Analogues PGE1 (misoprostol)

Résumé de la fiche

Le traitement de la maladie ulcéreuse repose, après avoir éliminé les facteurs de risque associés, sur différents médicaments parmi lesquels les prostaglandines n’ont plus qu’une place marginale. La seule molécule commercialisée en France dans cette indication, le misoprostol, est efficace pour la guérison des ulcères et la prévention des lésions gastriques induites par les AINS.


L’action physiologique des prostaglandines sur la muqueuse gastrique est double. Elles bloquent l'action de la H+/K+-ATPase, pompe à proton, effecteur final de la sécrétion d'ions H+ du milieu intracanalaire vers la lumière gastrique en échange d'ions K+ et elles stimulent la production de mucus et d’ion HCO3- par la cellule pariétale.


L’utilisation de ces molécules est plus contraignante que celle des autres anti-ulcéreux du fait de leur demi-vie courte nécessitant des prises pluriquotidiennes. De plus, leur profil de tolérance n’est pas très bon. L’utilisation des analogues des prostaglandines est limitée par la concurrence de molécules mieux tolérées et d’utilisation plus simple comme les IPP et les anti-H2.


En pratique courante l’effet indésirable le plus fréquemment rapporté est la diarrhée. D’autres troubles digestifs peuvent se voir. Les autres effets indésirables se concentrent sur la sphère gynécologique avec des spasmes, des saignements utérins et même des cas de rupture utérine. Les prostaglandines possèdent des effets abortifs.


La surveillance des effets du traitement est principalement centrée sur le dépistage du cancer gastrique. En cas de mauvaise réponse il faudra vérifier l’observance et changer de classe thérapeutique avant de rechercher une hypersécrétion acide pathologique (syndrome de Zollinger-Elisson par exemple). Dans la prévention des ulcères induits par les AINS il faut être vigilant car l’utilisation de prostaglandines ne supprime pas le risque et les ulcères induits par les AINS sont souvent peu symptomatiques.

Item(s) ECN

268 : Reflux gastro-oesophagien chez le nourrisson, chez l'enfant et chez l'adulte. Hernie hiatale
269 : Ulcère gastrique et duodénal. Gastrite

Médicaments existants

Une seule molécule est commercialisée en France : le misoprostol (Cytotec®) qui est un analogue synthétique de la prostaglandine E1.

Mécanismes d’action des différentes molécules

Les prostaglandines agissent de deux façons complémentaires qui seront mieux comprises en se référant au schéma de la sécrétion acide.


Action cytoprotectrice : elles contribuent à stimuler la production de mucus qui joue un rôle en s’opposant à la rétro-diffusion des ions H+. De plus, elles s’opposent à la production de pepsine, un autre facteur agressif dans la pathologie ulcéreuse. Elles pourraient également favoriser la production d’ions bicarbonates qui vont tamponner l’acidité gastrique. Enfin, il est possible qu’il existe un effet protecteur par stimulation de la microvascularisation locale qui est un des facteurs de défense de la muqueuse gastrique ou duodénale. Cette action a une place encore imprécise dans la prise en charge des ulcères car il semblerait que le misoprostol n’ait pas de pouvoir de guérison des ulcères à une posologie à laquelle il n’a pas d’effet antisecrétoire.


Action antisécrétoire : Il a été montré que la production acide est réduite de 80% par les prostaglandines. De plus, contrairement aux anti-H2 ou aux IPP, l’utilisation de PG n’est pas associée à une augmentation de la production de gastrine. Cependant, cet argument en faveur de l’utilisation des PG n’en est pas vraiment un car ceci pourrait-être le reflet d’une inhibition insuffisante de la production acide. De plus, lors de l’utilisation d’IPP, la production de gastrine induite par le traitement est sans conséquences sur la production acide qui est de toute façon inhibée.


Pour en savoir plus :


Un article de revue (2001) sur le rôle des prostaglandines dans la pathologie gastrique et duodénale. Et un article de revue sur la pharmacologie du misoprostol.

Effets utiles en clinique

Dans la maladie ulcéreuse (cf. fiche médicament correspondante pour les IPP) Le misoprostol, est la seule molécule commercialisée en France dans cette indication. Ses indications sont limitées au traitement curatif de la maladie ulcéreuse ainsi qu’au traitement préventif ou curatif des lésions gastriques ou duodénales induites par les AINS.


Avec le misoprostol, les taux de guérison des ulcères sont de 60 à 85% des patients ayant un ulcère duodénal et de 32 à 54% en cas d’ulcère gastrique. Ces taux de guérison sont inférieurs à ceux observés avec les anti-H2 les plus récents et à fortiori avec les IPP.


