Aminosides

Résumé de la fiche

Les aminosides sont des antibiotiques bactéricides utilisables en première intention par voie parentérale dans les infections sévères à germes Gram négatif aérobies. Leur incontestable intérêt clinique est tempéré par une toxicité cochléo-vestibulaire et une toxicité rénale qui peuvent être réduites par la surveilllance des concentrations plasmatiques.

Item(s) ECN

173 : Prescription et surveillance des anti-infectieux chez l'adulte et l'enfant
326 : Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l'adulte et chez l'enfant

Médicaments existants

Les aminosides comprennent les molécules suivantes :

gentamicine, amikacine, netilmicine, tobramycine, isépamicine, néomycine, streptomycine et spectinomycine.

Les trois derniers sont particuliers : la néomycine est trop toxique pour être utilisable autrement qu’en local, la streptomycine est le seul aminoside antituberculeux et la spectinomycine n’est qu’apparentée aux aminosides, et ne s’utilise que comme anti-gonnococcique.


Figure 1 : formules des aminosides

 

Mécanismes d’action des différentes molécules

Ces molécules traversent la paroi et pénètrent la membrane par un mécanisme de transport qui consomme de l’oxygène. Dans la bactérie, les aminosides se fixent sur les ribosomes pour perturber la synthèse protéique (voir animation).
Les résistances acquises sont transmises par des plasmides qui codent de multiples enzymes dénaturant les aminosides.

Effets utiles en clinique

Spectre d’activité antibactérienne :

Ce sont des antibiotiques bactéricides concentration-dépendant à effet post-antibiotique marqué réservés aux infections sévères où l’efficacité sera contrôlée par antibiogramme. Le spectre commun aux aminosides et les principales indications sont indiqués dans la figure voisine. Lorsqu’ils sont associés aux beta-lactamines, les aminosides étendent leur spectre vers les cocci Gram (+), Staphylo MétiS, Streptocoque. A noter des indications spécifiques de la streptomycine dans la tuberculose, de la spectinomycine dans les gonococcies et l’usage exclusivement local de la néomycine en raison de sa toxicité.


Figure 3 : spectre d’activité antibactérienne

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Produits très polaires, non résorbés, non métabolisés, ils sont éliminés par filtration glomérulaire. Leur demi-vie est courte (2h) mais très dépendante de la fonction rénale. En cas d'insuffisance rénale, une adaptation de posologie sera donc nécessaire en fonction de la clairance de la créatinine. Leur diffusion est extracellulaire. Les concentrations tissulaires sont en général plus basses que les concentrations plasmatiques, sauf dans les liquides pleuraux ou synoviaux ou dans le placenta. La diffusion est  pratiquement nulle dans le liquide céphalo-rachidien (même inflammatoire) ou dans les tissus adipeux. La posologie doit donc être adaptée au poids maigre. Ils s’accumulent dans le cortex rénal et l’oreille interne d’où leur toxicité.

Tableau 1 : Cinétique des aminosides

 

Adminstration

Excrétion urinaire (%)

Liaison protéique (%)

Vol. Distribution (l/kg)

Demi-vie (h)

Cp max (mg/l)

Cp résiduelle (mg/l)

amikacine

IM, IVlente

>90

<10

0,3

2-3

20-30

<5

dibékacine

IM, IVlente

           

gentamicine

IM, IVlente

>90

<10

0,3

2-3

5-10

<2

isépamicine

IM, IVlente

           

néomycine

topique

(non pertinent : diffusion suposée nulle)

         

netilmicine

IM, IVlente

80-90

<10

0,2

2-3

5-12

<2

spectinomycine

IM, IVlente

           

streptomycine

IM, IVlente

50-60

48

0,25

2-3

   

tobramycine

IM, IVlente

>90

<10

0,33

2-3

5-10

<2

Source de la variabilité de la réponse

Les indications des aminosides doivent être documentées. L’élimination est ralentie chez le nouveau-né et le prématuré. Les traitements prolongés ou les traitements itératifs par les aminosides augmentent leur toxicité.

Situations à risque ou déconseillées

- Allergie aux aminosides 

- Myasthénie

Précautions d’emploi

La surveillance doit être renforcée chez les sujets présentant des anomalies vestibulaires ou auditives. Chez l’insuffisant rénal, la posologie doit être adaptée en fonction de la clearance rénale et ajustée à l’aide des dosages sériques. En cas d’intervention chirurgicale, l’anesthésiste doit être informé de ce type de traitement. L’emploi des aminosides est déconseillé pendant la grossesse en raison du risque d’atteinte cochléo-vestibulaire du fœtus.

