5-Les sources de variabilité de la réponse au médicament

Variabilités pharmacodynamiques

Les points essentiels

Les effets pharmacologiques, biologique ou physiologique, d’un médicament peuvent varier d’un individu à l’autre ou même chez un même individu, indépendamment des doses ou de la pharmacocinétique. Cette variabilité pharmacodynamique concerne aussi bien les effets bénéfiques que les effets indésirables. Elle s’exprime par l’apparition d’une réponse inhabituelle, ou idiosyncrasie, au médicament.

Les sources de cette variabilité pharmacodynamique sont multiples : elles peuvent être liées à des sensibilités réceptorielles individuelles (génétiques ou non), aux effets propres des médicaments (tolérance, dépendance), aux interactions entre médicaments et environnement, aux associations médicamenteuses, à l’état physiologique (âge, grossesse) ou pathologique (insuffisance rénale, hépatique, cardiaque, pathologie endocrinienne …) du patient.

Sensibilités réceptorielles individuelles

Les diminutions du nombre de récepteurs ('down regulation') et les augmentations ('up regulation') ou des modifications de l’efficacité du couplage des récepteurs aux mécanismes effecteurs (ex. désensibilisation par phosporylation des récépteurs) participent à la variabilité pharmacodynamique. Ces modifications peuvent être d’origine génétique ou non.

Tolérance, dépendance

La tolérance correspond à la diminution de l’effet pharmacologique d’une dose de médicament lors de l’administration répétée de cette même dose. Pour retrouver l’effet de la dose initiale, il est nécessaire d’augmenter la dose administrée. Lorsque la tolérance apparaît rapidement, dès les premières doses, on parle de tachyphylaxie.

La dépendance physiologique existe pour de nombreux médicaments autres que des psychotropes (bêta-bloquants, antiangoreux de type trinitrine et apparentés, bêta2-stimulants inhalés, corticoïdes,...) chez tous le patients qui ont reçu un traitement prolongé générateur de modications de boucles de régulation (ex. axe corticotrope). En conséquence, le traitement doit être interrompu progressivement afin de permettre la réorganisation physiologique des boucles de régulation. Cette dépendance commune est également fréquente pour des psychotropes usuels utilisés à des fins de confort mais sans intention de plaisir ou d'abus (ex. les hypnotiques chez la personne âgée et plus généralement les anxiolytiques et certains antidépresseurs - tels les IRS - qui sont dépourvus des effets indésirables désagréables des tricycliques) 

La pharmacodépendance pathologique - qui concerne essentiellement les psychotropes - est définie comme l’usage répété, compulsif, d’un médicament ou d’un produit non médicamenteux pour la sensation de plaisir qu’il procure ou pour éviter les effets désagréables de sa suppression (i.e. un syndrome de sevrage). Dans le cas de l'usage de médicaments, on constate qu'ils sont l'objet d'abus (escalade de doses) de mésusages et de détournements et qu'ils sont fréquemment associés à d'autres substances psychoactives pour la recherche de sensations nouvelles ou plus intenses et/ou pour tenter d'échapper aux signes de sevrage et autres effets de fin de dose.

Interactions médicament - environnement

Parmi les facteurs environnementaux, on peut citer l’alimentation, certains facteurs nutritionnels comme les vitamines, l’alcool qui sont décrits comme ayant des effets significatifs sur la pharmacodynamie de certains médicaments.

Associations médicamenteuses

Les interactions médicamenteuses de type pharmacodynamique mettent en jeu les propriétés pharmacologiques des médicaments et à ce titre sont généralement prévisibles. Elles reposent sur des actions simultanées des médicaments sur un même récepteur, sur des voies de transduction communes ou sur une même fonction physiologique ou sur l’équilibre de plusieurs fonctions physiologiques. Ces interactions peuvent conduire à une additivité, une potentialisation ou une inhibition des effets des médicaments concernés.

Populations physiologiques particulières

Les principales sources de variabilités pharmacodynamiques d’origine physiologique sont : 
L’âge, le sexe, la grossesse et l’allaitement.

L’âge est un facteur de variabilité pharmacodynamique important. Chez l’enfant, le phénomène de maturation explique probablement une efficacité et une tolérance particulière de certains médicaments.

Chez la personne âgée, les modifications d’efficacité ou de durée d’action des médicaments sont associées à des altérations des récepteurs, des voies de signalisation, du fonctionnement cellulaire, de l’homéostasie physiologique. Il est souvent difficile de dissocier les interférences de type pharmacodynamique des modifications pharmacocinétiques et des pathologies fréquemment associées à cette période de la vie.