Enfin, si l’administration de prostaglandines diminue les douleurs diurnes en rapport avec la pathologie ulcéreuse, son efficacité sur la symptomatologie nocturne est moins évidente.


Le misoprostol est indiqué dans le traitement des ulcères induits par les AINS, à la posologie de 200 µg x4/j. Son efficacité est inférieure à celle de l’oméprazole en cas d’ulcère vrai (surtout dans les ulcères duodénaux) mais elle est supérieure dans le cas d'érosions induites par les AINS. Ce qui est une situation fréquente lors de la prescription d’AINS. Il semble que la posologie de 400 µg/j soit insuffisante pour prévenir le risque digestif des AINS chez les patients à haut risque. La posologie est atteinte progressivement par une administration d’un demi comprimé à 200 µg x 4/j pendant une semaine suivie d’un comprimé à 200 µg x 4/j si le traitement a été bien toléré.


La place du misoprostol est discutée compte tenu de son profil de tolérance moins bon que celui des IPP.


De plus, sa demi-vie courte nécessite 2 à 4 administrations quotidiennes, ce qui limite son utilisation en clinique, en particulier chez les sujets âgés, cœur de cible de la prescription des AINS et du risque de mauvaise tolérance digestive.

 

Pour en savoir plus :

- L’étude OMNIUM (1998) pour le traitement des lésions induites par les AINS.

- Un article de revue (2001) sur la prévention de la toxicité digestive des AINS.

- Les publications de l’ANAES sur la prescription des anti-ulcéreux.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Le misoprostol (Cytotec®) est un analogue synthétique de la prostaglandine E1.

Le misoprostol est un puissant inhibiteur de la sécrétion acide qui stimule également la production de mucus.

Il a été montré que des doses de 200, 400 et 800 mg réduisent la sécrétion acide basale de 91%, 93% et 93% respectivement et augmentent la production de mucus de 37%, 82% et 95% respectivement.

Une augmentation de la sécrétion de mucus de 27%, 31% et 38% est observée durant la phase d’inhibition acide maximale (1-30 min) par le misoprostol aux doses de 200, 400 et 800 µg, respectivement.

La réduction des volumes sécrétoires suit la réduction de la production acide.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

L’absorption après administration orale est rapide et le pic de concentration est obtenu dans délai de 15 minutes.

Le métabolisme intestinal est important.

La biodisponibilité est faible et les concentrations plasmatiques sont très basses.

La demi-vie est très courte de l’ordre de 30 minutes, justifiant 4 prises par jour.

L’élimination est principalement rénale.

Les principales caractéristiques pharmacocinétiques de la molécule présente sur le marché sont rapportées dans le tableau.

Pharmacocinétique des prostaglandines

Caractéristiques pharmacocinétiques

Misoprostol

Concentrations plasmatiques moyennes

Très faibles (pg/L)

Temps pour le pic de concentration

15 min

Biodisponibilité par voie orale

Faible. Métabolisme intestinal important

Demi-vie d’élimination

30 min

Demi-vie d’action

Courte (4 prises par jour)

Excrétion du produit inchangée :
- rénale
- biliaire
- fécale


73 %
0 %
13 %

Pour en savoir plus :
Un article de revue sur la pharmacocinétique de l’enprostil (analogue synthétique de la PGE2) qui n’est pas présentée ici, n’ayant pas d’AMM en France.

Source de la variabilité de la réponse

Les facteurs limitant l’efficacité d’un traitement par analogue des prostaglandines peuvent être résumés de la façon suivante :


Sources de variabilité pharmacocinétique :

L’élimination étant rénale à 75%, l’insuffisance rénale est théoriquement à prendre en compte mais ses conséquences cliniques sont mineures. En effet il a été montré que dans le cadre de la prescription d’AINS qui sont par eux même néphrotoxiques, la co-administration de misoprostol pourrait avoir un effet protecteur.


Il a été montré que l’association de misoprostol avec un AINS pouvait majorer les concentrations plasmatiques de l’AINS et donc majorer les troubles digestifs associés à la prescription de misoprostol.


Sources de variabilité pharmacodynamique

- La mauvaise observance thérapeutique est un facteur majeur de limitation de l’efficacité des prostaglandines. En effet, le plus grand nombre de prise (4) que pour les IPP ou les anti-H2 associé aux symptômes digestifs induits par les prostaglandines (douleur abdominale, diarrhée) peuvent faire interrompre le traitement.


- Statut hypersécréteur de certains patients (en particulier dans le cadre du syndrome de Zollinger-Elisson qui se caractérise par une sécrétion pathologique, par un gastrinome le plus souvent, de gastrine).


