Risque des médicaments

La iatrogénie médicamenteuse représente un peu plus d’un million de journées d’hospitalisations pour 130 000 patients chaque année en France. Les interactions médicamenteuses (IM) sont à l’origine d’environ 20 % de cette iatrogénie médicamenteuse.

Les interactions médicamenteuses peuvent être schématiquement divisées en deux:

- Les IM pharmacocinétiques

- Les IM pharmacodynamiques

IM Pharmacocinétique : c’est une interaction au cours de laquelle un médicament va modifier la pharmacocinétique d’un autre médicament. Ces IM suivent le devenir d’un médicament dans l’organisme : absorption intestinale, diffusion, métabolisme et excrétion. Il convient de noter que les IM autrefois attribuées à un déplacement des protéines plasmatiques (baisse de la fixation aux protéines plasmatiques) ne se manifestent que lorsque s’y surajoute un autre mécanisme, comme une inhibition de CYP ou de transporteurs. Ainsi, même si ce phénomène existe, il est très marginal et ne doit pas être considéré comme une cause majeure d’IM.

 Les IM pharmacocinétiques qui ont une conséquence clinique sont celles qui intéressent la pharmacocinétique d’un médicament à index thérapeutique étroit, c’est à dire dont les seuils de toxicité par surdosage et d’inefficacité par sous-dosage sont proches (ex anticancéreux, immunosuppresseur, anti arythmiques...).

IM Pharmacodynamique : c’est une interaction au cours de laquelle l’activité pharmacodynamique d'un médicament va amplifier (« synergie additive ou potentialisatrice»), ou au contraire, s’opposer (« antagonisme ») à l’activité pharmacodynamique d’un autre médicament. On peut distinguer les interactions par addition d’un même effet et celles dont la pharmacodynamie d’un médicament va potentialiser celle d’un autre.

• Les IM synergiques sont très fréquemment observées : lorsque que l’on prescrit 2 médicaments antihypertenseurs, le risque d’hypotension artérielle orthostatique est naturellement plus fréquent. Il en va de même lorsque l’on prescrit un antihypertenseur avec un antidépresseur qui a des propriétés alpha bloquantes comme les tricycliques ; le risque d’hypotension artérielle orthostatique est majoré. La synergie peut également concerner les effets indésirables ; ainsi, la co-prescription d’un hypocholestérolémiant de la classe des fibrates et d’un hypocholestérolémiant de la classe des statines va augmenter le risque de toxicité musculaire.
• Les IM par potentialisation sont aussi souvent constatées : un diurétique hypokaliémiant va augmenter le risque de torsade de pointe d’un autre médicament qui allonge l’espace QT sur l’électrocardiogramme. Un sel de calcium I.V. chez un patient traité par digoxine va exposer le patient à des troubles du rythme cardiaque. La co-prescription d’un anticoagulant oral et d’un AINS va exposer à un risque accru d’hémorragie digestive.
• Les IM par antagonisme peuvent diminuer l’efficacité d’un médicament : les AINS diminuent l’effet antihypertenseur des IEC ; les morphiniques à effet agoniste-antagoniste diminuent l’effet antalgique des analgésiques opiacés et provoquent un syndrome de sevrage ; les agonistes dopaminergiques et les neuroleptiques s’antagonisent mutuellement. Les IM par antagonisme peuvent aussi être mises à profit pour s’opposer à l’effet principal d’un médicament, par exemple en cas de surdosage : le flumazénil occupe avec une haute affinité les récepteurs aux benzodiazépines et est utilisé pour lever un surdosage en benzodiazépines.

Gradation du risque d’interaction médicamenteuse : Sur le plan réglementaire, les IM sont divisées en 3 groupes que l’on retrouve dans le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) :

• A prendre en compte : dont les conséquences cliniques sont incertaines (fréquence et gravité du risque faibles). En pratique, essayer de prescrire un autre médicament n’exposant pas à ce risque d’interaction.
• Association déconseillée : dont les conséquences sont certaines (parfois graves) mais qui dans certaines circonstances cliniques, ne peuvent être évitées.
• Contre indication : le risque que l’on fait courir au patient est tel qu’il ne faut pas prescrire l’association médicamenteuse incriminée. En pratique, il est impératif de prescrire un autre médicament de la même classe (ou d’une autre classe) n’exposant pas à ce risque d’interaction.