Le sexe apparaît comme un facteur de variation pharmacodynamique limité. Toutefois, les femmes seraient plus sensibles aux effets indésirables et toxiques des médicaments. Plus particulièrement, des modifications significatives des effets de médicament liées au sexe ont été décrites en association avec les modifications hormonales du cycle menstruel.

Chez la femme enceinte et la femme allaitant, la variation de l’effet du médicament prend un aspect très spécifique en raison du risque existant chez le fœtus et le nouveau-né. Le risque pour le fœtus s’évalue en fonction de la période d’exposition au médicament. Le risque tératogène est maximum du 8ème jour après la conception jusqu’à la 10ème semaine. Après cette période, un risque de malformations et de perturbations persiste, il s’exprime plus particulièrement au niveau du cerveau qui continue à se développer. Il existe également un risque d’accidents en période néonatale pour des médicaments qui ont été administrés chez la mère en fin de grossesse. Par ailleurs, on observe également des effets indésirables liés à la grossesse mais concernant directement la femme enceinte. L’attitude pratique qui découle de ces situations correspond à une appréciation du risque tératogène ou toxique en fonction du bénéfice du traitement. De même, en raison des risques de passage des médicaments dans le lait et de leurs effets chez le nouveau-né, la nécessité du maintien de l’allaitement maternel doit être évaluée en fonction des effets prévisibles du traitement chez la mère et chez l'enfant, de la quantité de médicament réellement absorbée et de la sensibilité particulière de l’enfant nouveau-né.

Populations pathologiques particulières

De nombreuses pathologies modifient la réponse pharmacologique d’un médicament. On peut citer : l’insuffisance rénale et hépatique, certaines pathologies ou particularités cardiaques, l’insuffisance respiratoire, les pathologies endocriniennes, métaboliques et l’obésité, la myasthénie.

Implications cliniques de cette variabilité pharmacodynamique

Lorsque les sources de variabilités pharmacodynamiques sont bien établies et que leurs implications cliniques sont significatives, des recommandations de prescription sont établies. Elles aboutissent à des précautions d’emploi, des mises en garde ou même des contre-indications de prescription spécifique à chaque médicament et que l’on retrouve dans le résumé des caractéristiques du produit.

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Sensibilités réceptorielles individuelles

De nombreux exemples illustrent la variabilité pharmacodynamique liée à des modifications des récepteurs ou de protéines participant directement ou indirectement au mécanisme d’action ou aux effets indésirables des médicaments. Les études de pharmacogénétique explorent cette variabilité. Sur le plan thérapeutique, la prise en compte de ces variabilités pourrait conduire à l’individualisation des traitements.

Différents polymorphismes du récepteur ß2 adrénergique ont été décrits. Les plus importants concernent le codon 16 (Gly/Arg) et le codon 27 (Glu/Gln). La variation du codon 27 est associée à une augmentation de la désensibilisation du récepteur, celle du codon 16 à une augmentation de la sensibilité du récepteur. La fréquence de ces polymorphismes varie beaucoup d’une ethnie à une autre ; ainsi les chinois seraient plus sensibles aux effets des agonistes ß2.

Les effets sédatifs majorés que l’on observe chez certains patients avec les antihistaminiques H1 pourraient être liés au polymorphisme du récepteur H1.

La résistance à la warfarine est essentiellement d’origine pharmacocinétique. Toutefois un mécanisme de résistance de type pharmacodynamique est proposé : la résistance à la warfarine pourrait aussi être due à une variation génétique de la vitamine K1 2,3 époxyde réductase empêchant une fixation irréversible de la warfarine.

La clozapine aurait un effet neuroleptique plus marqué chez des patients présentant les génotypes T102/- et His 452/His 452 du récepteur 5HT2A à la sérotonine.

L’hyperthermie maligne induite par les anesthésiques halogénés est un accident rare mais très grave. Dans plus de 50 % des cas, l’hyperthermie maligne est associée à une mutation du récepteur de la ryanodine.

La tacrine - 1er inhibiteur de l'acétyl-choline estérase utilisable dans la maladie d'Alzheimer - est moins efficace chez des patients qui possèdent l’allèle APOε4 de l’apolipoprotéine E que chez ceux qui ont l’allèle ε2 ou ε3. Dans ce cas, la variabilité pharmacodynamique ne concerne pas directement le récepteur : en effet, l’Apo E avec son récepteur LDL joue un rôle important dans le transport des phospholipides, dont la phosphatidylcholine, maillon important de la synthèse de l’acétylcholine.

Dans le domaine de l’hypertension, de nombreuses études ont essayé de comprendre pourquoi les noirs américains sont plus sensibles aux diurétiques et aux anticalciques et moins répondeurs aux β-bloquants et aux inhibiteurs du système rénine-angiotensine que les populations caucasiennes. Toutefois, même si plusieurs polymorphismes ont été décrits pour différents gènes du système rénine-angiotensine, aucune relation avec la variabilité pharmacodynamique des antihypertenseurs n’a pu être mise en évidence.

