*Anesthésiques généraux et médicaments utilisés en anesthésie : Les points essentiels

Résumé de la fiche

Les anesthésiques généraux constituent un groupe hétérogène de médicaments dont la propriété commune est d'entraîner une perte de conscience et une immobilité permettant la réalisation de gestes douloureux. 
En pratique clinique, ils sont très souvent associés à un analgésique morphinomimétique et parfois un myorelaxant. On distingue d'une part les anesthésiques administrés par inhalation, représentés essentiellement par les agents halogénés et d'autre part les anesthésiques injectables, avec seulement quatre médicaments encore commercialisés en France. Quelle que soit la voie d’administration, tous ces agents ont un délai d'action court, permettant d'obtenir une perte de conscience en quelques dizaines de secondes.

A l’arrêt de l’administration, la survenue du réveil varie avec la durée d’administration et le médicament utilisé. Une caractéristique des agents inhalés est que le monitorage de la concentration télé-expiratoire permet de connaître en permanence la concentration sanguine du médicament. Les mécanismes d’action sont communs ou proches, consistant essentiellement en la potentialisation de l'activité de canaux ioniques de type inhibiteur au niveau post-synaptique intracérébral.

Les effets indésirables communs à tous les médicaments sont surtout la dépression cardiaque et respiratoire. Il existe cependant des différences pharmacologiques entre chacun de ces agents, permettant d’identifier des indications préférentielles et des contre-indications spécifiques à certains d’entre eux.

Item(s) ECN

133 : Anesthésie locale, locorégionale et générale

Médicaments existants

1- Anesthésiques par inhalation :

  • Protoxyde d’azote (N2 O)
  • Halothane (Fluothane R, Halothane R)
  • Isoflurane (Forène R, Isoflurane R)
  • Desflurane (Suprane R, Desflurane R)
  • Sévoflurane (Sévorane R)

2-Anesthésiques intraveineux :

  • Thiopental (Pentothal R, Thiopental R)
  • Etomidate (Hypnomidate R, Etomidate Lipuro R)
  • Propofol (Diprivan R, Propofol R)
  • Kétamine (Kétalar R, Kétamine R)

3-Autres médicaments utilisés en anesthésie :

Mécanismes d’action des différentes molécules

Les anesthésiques provoquent une perte de conscience et une absence de réactivité lors des stimulations douloureuses. Ils agissent au niveau du cerveau, en particulier de certaines régions corticales, du thalamus, de la formation réticulée, mais aussi sur la moelle épinière. Bien que les mécanismes d’action des anesthésiques généraux ne soient encore que partiellement élucidés, plusieurs cibles moléculaires ont été identifiées. Il s’agit de canaux ioniques, situées au niveau post-synaptique, dont le rôle physiologique est de moduler la réponse aux neurotransmetteurs. 
Schématiquement, les anesthésiques potentialisent l’activité des canaux de type inhibiteur (récepteurs à l’acide gamma-amino-butyrique [GABA] de type A et récepteurs à la glycine) et dépriment l’activité des canaux excitateurs (récepteurs à l’acétylcholine de type nicotinique, à la sérotonine et au glutamate). Les récepteurs au GABA sont les récepteurs de type inhibiteur les plus abondants dans le cerveau. La fixation du GABA à son récepteur post-synaptique entraîne l’ouverture d’un pore perméable au chlore, d’où hyperpolarisation membranaire, et diminution de l’excitabilité cellulaire. 
L’amnésie, la perte de conscience, l’immobilité lors des stimulations douloureuses répondent probablement à des mécanismes d’actions (type de canal ionique impliqué) différents les uns des autres. Les effets indésirables des anesthésiques généraux passent aussi essentiellement par ces mécanismes. Par exemple, les effets cardiaques sont la conséquence d’interactions avec les canaux ioniques, en particulier calciques et potassiques.

Effets utiles en clinique

L'effet utile principal des anesthésiques est bien entendu de provoquer une perte de conscience. Du fait de propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques différentes, l'induction de l'anesthésie est obtenue préférentiellement avec les anesthésiques intraveineux (voir tableau) ou certains anesthésiques par inhalation (halothane et sévoflurane), plus particulièrement chez l'enfant). L'entretien est le plus souvent assuré par un agent halogéné (obtention de concentrations sanguines et tissulaires constantes par équilibration rapide avec les concentrations alvéolaires, cf. pharmacocinétique) ou par le propofol (mode d'administration à "objectif de concentration" [AIVOC], où un appareil de perfusion, piloté par un ordinateur, administre le médicament selon une simulation pharmacocinétique en temps réel). 
Selon la dose utilisée, l'anesthésie est plus ou moins profonde, permettant la réalisation de gestes plus ou moins douloureux ou invasifs et s'accompagnant d'effets pharmacodynamiques (en particulier respiratoires et cardiovasculaires) plus ou moins importants. A l'exception de la kétamine et du protoxyde d'azote, les anesthésiques généraux n'ont pas de propriétés antalgiques.
Certains anesthésiques sont aussi utilisés pour la sédation en réanimation (en particulier le propofol) et pour le traitement de l'état de mal convulsif et de certaines hypertensions intracrâniennes (en particulier le thiopental).