- La littérature n’est pas pleinement informative sur le rôle de l'infection par Helicobacter pylori sur l'effet anti-sécrétoire des prostaglandines. Mais il semble que l’infection par Helicobacter pylori soit de moindre influence sur l’action des prostaglandines que sur celles des IPP par exemple.

Pour en savoir plus :

 


Misoprostol + indométacine (1992) un étrange mariage, mais un mariage heureux (2002) pour protéger le rein.

- Rôle de l’insuffisance rénale (1994) dans la prescription de misoprostol.

- Une étude (2002) comparant l’efficacité des IPP et du misoprostol dans la prévention des lésions gastro-duodénales induites par les AINS.

Situations à risque ou déconseillées

Le misoprostol est contre-indiqué chez la femme enceinte et chez la femme en âge de procréer en l'absence d'une contraception efficace. En effet le misoprostol ayant une puissante activité contractile sur le muscle utérin, le risque encouru est une interruption de grossesse.

Le risque malformatif du misoprostol n’est pas exclu, des anomalies des membres et des paires crâniennes ont été rapportés lors de grossesses exposées de façon fortuite.

Comme pour tous les anti-ulcéreux, il faut s’assurer de la bénignité des ulcères gastriques avant de mettre en route un traitement.

Sous AINS, il faut surveiller leur tolérance car l’effet protecteur n’est pas absolu (cf. "Surveillance des effets").

Même s’il n’existe pas d’effet hypotensif aux posologies préconisées en clinique, il convient de prescrire prudemment le misoprostol dans les situations ou une hypotension pourrait-être délétère.

Précautions d’emploi

Pour les analogues des prostaglandines comme pour les anti-H2 ou les IPP, la principale précaution d’emploi est la vérification de la bénignité des lésions gastriques (Cf. section « Situations à risques ou déconseillées »).

Il faut insister sur l’absence de sécurité absolue conférée par les prostaglandines vis à vis des lésions gastro-duodénales induites par les AINS.

Comme avec tous les anti-sécrétoires l’utilisation du misoprostol peut perturber l’absorption de médicaments comme le kétoconazole, qui est peu résorbable en l’absence d’acidité.

Effets indésirables

Les effets indésirables des PG sont dose-dépendants et concernent principalement sur le tube digestif.

On constate principalement une diarrhée, des douleurs abdominales, des nausées. La diarrhée est un effet indésirable constaté chez 10 à 30% des patients. Cette diarrhée est principalement motrice, liée à l’action des prostaglandines sur les fibres musculaires intestinales, comme en atteste une accélération du temps de transit oro-cæcal (1991).

Lors de l’essai OMNIUM (cf. "Effets utiles en clinique") il a été montré que des effets indésirables étaient retrouvés avec une fréquence significativement plus élevée dans le groupe traité par misoprostol que dans les groupes traités par omeprazole.

D’autres effets indésirables sont retrouvés plus rarement tels que des troubles menstruels, des saignements vaginaux (en particulier en post ménopause), et des ruptures utérines lors de l’induction du travail ou en cas d’interruption de grossesse.

Surveillance des effets

La règle d’or quand on traite un ulcère gastrique est de ne pas passer à côté d’un cancer. Comme le rappelle un numéro spécial du World Journal of Surgery de 2000. Il convient donc dans cette situation de contrôler la guérison et la bénignité de l’ulcère.

L’absence de guérison d’ulcère chez un patients prenant du misoprostol doit en premier conduire à s’assure de l’observance thérapeutique. Ensuite, et surtout si ces ulcères sont multiples, il faudra rechercher une hyper-gastrinémie dans le cadre d’un syndrome de Zollinger-Ellison.

Dans le cadre de l’ulcère duodénal, il n’y a pas de nécessité d’effectuer un contrôle endoscopique. La persistance des symptômes pourra conduire à une nouvelle endoscopie.

Lors de la prescription de misoprostol pour prévenir les lésions gastrique ou duodénales induites par les AINS, il convient d’être particulièrement prudent du fait du caractère souvent peu symptomatique des ulcères induits par les AINS. De plus, les prostaglandines ont comme effet indésirable classique la survenue de douleurs abdominales.

Il convient donc d’informer le patient des signes devant l’inquiéter : malaises pouvant faire penser à une hypotension, dyspnée devant faire évoquer une anémie, maelena…

Il convient de rechercher ces signes lors des consultations et de reposer à chaque fois la question de la nécessité de poursuivre la prescription de l’AINS.

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  • 26 juillet 2018

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