De même, de nombreux polymorphismes ont été décrits pour les récepteurs dopaminergiques D1, D2, D3, D4 et D5, plusieurs pistes ont été explorées pour mettre en association un polymorphisme et une réponse pharmacologique mais il n’y a pas encore de preuve que l’existence d’une mutation soit prédictive de la réponse au traitement.

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Tolérance – Dépendance

1. Tolérance

La tolérance est un phénomène retrouvé lors de l’administration chronique de certains médicaments tels que les opïoides, les barbituriques…

Elle peut être liée à :
- une modification pharmacocinétique : augmentation du métabolisme du médicament (ex : barbituriques, ). Il ne s’agit pas alors à proprement parler de tolérance.
- une modification pharmacodynamique : désensibilisation des récepteurs (ex : récepteurs β2 adrénergiques).

La tolérance produite par l’administration d’un médicament peut entraîner aussi une tolérance aux effets d’autres médicaments appartenant à la même classe pharmacologique : c’est la tolérance croisée.

La tolérance à un médicament peut se développer pour tous ses effets pharmacologiques ou seulement pour une partie de ses effets (tolérance partielle). Par exemple, lors de l’administration chronique de morphine, une tolérance à ses effets analgésique et dépresseur respiratoire se développe alors qu’il n’y a pas de tolérance pour son effet constipant et son effet myotique.

1.1. Principales classes thérapeutiques entraînant une tolérance.

    • Analgésiques opioïdes : chlorhydrate de morphine, sulfate de morphine, hydromorphone, péthidine, fentanyl, buprénorphine, nalbuphine, pentazocine(*), oxycodone, dextropropoxyphène(*).  (* : médicaments retirés du marché en France et d'autres pays de la CE)
    • Benzodiazépines : alprazolam, bromazépam, clobazam, clonazépam(#), clorazépate dipotassique, clotiazépam, diazépam, estazolam, fluninatrazépam, loflazépate d’éthyle, loprazolam, lorazépam, lormétazépam, nitrazépam, nordazépam, oxazépam, prazépam, témazépam, triazolam. (# : a été reclassé en 'stupéfiant', du fait d'abus et mésusages fréquents => prescription sur ordonance sécurisée, y compris dans le cadre de l'épilepsie)
    • α1 agoniste : pseudoéphédrine, phénylpropanolamine.
    • β2 agonistes
    • Dérivés nitrés : trinitrine, dinitrate d’isosorbide, mononitrate d’isosorbide, pentaérythrityle tétranitrate.
    • corticoïdes : les différents principes actifs y compris les plus puissants et à demi-vie longue, telle la déxaméthasone, induisent une tolérance et une dépendance tant par voie topique (applications cutanées pour le traitement de l'eczéma, du psoriasis,...) que par voie générale (allergie grave, traitement immunosuppresseur, opothérapie d'une insuffisance surrénale...)

1.2. Exemples de mécanismes impliqués dans la survenue de la tolérance.

Analgésiques opioïdes.

a) Up regulation du système effecteur correspondant à une up regulation de l’adénylyl cyclase

C’est le phénomène primordial impliqué dans la survenue de la tolérance aux opioïdes. Après stimulation aiguë des récepteurs μ par les opioïdes, récepteurs couplés à la protéine Gi, il y a inhibition de l’adénylyl cyclase (AC) et diminution d’AMPc. Après stimulation chronique des récepteurs aux opioïdes, il y a inversion de l’activité de l’adénylyl cyclase qui est alors suractivée. Cette augmentation d’AMPc induit une diminution de la libération de neurotransmetteurs et une augmentation de la perception de la douleur.

b) Désensibilisation des récepteurs μ

- phsophorylation des récepteurs et découplage entre le récepteur et son système effecteur (la protéine Gi). Dès qu'une stimulation du récepteur µ est intense et prolongée (les médicaments morphiniques ont une action beaucoup plus durable que les peptides opioïdes endogènes qui sont dégradés en quelques minutes) un GRK phsophoryle l'extrémité C teerminale et la 3è boucle intraceellulaire du récepteur. Cela entraîne une baisse d'affinité quasi immédiate et une diminution de l'efficacité de la transduction. D'autres phosphorylations vot concerner la PKA (protéine kinase A) et la PKC (protéine kinase C) diminuant encore plus les phénomènes de transduction.

- par down regulation (diminution du nombre de récepteurs à la surface de la cellule correspondant à une internalisation des récepteurs) selon un phénomène semblable à celui rencontré pour les récepteurs β2 adrénergiques (fixation de la Bêta-arresstine ssur le gragment C terminal du récepteur puis assocciation à un puits de clathrine). Ce phénomène est intense et durable ; toutefois il est plus faible avec la morphine elle même par rapport à d'autres agonistes opioïdes. (JT Williams et coll.Physiological Reviews 2001; 81: 299-343) ;

Benzodiazépines.