Agents anesthésiques intraveineux : dose d’induction, délai et durée d’action*

 

Dose (mg.kg –1)

Délai (sec)

Durée (min)

Thiopental

4 à 8

30 – 40

4 – 8

Propofol

2 à 3

30 – 40

4 – 6

Etomidate

0,3 à 0,4

40 – 60

4 – 6

Kétamine

1,5 à 3,0

60 – 90

10 – 30

*après une seule injection

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

La diminution de la conscience s'accompagne de modifications assez stéréotypées de l'électroencéphalogramme. Après une activation initiale à faible concentration, apparaît une dépression de l'activité électrique cérébrale. Au stade "chirurgical" de l'anesthésie, le tracé comporte des bouffées d'ondes lentes entrecoupées de silences électriques. Un traitement particulier de l'activité électrique est à l'origine de la mise au point de paramètres permettant la surveillance continue de la profondeur de l'anesthésie. Au réveil, persiste une somnolence dont la profondeur et la durée dépendent essentiellement des propriétés pharmacocinétiques des médicaments.

 La puissance anesthésique des agents administrés par inhalation est décrite par les concentrations alvéolaires. Le paramètre le plus utilisé est la "concentration alvéolaire minimale 50" (CAM 50) qui correspond à la concentration alvéolaire (à l'équilibre, voir pharmacocinétique) pour laquelle la moitié des patients n'ont pas de réaction motrice à un stimulus douloureux calibré. La CAM 50 chez l'adulte jeune respirant de l'oxygène est de 0,75 %, 1,15 %, 2,0 %, 6,0 % et 104 % respectivement pour l'halothane, l'isoflurane, le sévoflurane, le desflurane et le protoxyde d'azote. La CAM 50 très élevée du protoxyde d'azote (on ne pourrait anesthésier un sujet par le seul protoxyde d'azote que dans une chambre hyperbare) témoigne de sa faible puissance anesthésique. On l'utilise en fait uniquement pour ses propriétés analgésiques et en complément d'autres anesthésiques.

Avec la plupart des anesthésiques intraveineux, la dépression de l'activité électrique s'accompagne d'une diminution concentration-dépendante du débit sanguin et du métabolisme cérébral, sans modification du couplage métabolisme – débit.
Les anesthésiques halogénés, en revanche, maintiennent ou augmentent le débit sanguin cérébral alors que le métabolisme diminue, traduisant donc une altération de la dépendance physiologique du débit aux besoins.
 
La kétamine possède un profil particulier. Elle entraîne en effet une anesthésie de type "dissociatif" (dissociation entre les systèmes thalamocortical et limbique) où le patient est dans un état proche de la catalepsie, indifférent au monde extérieur mais gardant les yeux ouverts et des mouvements des extrémités sans relation avec une éventuelle stimulation douloureuse. La kétamine augmente le débit sanguin cérébral et la pression intracrânienne.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

La pharmacocinétique des anesthésiques par inhalation est décrite à l'aide de paramètres pertinents pour cette voie d'administration. La respiration d'un gaz contenant un agent anesthésique entraîne une augmentation progressive de sa concentration dans les alvéoles. La pression partielle alvéolaire s'équilibre avec la pression partielle artérielle, puis tissulaire (en particulier cérébrale) de l'agent. Ainsi, à l'équilibre, la concentration alvéolaire, que l'on peut facilement estimer au cours de la ventilation contrôlée par la mesure de la concentration en fin d'expiration, reflète la concentration cérébrale. Les vitesses d'équilibration entre les différents compartiments dépendent principalement des débits concernés (ventilation alvéolaire et débit cardiaque) et du coefficient de solubilité dans le sang (ls) (voir tableau). L'élimination se fait également par la ventilation et répond aux mêmes principes pharmacocinétiques. Les agents peu solubles (protoxyde d'azote, desflurane et sévoflurane) ont une cinétique plus rapide, plus prévisible et donc plus facile à contrôler en clinique.

