pharmacocinétiques des antihistaminiques H1 les plus utilisés sont rassemblées dans le tableau 6.

Tableau 6

 

T. max (h)

T1/2 (h)

% éliminé inchangé 
urines/ feces

Interactions Médicamenteuses connues

Durée d’action

Cetirizine

1.0

7.4

60/0

Non

24h

Fexofenadine

2.6

14.4

12/80

Non

24h

Loratadine

1.0

7.8/11.0

faible

Oui mais non cliniquement pertinente

24h

Mizolastine

1.9

12.9

0.5

Non

24h

 

Source de la variabilité de la réponse

Antihistaminiques anciens à  effet sédatif et anticholinergiques (cf tableau 7)

- Dépresseurs du SNC
- Alcool
- Atropine et substances atropiniques.

Tableau 7

- Contre indications des antihistaminiques et des antichoninergiques :

  1. Dépresseur du SNC :
    antidépresseurs sédatifs barbituriques, benzodiazépines, clonidine et apparentés, hypnotiques, dérivés morphiniques (analgésiques et antitussifs), méthadone, neuroleptiques, anxiolytiques ; thalidomide : majoration de la dépression centrale pouvant avoir de conséquences importantes, notamment en cas de conduite automobile ou d’utilisation de machine-
  2. Alcool
  3. Atropiques et substances atropiniques :
    Antidépresseurs imipraminiques, antiparkinsoniens anticholinergiques, antispasmodiques atropiniques, disopyramide, neuroleptiques phénothiaziniques) : addition des effets indésirables atropiniques à type de rétention urinaire, constipation, sécheresse de la bouche

Effets indésirables

>>> Effets indésirables liés aux éventuels effets centraux

Les effets sédatifs centraux étaient constants avec les antihistaminiques d’ancienne génération. Ils peuvent parfois être observés chez certains patients avec les antihistaminiques de nouvelle génération.
Lorsque ces manifestations sont gênantes, la posologie journalière peut-être diminuée (au prix d’une réduction de l’action antihistaminique) ou le produit administré le soir. Plus simplement, le produit incriminé peut-être remplacé par un autre.

>>> Effets indésirables liés à une action anticholinergique (Antihistaminiques d’ancienne génération)

Les principaux effets indésirables sont les incidents :
- digestifs : sécheresse oropharyngée, constipation
- bronchopulmonaires : expectoration difficile
- urogénitaux : dysurie, rétention d’urine, impuissance
- oculaires : troubles de l’accomodation, accès d’hypertention intra-oculaire en cas d’angle iridocornéen étroit (glaucome à angle fermé)
- cardovasculaire : palpitations cardiaques
- neurologiques : réactions extrapyramidales, dyskénésies orofaciales

>>> Effets cardiaques

Une toxicité cardiaque, incluant des allongements de l’espace QT et des arythmies ventriculaires potentiellement létales a été décrite avec la terfénadine ou avec l’astémizole (molécules retirées du marché) en association avec des inhibiteurs du CYP 3A4 ou de la P-gp (kétoconazole, itraconazole, macrolides, jus de pamplemousse…).

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  • 31 mai 2017