Le mécanisme n’est pas clairement établi. Il y aurait désensibilisation des récepteurs GABA-A :
- par diminution du nombre de site de fixation aux benzodiazépines sur les récepteurs GABA-A ;
- par diminution de synthèse de certaines sous-unités du récepteur GABA-A (sous unités α1, γ2L, γ2S).

ß2 agonistes

a) Découplage entre le récepteur et le système effecteur  l'effecteur du rcepteur Bêta2 de l'adrénaline est une protéine Gs activant l’adénylyl cyclase.

b) Désensibilisation et endocytose des récepteurs
 
Sur le plan moléculaire, la liaison de l'agoniste avec le récepteur est suivie par la phosphorylation de celui-ci par des GRK (G-protein coupled receptor kinase). Si la désensibilisation  se poursuit on constate le découplage protéines G - effecteur et l'interaction du récepteur phosphorylé avec les ß-arrestines, laquelle se poursuit par l'endocytose du complexe ligand-récepteur via les puits tapissés de clathrine ce qui permet une 'down regulation' de ceux-ci (internalisation, diminution de synthèse des récepteurs).. Le complexe est ensuite dissocié par abaissement du pH dans les endosomes précoces. Les phosphatases endosomales (G-protein coupled receptor phosphatase, GRP) déphosphorylent ensuite les récepteurs dont la conformation a été modifiée  

http://www.123bio.net/revues/psarret/index.html)

 

Dérivés nitrés

On observe une diminution de l’activité de l’enzyme qui permet la libération de monoxyde d’azote à partir de ces molécules.

1.3. Conduite à tenir en cas de tolérance

Pour les analgésiques morphiniques, la posologie est adaptée à chaque patient et est augmentée progressivement en raison de la survenue d’une tolérance au traitement et/ou en raison d’une aggravation de la pathologie. La posologie journalière de morphine est en général augmentée de 50 % à chaque adaptation posologique. Il n’y a pas de posologie maximale à ne pas dépasser tant que les effets indésirables sont contrôlés. Lors d’un changement de posologie, le patient doit être surveillé très fréquemment (toutes les 24 h) afin de réajuster la posologie si nécessaire. La tolérance aux agonistes opioïdes étant croisée, un patient tolérant à un agoniste opioïde est aussi tolérant aux autres agonistes opioïdes, il faut tenir compte de ce phénomène lors d’un changement d’analgésique morphinique chez un patient traité en chronique par un analgésique opioïde.

Pour les benzodiazépines, il s’agit d’une tolérance partielle concernant les effets sédatif, ataxique des BZD et plus tardivement les effets hypnotique et anticonvulsivant. La tolérance à l’effet anxiolytique n’est pas toujours retrouvée. On limite les effets de la tolérance en limitant la prescription dans le temps (ces règles sont également utilisées pour limiter l’effet de dépendance de ces médicaments :
- 4 à 12 semaines en tant qu’anxiolytique ;
- 2 à 4 semaines en tant qu’hypnotique.

Pour les α1 agonistes, l'augmentation de la posologie est nécessaire pour retrouver l'effet pharmacologique. Pour la phénylpropanolamine, la prescription est limitée à 5 jours non renouvelable.

Pour les ß2 agonistes (salbutamol, terbutaline, fénotérol, pirbutérol, salmétérol, bambutérol, ritodrine), l’augmentation des doses n’est pas nécessaire en thérapeutique alors que pour les dérivés nitrés, il est nécessaire d'augmenter la posologie.

2. Pharmacodépendance (voir aussi Risque des Médicaments)

2.1. Définitions.

La pharmacodépendance, selon l’Organisation Mondiale de la Santé, est définie comme : « l’usage répété, compulsif d’un médicament ou d’un produit non médicamenteux pour le plaisir chimique qu’il procure ou pour éviter les effets désagréables de sa suppression (= syndrome de sevrage). »

La pharmacodépendance évoque : une dépendance physique et psychique. La dépendance physique se caractérise par l’apparition de troubles physiques (syndrome) lors du sevrage du médicament ou lors de l’administration d’un antagoniste du médicament. La dépendance psychique correspond à l’apparition d’un état compulsif poussant à prendre le médicament pour avoir des sensations de plaisir.

La dépendance est associée à la notion de vulnérabilité individuelle (psychique, environnementale, génétique…) qui fait que chaque sujet ne va pas forcément devenir dépendant.