Les IM sont pour la plupart évitables; il convient donc de les rechercher lorsque l'on prescrit plus d’un médicament. S’il est important de connaître les principales IM, il est en revanche inutile (et illusoire, vu leur nombre) d’en apprendre les listes par cœur. En revanche, une bonne compréhension des mécanismes impliqués et de la pharmacologie des médicaments peut permettre de les anticiper, même avec un nouveau médicament. En pratique, l’utilisation d’un dictionnnaire des médicaments est conseillée avant de prescrire plusieurs médicaments en même temps. Le risque d’IM croît avec le nombre de médicaments sur une ordonnance.

Certains sujets sont plus à risque : il s’agit par exemple des sujets les plus âgés, d’une part du fait de la polymédication et d’autre part en raison de leur plus grande fragilité (réduction de la fonction rénale et hépatique avec l’âge).

Une interaction médicamenteuse pharmacocinétique (IMPK) résulte de l’action d’un médicament qui va modifier les caractéristiques pharmacocinétiques d’un autre médicament.

Les IMPK se produisent aux points clés du devenir d’un médicament dans l’organisme que sont l’absorption intestinale, la diffusion, le métabolisme hépatique et l’excrétion biliaire ou rénale  comme indiqué dans le tableau 1 et la figure 1.

Figure 1 : les sites d'action des interactions médicamenteuses

Les principaux mécanismes impliqués font appel à l’inhibition soit d’enzymes du métabolisme des médicaments, soit à des protéines de transport de médicaments ou à l’induction d’enzymes ou de transporteurs.

D’autres mécanismes sont aussi impliqués dans l’intestin : l’augmentation du temps de contact du médicament dans l’intestin (ralentisseurs du transit intestinal ou anti émétiques) augmente l’absorption des médicaments associés; des élévations de pH gastroduodénal (anti ulcéreux) diminuent la fraction non ionisée des acides faibles, essentiellement absorbés dans l’estomac et le duodénum et donc en limitent l’absorption. Certains pansements gastriques représentent une véritable barrière physique tapissant toute la surface de l’intestin et empêchent l’absorption des médicaments.

Tableau 1 : Interactions médicamenteuses pharmacocinétiques

F : biodisponibilité orale ; AUC : Aire sous la courbe des concentration plasmatiques d’un médicament en fonction du temps ; Cmax : concentration plasmatique maximale ; CYP3A4 : cytochrome P450 3A4 ; BHE : barrière hémato encéphalique

Conséquences des IM pharmacocinétiques :

Les IMPK qui modifient l’absorption intestinale des médicaments modifient l’aire sous la courbe du médicament en fonction du temps (AUC) et/ou la concentration maximale (Cmax). Si les processus de métabolisme hépatique et d’excrétion biliaire et rénale ne sont pas modifiés, la demi-vie reste inchangée.

Les IMPK qui résultent d’une inhibition du métabolisme hépatique et/ou de la sécrétion rénale ou biliaire augmentent l’AUC, la Cmax et la demi-vie.

Les IMPK qui résultent d’une induction du métabolisme hépatique et/ou de la sécrétion rénale ou biliaire diminuent l’AUC, la Cmax et la demi-vie.

Les IMPK sont à risque de conséquence clinique lorsqu’elles affectent un médicament à index thérapeutique étroit, c’est à dire dont les seuils de toxicité par surdosage et d’inefficacité par sous dosage sont proches (ex anticancéreux, immunosuppresseur, anti arythmiques...) comme illustré dans la figure ci-dessous.

Figure 2.

Pour les médicaments dont l’index thérapeutique est large, les conséquences cliniques de modifications de concentrations plasmatiques sont en général absentes et ne sont pas signalées ou bénéficient d’un niveau de précaution faible.

En général les surdosages exposent à une fréquence accrue d’effets indésirables et les sous dosages à une inefficacité thérapeutique. Cependant, les conséquences cliniques des IM affectant les enzymes ou les transporteurs dépendent des propriétés pharmacodynamiques propres du médicament inchangé et de ses métabolites. Par exemple, une inhibition du CYP2D6 s’accompagnera d’une diminution de l’effet antalgique de la codéïne puisque celle-ci ne sera pas métabolisée en morphine, métabolite actif sur lequel repose l’effet attendu. Ainsi, pour un même phénomène (ex. inhibition d’une enzyme), les conséquences pharmacologiques peuvent être opposées selon le médicament concerné (augmentation ou diminution de l’effet pharmacologique)

Quand et pendant combien de temps les IMPK se manifestent-elles ?

Les interactions résultant d’un effet direct sur les fonctions gastrointestinales se manifesteront immédiatement et dureront tant que l’altération de transit existera.