La pharmacocinétique des agents intraveineux est décrite par les paramètres habituels pour cette voie d'administration (Tableau). Après injection unique, la distribution très rapide aux tissus richement vascularisés (dont le cerveau) détermine la vitesse d'installation de l'anesthésie ; toujours après injection unique, la survenue du réveil est totalement indépendante de la demi-vie d'élimination (métabolisme hépatique), mais liée à la redistribution depuis les zones richement vascularisées vers les muscle et la graisse.

L'évolution des concentrations à l'arrêt d'une utilisation en injection continue dépend à la fois (et préférentiellement) des phénomènes de redistribution et du métabolisme hépatique. Pour la décrire, on utilise la demi-vie "contextuelle", définie comme le temps nécessaire pour observer une diminution donnée (généralement 50, voire 80 %) de la concentration sanguine ou cérébrale de l'agent anesthésique après maintien d'une concentration constante pendant des durées d'administration variables (voir tableau).

Pharmacocinétique des anesthésiques par inhalation

 

ls

FA/FI (10)

FA/FI (30)

FA/FA (0-10)

Protoxyde d’azote

0.47

0.95

0.99

0.02

Halothane

2.40

0.49

0.54

0.20

Isoflurane

1.43

0.62

0.68

0.14

Desflurane

0.42

0.83

0.90

0.09

Sévoflurane

0.65

0.76

0.85

0.10

ls  : coefficient de partage sang/gaz.
FA/FI  (10) : rapport de la fraction alvéolaire sur la fraction inspirée après une administration de 10 minutes. 
FA/FI (30) : même rapport après 30 minutes d’administration. 
FA/FA (0-10) : fraction alvéolaire 10 minutes après arrêt de l’administration rapportée à la valeur au moment de l’arrêt.

Caractéristiques pharmacocinétiques des anesthésiques intraveineux

 

t1/2 (h)

VSS 
(L.kg-1)

Cl E (mL.kg.min-1)

g

a

b

Context

Thiopental

< 0,1

0,8 – 1,0

5 – 12

3 – 4

2,5

2 – 4

Propofol

< 0,1

0,6 – 1,0

4 – 6

< 1

4 – 10

25 – 30

Etomidate

< 0,1

0,5

2 – 5

< 1

3,5

12 – 25

Kétamine

-

0,2

2 – 3

< 1

3,0

15 – 20

t1/2: demi-vie ; 
g : distribution rapide ; 
a : distribution lente ; 
b : élimination ; 
context : contextuelle pour une perfusion de plusieurs heures ; 
VSS : volume de distribution à l'équilibre ; 
Cl E : clairance d'élimination.

Source de la variabilité de la réponse

Les anesthésiques généraux ne possèdent que peu de contre-indications absolues. Des contre-indications relatives peuvent être individualisées ; elles correspondent plus à des précautions d'emploi ou à des indications non préférentielles par rapport aux autres anesthésiques.

Protoxyde d'azote
- Absolues : épanchements aériques non drainés (risque de surpression par diffusion rapide du protoxyde d'azote dans la cavité) : pneumothorax, bulles d'emphysème ; exposition continue de plus de 24 heures (risque potentiel de toxicité médullaire) ; chirurgie des voies aériennes au laser (gaz comburant). 
- Relatives : déficit en vitamine B12, occlusion intestinale avec distension gazeuse majeure, chirurgie à risque élevé d'embolie gazeuse, chirurgie de l'oreille moyenne, hypertension intracrânienne

Halogénés
- Absolue : sensibilité à l'hyperthermie maligne, hypertension intracrânienne
- Relative : insuffisance hépatique (halothane), insuffisance rénale (sévoflurane), états de choc

Thiopental
- Absolue : porphyrie aiguë intermittente, allergie prouvée au thiopental
- Relative : cardiopathies décompensées, insuffisance cardiaque, états de choc

Propofol
- Absolue : allergie prouvée au propofol,; sédation chez l'enfant de moins de 15 ans
- Relative : insuffisance cardiaque, états de choc

Etomidate
- Absolue : allergie prouvée à l'étomidate ; sédation en réanimation (cf. effets indésirables)

Kétamine
- Absolue : allergie prouvée à la kétamine, porphyrie aiguë intermittente, hypertension intracrânienne.  
- Relative : éthylisme, hyperthyroïdie, maladie psychiatrique, insuffisance coronarienne, insuffisance cardiaque, hypertension artérielle non équilibrée, plaie ou hypertension du globe oculaire

Situations à risque ou déconseillées

Les anesthésiques généraux ne possèdent que peu de contre-indications absolues. Des contre-indications relatives peuvent être individualisées ; elles correspondent plus à des précautions d'emploi ou à des indications non préférentielles par rapport aux autres anesthésiques.