Plusieurs médicaments agissant sur le système nerveux central entraînent un phénomène de dépendance lors de leur usage chronique, tels que les analgésiques opioïdes, les barbituriques, les benzodiazépines.

Il faut distinguer la pharmacodépendance induite par un traitement chronique avec les médicaments cités précédemment, avec l’addiction qui est une forme extrême de pharmacodépendance avec un besoin irrépressible de prendre la substance ('craving') et avec une perte totale du contrôle de la consommation de la substance qui aboutit à une désocialisation de l'individu (arrêt des études ou de l'activité professionnelle, abandon de la vie familiale, errance ....).

Les mécanismes mis en jeu dans le développement d’une pharmacodépendance au niveau du système nerveux central sont pour certains commun à plusieurs médicaments (ex : l’implication des neurones dopaminergiques du système mésolimbique).

2.2. Classes thérapeutiques entraînant une pharmacodépendance.

Classe thérapeutique etspécialités Syndrome de sevrage Conduite thérapeutique
Barbituriques
phénobarbital
primidone
Insomnie, anxiété, tremblements, nausée, hypertonie, deshydratation, convulsions, délire confuso-onirique, coma Arrêt progressif d’un traitement par des barbituriques
Benzodiazépines Troubles du sommeil, insomnie, agitation, anxiété, anorexie, épisodes épileptiques, douleurs musculaires Arrêt progressif d’un traitement aux benzodiazépines sur une période de 2 semaines en cas d’utilisation prolongée et/ou à forte posologie.

Limitation de la prescription des benzodiazépines en tant qu’anxiolytique à 4-12 semaines et à 2-4 semaines en tant qu’hypnotique.

Analgésiques opioïdes

- chlorhydrate de morphine
- sulfate de morphine
- hydromorphone
- péthidine
- fentanyl
- buprénorphine
- nalbuphine

- oxycodone
 

- Symptômes cardiovasculaires et respiratoires : tachycardie, hyperpnée, hypertension artérielle.
- Symptômes digestifs : diarrhée, vomissements, nausée, anorexie.
- Symptômes centraux : anxiété, agitation, insomnie.
- Mydriase, augmentation des sécrétions lacrymales, nasales, bouffées de chaleur, vasodilatation cutanée, piloérection
- Douleurs musculaires et articulaires
- Deshydratation
- Restriction de prescription de ces substances classées comme stupéfiants (sauf buprénorphine) : cf fiche « Médicament » des morphiniques
- Arrêt progressif d’un traitement analgésique opioïde.
- Prise de médicaments de substitution (MSO) : méthadone ou buprénorphine, agonistes opioïdes pour éviter la survenue de syndrome de sevrage lors de l’arrêt de prises de stupéfiants opiacées (héroïne) chez les toxicomanes.

2.3. Mécanismes mis en jeu dans le développement de la pharmacodépendance aux opioïdes
Dépendance physique aux opioïdes

Le développement de la dépendance physique aux opioïdes met en jeu le système nerveux central. Le locus coeruleus, riche en récepteurs opioïdes μ, est la source des neurones noradrénergiques qui se projettent dans le système limbique et dans le cortex cérébral. L’activation électrique de ces neurones noradrénergiques induit des symptômes qui sont semblables à ceux survenant lors du sevrage aux opioïdes. L’activation chronique des récepteurs opioïdes μ du locus coeruleus est impliquée dans la dépendance physique aux opioïdes et induit une augmentation de l’activité des neurones noradrénergiques. Ainsi, la clonidine, agoniste α2 central, qui diminue l’activité des neurones noradrénergiques, est capable d’atténuer les symptômes survenant lors du sevrage aux opiacés. Elle est d’ailleurs prescrite lors du sevrage aux opiacés. Les récepteurs opioïdes δ sont aussi impliqués dans la dépendance physique aux opioïdes. Le rôle des récepteurs opioïdes κ n’est pas clairement établi, son effet inhibiteur sur la survenue du syndrome de sevrage a été montré chez la souris mais pas chez le rat.

Dépendance psychique aux opioïdes

Il est admis qu’il existe un circuit nerveux central de la récompense correspondant au système mésocorticolimbique, système essentiellement dopaminergique. Les neurones de ce circuit se situent dans la patie supérieure du tronc cérébral, plus précisément dans l’aire tegmentale ventrale, et se projettent via le faisceau médian du télencéphale vers les structures du système limbique (nucleus accumbens, septum, amygdales, tubercules olfactifs) et vers le cortex frontal. L’ensemble de ce circuit fonctionne grâce à des neurotransmetteurs tels que la dopamine, les opioïdes, le GABA. Ce circuit est mis en jeu dans toute forme de récompense liée aux drogues, substances toxicomanogènes, mais aussi à l’alimentation, la sexualité.