Les interactions par inhibition d’une enzyme ou d’un transporteur sont elles-aussi immédiates. En effet, le plus souvent, l’inhibition résulte d’un mécanisme compétitif ; l’interaction apparaitra dès que les deux substances seront en présence et disparaitra lorsque le médicament interférent aura atteint des concentrations sub-inhibitrices. La durée de l’interaction dépend donc de la demi-vie du médicament inhibiteur

Les interactions par induction d’une enzyme ou d’un transporteur apparaissent avec un délai correspondant au temps nécessaire à la synthèse de la protéine puisque le mécanisme de l’induction enzymatique est transcriptionnel. Ainsi, l’effet inducteur n’apparaitra qu’au bout de quelques jours et durera également quelques jours après l’arrçet de l’inducteur (turn-over de la protéine enzymatique).

Cas particulier : Mise à profit des IMPK pour améliorer les caractéristiques pharmacocinétiques de médicaments :

Les processus de métabolisme et de transport des médicaments sont à l’origine d’une grande variabilité de la pharmacocinétique d’un individu à l’autre. De plus, le métabolisme présystémique peut parfois considérablement limiter la biodisponibilité orale (F) de certains médicaments, obligeant à donner de très fortes doses plusieurs fois dans la journée.

• Les antirétroviraux de la classe des inhibiteurs de la protéase (antiprotéase) ont pour la plupart des biodisponibilités orales (F) très faibles du fait d’un important métabolisme présystémique. Pour éviter des les administrer plusieurs fois par jour à des posologies très importantes, les entreprises du médicament les administrent maintenant systématiquement avec un très puissant inhibiteur de cytochromes P450 hépatiques, le ritonavir. Le ritonavir est également un antirétroviral dirigé contre le HIV, mais il est administré à de faibles doses uniquement pour inhiber des CYP et pas à visée antirétrovirale. L’adjonction systématique de ritonavir avec les antiprotéase a permis d’une part d’augmenter considérablement leur biodisponibilité orale (multipliée par 36 pour le saquinavir qui, utilisé seul a une F de 4 %) mais également d’atteindre des concentrations plasmatiques plus efficaces. La diminution du nombre de prises permet également une meilleure observance.

Figure 3 : interactions médicamenteuses saquinavir/ritonavir

Le probénécide a été développé pour limiter l’élimination urinaire de la pénicilline à une époque où la production de pénicilline par synthèse n’était pas suffisante. Le probénécide bloque la sécrétion tubulaire rénale de médicaments et permet ainsi de diminuer leur clairance rénale. Le probénécide est encore utilisé de nos jours pour prévenir la néphrotoxicité d’un antiviral (agissant sur le CMV), le cidofovir. Le cidofovir est activement sécrété par les tubules rénaux et est donc retrouvé à de fortes concentrations tissulaires intra rénales, toxiques pour les cellules tubulaires. Afin de prévenir l’accumulation de cidofovir dans les reins, on l’associe toujours à du probénécide qui permet l’utilisation de cet antiviral sans toxicité rénale importante. Il a été proposé qu’en cas d’épidémie de grippe aviaire, le seul antiviral disponible à l’heure actuelle, (oséltamivir) pourrait être associé au probénécide afin de pouvoir diminuer sa posologie et le distribuer au plus grand nombre de patients.

Une interaction médicamenteuse pharmacodynamique (IMPD) résulte de l’action d’un médicament qui va modifier la réponse à un autre médicament. Dans ce cas, la pharmacocinétique, et donc le niveau d’exposition au premier médicament, n’est pas modifiée.

Pour comprendre et anticiper les IMPD, il faut donc avoir une bonne connaissance du (des) mécanisme(s) de l’effet obtenu avec chacun des médicaments de l’association.

L’effet produit par un médicament:

-résulte de son interaction avec un système ; or, celui-ci peut également être sous l’influence d’autres voies de régulation

-Plusieurs systèmes peuvent réguler le même effet, chacun étant sous l’influence de ses propres voies de régulation

-La régulation d’un système passe un mécanisme d’action particulier faisant intervenir une cible cellulaire, par exemple l’activation d’un récepteur ; or, cette cible cellulaire peut également être modulée par d’autres substances.