Protoxyde d'azote
- Absolues : épanchements aériques non drainés (risque de surpression par diffusion rapide du protoxyde d'azote dans la cavité) : pneumothorax, bulles d'emphysème ; exposition continue de plus de 24 heures (risque potentiel de toxicité médullaire) ; chirurgie des voies aériennes au laser (gaz comburant). 
- Relatives : déficit en vitamine B12, occlusion intestinale avec distension gazeuse majeure, chirurgie à risque élevé d'embolie gazeuse, chirurgie de l'oreille moyenne, hypertension intracrânienne

Halogénés
- Absolue : sensibilité à l'hyperthermie maligne, hypertension intracrânienne
- Relative : insuffisance hépatique (halothane), insuffisance rénale (sévoflurane), états de choc

Thiopental
- Absolue : porphyrie aiguë intermittente, allergie prouvée au thiopental
- Relative : cardiopathies décompensées, insuffisance cardiaque, états de choc

Propofol
- Absolue : allergie prouvée au propofol,; sédation chez l'enfant de moins de 15 ans
- Relative : insuffisance cardiaque, états de choc

Etomidate
- Absolue : allergie prouvée à l'étomidate ; sédation en réanimation (cf. effets indésirables)

Kétamine
- Absolue : allergie prouvée à la kétamine, porphyrie aiguë intermittente, hypertension intracrânienne.  
- Relative : éthylisme, hyperthyroïdie, maladie psychiatrique, insuffisance coronarienne, insuffisance cardiaque, hypertension artérielle non équilibrée, plaie ou hypertension du globe oculaire

Effets indésirables

Un risque de réaction anaphylactique, potentiellement létale, existe avec tous les anesthésiques intraveineux. Ce risque est cependant très faible, la première cause d'anaphylaxie peranesthésique étant représentée par les curares. Par ailleurs, les anesthésiques ont en commun des effets indésirables dose dépendants, portant en particulier sur les systèmes respiratoires et cardiovasculaires. L'importance de ces effets est variable d'un médicament à l'autre (Tableaux), avec une mention particulière pour la kétamine dont les effets sont souvent très différents de ceux des autres médicaments. En pratique, le risque de dépression respiratoire impose de disposer de tout le matériel nécessaire à l'assistance ventilatoire avant de débuter une anesthésie. L'effet indésirable hémodynamique le plus fréquent est la survenue d'une hypotension artérielle par surdosage modéré, le plus souvent de courte durée.

Il existe par ailleurs des effets indésirables spécifiques à chaque médicament ou classe de médicament :
- Protoxyde d'azote : effets sur l'hématopoïèse et la synthèse de myéline en cas d'administration répétée ou prolongée (> 24 h) ; augmentation temporaire de la pression et/ou des volumes des cavités aériques (cf. contre-indications).
- Halogénés : hépatites graves (quasi-exclusivement avec l'halothane ; incidence estimée à 1 / 35 000 anesthésies) ; néphrotoxicité possible (sévoflurane)
- Thiopental : ischémie distale en cas d'injection intra artérielle, nécrose tissulaire en cas d'injection extra veineuse.
- Propofol : rare "syndrome de perfusion du propofol", associant état de choc, insuffisance cardiaque, rhabdomyolyse et acidose lactique, parfois mortel, observé surtout chez l'enfant, pour des posologies > 5 mg/kg/h pendant plusieurs dizaines d'heures.
- Etomidate : inhibition de la sécrétion corticosurrénalienne.
- Kétamine : hallucinations auditives et visuelle au réveil, hypersécrétion salivaire et lacrymale.

Il existe enfin, pour les anesthésiques intraveineux, des effets secondaires "mineurs", mais dont l'incidence varie d'un agent à l'autre et qu'il est important à prendre en compte pour l'utilisation quotidienne (Tableau)

De l'ensemble de ces effets indésirables, on peut dégager quelques indications préférentielles :
- Thiopental : agent d'induction de référence (notamment pour les anesthésie en urgence, quand le patient n'est pas à jeun). 
- Propofol : agent d'induction et d'entretien de l'anesthésie intraveineuse (le plus utilisé actuellement) ; situations à risque élevé de nausées ou vomissements postopératoires
- Etomidate : situation à risque d'instabilité hémodynamique
- Kétamine : patient en état de choc
- Protoxyde d'azote : adjuvant de l'entretien de l'anesthésie par halogénés ou par le propofol
- Halogénés : induction de l'anesthésie (sévoflurane) ; agents de référence pour l'entretien de l'anesthésie

Anesthésiques généraux : principaux effets cardiovasculaires

M2 1

Anesthésiques généraux : principaux effets respiratoires

M2 2

Anesthésiques généraux intraveineux : effets indésirables à l’induction et au réveil

 M2 3

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  • 31 mai 2017

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