Les neurones dopaminergiques provenant de l’aire tegmentale ventrale et se projetant dans le noyau accumbens sont impliqués dans la dépendance psychique aux opioïdes.

L’administration chronique d’opioïdes induit une augmentation de la libération de dopamine dans le noyau accumbens via la stimulation des récepteurs opioïdes μ et δ. La stimulation des récepteurs opioïdes κ s’oppose aux effets des récepteurs opioïdes μ et préviendrait la survenue de la dépendance psychique aux opioïdes. L’effet stimulateur des opioïdes sur les neurones dopaminergiques de l’aire tegmentale ventrale s’exerce via l’inhibition de la neurotransmission GABAergique. Ce mécanisme proposé dans l’effet conditionnant des opioïdes, facteur essentiel dans la survenue de la dépendance psychique est schématisé sur la figure 1. 

Figure 1 : Hypothèse de Modulation du Système Dopaminergique Mésolimbique via les Récepteurs Opioïdes

 

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Interactions médicament – environnement

Les deux principales sources environnementales d'interactions avec la pharmacodynamie des médicaments sont l'alcool et l'alimentation.
1. Alcool

La prise d’alcool a des effets significatifs sur la pharmacodynamie de certains médicaments. 
Ainsi, l’alcool a un effet sédatif et dépresseur du système nerveux central. Ces effets s’additionnent à ceux des benzodiazépines, des barbituriques, des antihistaminiques H1 sédatifs (prométhazine, alimémazine, buclizine, bromophéniramine, dexchlorphéniramine), des antidépresseurs imipraminiques sédatifs (amitriptyline, doxépine, maprotiline), des neuroleptiques (phénothiazines) et des opiacés (morphine, buprénorphine, méthadone, fentanyl,...).

L’alcool a des effets délétères sur les muqueuses gastro-intestinales : irritation et augmentation de la sécrétion d’acide gastrique. La prise d’alcool augmente le risque de survenue d’hémorragies gastro-intestinales lors de la prise d’aspirine et d’AINS par addition des effets gastriques.

L’alcool inhibe la néoglucogénèse. Il augmente le risque d’hypoglycémie avec les hypoglycémiants oraux (sulfamides, répaglinide). L’alcool augmente le risque d’acidose lactique avec la metformine.

Par ailleurs, les modifications pathologiques liées à l’éthylisme chronique ont des répercussions sur la pharmacodynamie de certains médicaments. La carence en vitamine B12 et en folate de l’éthylique chronique, ajoutée à la malabsorption de la vitamine B12 induite par la prise de metformine peut augmenter le risque de survenue d’anémie mégaloblastique.

2. Alimentation

La prise alimentaire modifie la pharmacodynamie de certains traitements médicamenteux.

La prise d’aliments riches en vitamine K (choux, navets, tomates, haricots verts, salade, brocolis, foie, abats, farines de poisson) s’oppose, par compétition, aux effets pharmacologiques des anti-vitamines K (warfarine, tioclomarol, acénocoumarol, fluindione, phénindione).

La réglisse contient de la glycirrhizine, qui a un effet de type aldostérone. La consommation excessive de réglisse est à éviter lors d’un traitement par un diurétiques anti-aldostérone (spironolactone, canrénote de potassium). Une consommation importante de réglisse induit une diminution de la kaliémie. En cas de prise de médicaments hypokaliémiants (diurétiques hypokaliémiants, laxatifs, amphotéricine B, corticoïdes), l’hypokaliémie qui est majorée peut s’avérer toxique. La réglisse par son effet hypokaliémiant majore les effets et la toxicité de la digoxine et augmente le risque de survenue de torsades de pointe lors de l’association à des médicaments allongeant l’espace QT.

La consommation d’aliments et boissons riches en tyramine (fromages, yaourts, charcuterie, thon, foie, viandes et poissons fumés, viandes conservées par salaison, fèves, bières, vin de Chianti, levure de bière) est à proscrire lors d’un traitement par un IMAO (inhibiteur de la monoamino oxydase) non sélectif tels que l’iproniazide. La tyramine dont le métabolisme est inhibé par l’IMAO, libère de la noradrénaline, provoquant un flush, des céphalées, voire une crise hypertensive sévère. C’est « l’effet fromage ». Ces restrictions alimentaires doivent être maintenues pendant au moins deux semaines après arrêt du traitement car l’inhibition des MAO-A et MAO-B est irréversible. L'intérêt d'une inhibition sélective A (IMAO-A : toloxatone, moclébémide) ou B (sélégiline) est de laisser persister l'une des activités MAO-A ou MAO-B, qui serait suffisante pour métaboliser la tyramine.