Ainsi, lorsque deux médicaments sont administrés simultanément, ils peuvent interférer entre selon trois mécanismes principaux (figure 1) :

-Interaction au niveau d’un même système, sur lequel les deux médicaments peuvent exercer des effets identiques ou opposés

-Interaction au niveau d’une même cible cellulaire, sur laquelle les deux médicaments peuvent exercer des effets identiques ou opposés

-Interaction par action au niveau de deux systèmes distincts, régulant le même effet

Selon ce schéma général, l’effet global résultant de l’interaction de deux médicaments pourra être :

-un antagonisme : les deux médicaments produisent des effets opposés. Ceci peut résulter d’uneinteraction sur la même cible cellulaire, sur le même système ou sur des systèmes convergents. Il y a diminution voire disparition complète de l’effet du médicament administré seul.

-une synergie additive : l’effet produit pas l’association est supérieur à celui obtenu avec l’un des médicaments utilisé seul. Ce type de synergie résulterait préférentiellement de l’interaction des deux médicaments au niveau du même système.

-une synergie potentialisatrice : l’effet produit pas l’association est supérieur à la somme de l’effet de chacun des médicaments utilisés seuls. On observe des effets synergiques lorsque les deux médicaments agissent sur deux systèmes distincts.

Notons dès à présent que le terme « effet » du médicament doit être considéré au sens large et que les IMPD concernent aussi bien l’effet pharmacologique souhaité que les effets indésirables.

Exemples d’IMPD se produisant au niveau de la même cible cellulaire

1- Synergie / addition d’effets

-ototoxicité accrue lors de la co-administration d’un aminoside et de vancomycine

-crises hypertensives lors de l’association d’un IMAO (inhibiteur de la monoamine oxydase) qui augmente le stock de monoamines présynaptique et d’éphédrine ou de tyramine qui, elles, favorisent leur libération. Un effet similaire peut être obtenu avec les aliments riches en tyramine, tels les fromages fermentés.

2- Antagonisme

-Diminution de l’effet bronchodilatateur du salbutamol (agoniste b2-adrénergique) lors de l’association à un b-bloquant.

-Levée de l’effet dépresseur respiratoire des benzodiazépines par administration de flumazénil (antagoniste du récepteur GABA).

-Apparition d’un syndrome de sevrage chez les patients traités par opiacés lors de la co-administration d’un opiacé aux propriétés agonistes-antagonistes.

Exemples d’IMPD se produisant au niveau d’un même système, mais par des voies différentes

1- Synergie / addition d’effets

-Synergie bactéricide contre Pneumocystis carinii lors de la co-administration de sulfaméthoxazole qui inhibe la synthèse d’acide folique et de triméthoprime qui inhibe la réduction de la tétrahydrofolate réductase.

-Risque hémorragique lors de l’association d’un antiagrégant plaquettaire et d’aspirine, qui possède également des propriétés anti-agrégantes par interaction avec la synthèse de thromboxane A2.

-Augmentation de la toxicité cardiaque de la digoxine par l’hypokaliémie induite pas les diurétiques thiazidiques et de l’anse.

-Risque d’hypotension sévère lors de l’association de sildénafil qui inhibe la phosphodiestérase de type V (non dégradation du GMPc) avec les dérivés nitrés qui eux, activent la guanylate cyclase.

-Potentialisation de l'action des curarisants par certains antibiotiques : aminosides, lincosanides, polymyxines, qui agissent au niveau de la jonction neuromusculaire (mécanisme non clairement élucidé).

2- Antagonisme

-Abolition de l’effet antihypertenseur des inhibiteurs de l’enzyme de conversion par les AINS qui diminuent la synthèse des prostaglandines vasodilatatrices (prostaglandine E2, prostaglandine I2).

Exemples d’IMPD se produisant au niveau de deux systèmes différents

1- Synergie / addition d’effets

-Augmentation du risque hémorragique des anti-vitamines K par les antibiotiques qui altèrent la flore bactérienne productrice de vitamine K.

-Addition d’effets sédatifs en cas d’association d’anti-histaminiques H1 et de médicaments à propriétés sédatives.

-Majoration du risque de torsade de pointe par association de deux médicaments torsadogènes appartenant à des classes pharmacologiques différentes (ex. antiarythmiques de classe Ia et III, certains neuroleptiques, certains macrolides,…)

-Risque de maladie généralisée éventuellement mortelle avec les vaccins vivants atténués chez les patients recevant un médicament immunosuppresseur (immunosuppresseurs, anticancéreux).

2- Antagonisme

-Les glucocorticoïdes, par leurs effets hyperglycémiants, diminuent l’effet des antidiabétiques oraux (metformine et sulfamides hypoglycémiants).