Effets indésirables

Les aminosides sont néphrotoxiques et ototoxiques. L’élimination des aminosides de l’oreille interne et du cortex rénal est lente et fonction du gradient de concentration avec le plasma. Leur toxicité est favorisée par les traitements de plus de 5 jours, le grand âge et évidemment l’insuffisance rénale. 
L’accumulation dans le tube contourné proximal conduit à une réduction de la filtration glomérulaire responsable d’une augmentation de la créatininémie. Cette toxicité est souvent réversible parce que les cellules proximales sont capables de régénérer. Elle est potentialisée lorsqu’on utilise des associations avec d’autres néphrotoxiques. L’accumulation dans l’oreille interne détruit progressivement les cellules ciliées de la cochlée ce qui peut conduire à une surdité définitive ou provoquer des acouphénes. Elle détruit aussi les cellules ciliées des canaux semi-circulaires d’où ataxie, vertiges et troubles de l’équilibre.
Interactions médicamenteuses avec les médicaments néphro ou ototoxiques. Les aminosides potentialisent les médicaments de la plaque motrice (curarisants, myorelaxants, anesthésiques généraux).

Tableau 2 : Toxicité des aminosides 

Nature de l'effet

Gravité

Fréquence

Pour en savoir plus

Nephrotoxicité

Grave

3-11%

A

Ateinte de la VIII paire cranienne

 


 


 

1) Vestibulaire

Modérée ou grave

10%*

B

2) Cochléaire

Modérée ou grave

26% *

B

Atteinte neuromusculaire

potentiellement létale

obs

C

Tableau 3: détail des liens de la colonne "pour en savoir plus"

A - Nephrotoxicité

   

Nature de l'effet

Insuffisance rénale à diurèse conservée

 
 

Necrose tubulaire

 

facteurs de risques :

   

1)cliniques

Insuffisance rénale , age

 
 

Septicémie, deshydratation, hyperthermie

 

2)thérapeutique

Dose, dose cumulée, durée du traitement

 
 

Traitement antérieur par aminosides *

 

Méthode diagnostique

Clearance de la créatinine

 

Prévention

Eviter de cumuler les facteurs de risque

 
 

Eviter les autres traitements nephrotoxiques

 
 

Dosage plasmatique des aminosides

 

Traitement

Adaptation posologique

 
 

Arrêt des aminosides

 

B - Ateinte de la VIII paire cranienne

 

Remarque : ces lésions sont irréversibles

Nature de l'effet

   

1) Vestibulaire

vertiges, ataxie, nystagmus

Peuvent passer inaperçu chez le malade alité

   

Peuvent être très invalidantes

2) Cochléaire

acouphènes, baisse de l'acuité auditive

Peuvent passer inaperçu car commence par une baisse de perception des fréquences aiguës en dehors du spectre sonore normal

facteurs de risques :

   
 

Les mêmes que pour la néphrotoxicité + hypoacousie antérieure

Remarque :on peut trouver des résidus d'aminosides dans la cochlée des mois après le traitement

 

Facteur génétique

Remarque :On a décrit des mutations des gènes codant pour ribosome (Ethnies : asie, moyen-orient) à l'origine d'une susceptibilité à l'ototoxicité des aminosides, transmises par les femmes

Méthode diagnostique

Audiogramme si facteurs de risque

 

Traitement

Hypoacousie et surdité NON APPAREILLABLE

 

Prévention

Eviter de cumuler les facteurs de risque

 
 

Eviter les autres traitements nephrotoxiques et ototoxiques

 
 

Dosage plasmatique des aminosides

 

C - Atteinte neuromusculaire

   
 

Potentialise les curares

 
 

=> risque d'arret respiratoire en post-opératoire

 

facteurs de risques :

acidose respiratoire

 
 

myasthénie

 
 

periode immédiatement post-opératoire

 
 

application sur les séreuses

 

Traitement

anti-cholinestérasiques (prostigmine)

 

Surveillance des effets

Les indications sont contrôlées par l’antibiogramme et l’efficacité par la clinique. Leur posologie doit être adaptée à la clearance rénale. Dans les infections les plus sévères, les dosages plasmatiques au pic permettent de vérifier que les concentrations efficaces sont atteintes. A l’inverse, les concentrations résiduelles évaluent la qualité de l’élimination et par conséquent le risque toxique.

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  • 31 mai 2017

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