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Associations Médicamenteuses

En terme pharmacologique, la notion d’interaction pharmacodynamique nécessite la démonstration d’une additivité, d’une potentialisation ou d’un antagonisme entre les effets de deux médicaments différents. Ainsi, les effets de la combinaison de deux médicaments A et B peuvent être supérieurs (potentialisation) ou inférieurs (antagonisme) à la somme des effets de A et B lorsqu’ils sont donnés séparément. On parle de synergie ou d’additivité lorsque les effets de A et B se juxtaposent ou s’additionnent simplement.

Les interactions peuvent être dues à :
Ces interactions peuvent aboutir à une majoration des effets bénéfiques et dans ce cas elles sont voulues par le prescripteur : c’est le cas des prescriptions combinées d’antihypertenseurs, d’antibiotiques, d’antirétroviraux, d’antiépileptiques ou d’hypoglycémiants.

  • des actions simultanées sur des mêmes récepteurs ou des voies de signalisation intracellulaires communes ;
  • des effets sur une même fonction physiologique ou des fonctions compensatrices ;
  • des modifications de l’équilibre ionique.

Mais très souvent ces interactions pharmacodynamiques entraînent une augmentation des effets indésirables et dans ce cas elles doivent être prévenues par une adaptation de la posologie ou une surveillance particulière du patient.

En voici quelques exemples (liste non exhaustive) :

  • neuroleptiques (sauf la clozapine) et agonistes dopaminergiques ou L-Dopa : antagonisme pharmacologique au niveau des récepteurs dopaminergiques.
  • bêtabloquants et AINS : réduction de l’effet antihypertenseur des bêtabloquants par l’inhibition de la synthèse des prostaglandines vasodilatatrices par les AINS.
  • β-bloquants et amiodarone : troubles de la contractilité, de l’automatisme et de la conduction cardiaque par suppression des mécanismes sympathiques compensateurs.
  • analgésiques morphiniques et dépresseurs du système nerveux central (barbituriques, antidépresseurs sédatifs, neuroleptiques, benzodiazépines…) : effet dépresseur central majoré.
  • aminosides et vancomycine : ototoxicité majorée.
  • antivitamines K et antiagrégants plaquettaires : augmentation du risque hémorragique.
  • inhibiteurs de la recapture de sérotonine et IMAO : syndrome sérotoninergique par augmentation importante de la sérotonine au niveau du cerveau.
  • diurétiques hypokaliémiants :
    • autres hypokaliémiants : risque majoré d’hypokaliémie ;
    • digitaliques : toxicité des digitaliques majorées par l’hypokaliémie ;

tous les médicaments donnant des torsades de pointes car l’hypokaliémie est un facteur favorisant.

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Populations physiologiques (normales) particulières

Les principales sources normales (physiologiques) de variabilité de la réponse aux médicaments sont liées à l'âge (enfant et sujet âgé), le sexe, la femme enceinte ou allaitante.

1. Enfant

La pharmacologie pédiatrique tient compte de la physiologie particulière de l’enfant dont l’immaturité de certains organes et les transformations physiologiques liées à la croissance expliquent la variabilité pharmacodynamique et pharmacocinétique. On distingue plusieurs périodes de l’enfance :

  • la prématurité : période qui va de la naissance avant terme à la date correspondant à la 36ème semaine de conception ;
  • la période néo-natale : correspondant au 1er mois. L’enfant est un nouveau-né ;
  • la période « nourrisson » de 1 mois à 2 ans ;
  • l’enfance de 2 à 12 ans ;
  • l’adolescence de 12 à 16 ans.

Pendant la période néo-natale , il faut prendre en compte les médicaments qui ont pu être administrés à la mère en fin de grossesse.

La variabilité pharmacodynamique chez l’enfant est lié à une immaturité de l’organe cible retentissant sur la réponse pharmacologique liée :
Les phénomènes de maturation et de croissance impliquent également certains effets indésirables particuliers à l’enfant. Les enfants sont particulièrement sensibles au retard de croissance dû aux corticoïdes, à l’épaississement des os longs et à l’ossification des cartilages de conjugaison induit par les fluoroquinolones et rétinoïdes, à la dyschromie ou hypoplasie dentaire dû aux tétracyclines.

  • soit à une variation du nombre de récepteurs. Ainsi les sites de liaison de la digoxine sont moins nombreux chez le nouveau né ce qui implique une posologie proportionnellement plus élevée ;
  • soit liée à une altération du couplage récepteur-effecteur. La réponse aux agonistes β-adrénergiques est diminuée chez l’enfant en raison d’une diminution de production d’AMPc. La posologie de β2 agonistes est donc proportionnellement plus élevée chez l’enfant : par exemple une dose inhalée de 0,1 à 0,2 mg/kg de terbutaline est recommandée chez l’enfant contre 5 à 10 mg soit 0,07 à 0,14 mg/kg chez l’adulte.
  • soit une sensibilité particulière à certains médicaments : (i) aux opioïdes. L'enfant de moins de 30 mois est très sensible aux effets sédatifs des opiacés (donc au risque d'apnées centrales qui sont redoutables à cet âge).  Ainsi les médicaments opiacés - y compris les apparentés comme la codéine - sont contre-indiqués chez les enfants de moins de 2,5 ans sauf néccesité médicale absolue (besoin d'une anesthésie générale ou d'un traitement de douleurs majeures) et sous une surveillance hospitalière adaptée. (ii) les benzodiazépines : chez le nourrisson et le jeune enfant (< 6ans) les benzodiazépines induisent des effets paradoxaux comme la désinhibition, l'agitation, voire des symptômes d'agitation psycho-motrice de type trouble de l'attention / hyperactivité (TAHA) ! c'est d'ailleurs pour ces raisons que des psychostimulants amphétaminiques ont été utilisés chez des enfants présentant un syndrome TAHA. Ces effets paradoxaux correspondent en fait à une immaturité relative des voies mésencéphalo-frontales qui sont inhibitrices et essentiellement catécholergiques ; elles restent peu fonctionelles jusqu'à 6-8 ans, en particulier chez les garçons.

 

2. Sujet âgé

Chez la personne âgée, la variabilité pharmacodynamique qui doit être prise en compte lors de la prescription d’une thérapie, est liée à :

2.1. Une altération de certains organes et /ou des systèmes de régulation de l’homéostasie :

  • la sensibilité des barorécepteurs est diminuée avec l’âge, la personne âgée est plus sujette aux hypotensions orthostatiques lors de la prise de traitement anti-hypertenseurs (en particulier les alphalytiques... qui ne sont plus prescrits pour l'HTA , mais le sont très largement pour les dysuries !), de neuroleptiques (également alphalytiques...).
  • les mécanismes régulant la température corporelle sont altérés, le risque d’hypothermie et /ou d’hyperthermie avec certains médicaments tels que les neuroleptiques est majoré.
  • la sécrétion gastrique et la vitesse de vidange gastrique sont diminuées, le risque de toxicité gastrique est plus élevée avec les AINS notamment.
  • la fonction rénale étant diminuée avec l’âge (cf. formule de Cockroft et Gault), la personne âgée est plus exposée à la survenue d’une insuffisance rénale avec les AINS (inhibition des prostaglandines rénales vasodilatatrices).
  • la régulation de la glycémie est altérée : attention à la survenue d’hypoglycémie avec l’insuline et plus encore avec les sulfamides hypoglycémiants qui ont une longue durée d'action.
  • On observe aussi une augmentation des concentrations plasmatiques de noradrénaline, agoniste endogène des récepteurs α et β adrénergiques, ce qui augmente la compétition entre les agonistes ou antagonistes administrés et le ligand endogène.
  • Les anti-cholinergiques sont contre-indiqués chez la personne de plus de 70 ans en raison de la gravité des effets indésirables (risque élevé d’occlusion intestinale, tachycardie, et risque majeur de syndromes confusionnels….) liée à une altération de l’innervation parasympathique.
  • Les effets dépresseurs centraux des benzodiazépines sont augmentés chez la personne âgée en raison d’une augmentation de la sensibilité du SNC. Par ailleurs, les concentrations peuvent être augmentées en raison et d’une modification de la pharmacocinétique.
  • Les personnes âgées sont plus sensibles à la warfarine sans qu’il y ait de modification de sa pharmacocinétique.

2.2. Une altération des récepteurs et/ou des voies de signalisation :

  • La réponse aux agonistes β adrénergiques et aux β bloquants est diminuée chez la personne âgée. Cette diminution n’est pas liée à une diminution de la densité en récepteurs sur les organes cibles mais à une altération des voies de signalisation : la concentration d’AMPc est diminuée.
  • Le risque de survenue de syndrome pseudo-parkinsoniens est augmenté lors de la prise de neuroleptiques en raison de la diminution du nombre de récepteurs dopaminergiques et des concentrations de dopamine dans le cerveau.
  • Les personnes âgées sont plus sensibles aux effets des analgésiques morphiniques. Indépendamment de l’altération de la pharmacocinétique des morphiniques, deux hypothèses sont émises : une diminution des concentrations d’agonistes endogènes aux récepteurs opioïdes qui augmenterait la sensibilité des récepteurs ou une altération des mouvements de Ca++ impliqué dans la réponse cellulaire.

Il est important de souligner que les conséquences cliniques de ces interactions d’origine pharmacodynamique doivent être modulées par les effets des interactions de type pharmacocinétique (voir le chapitre sur les sources de variabilité cinétique). Dans certains cas, comme les β-bloquants, les altérations pharmacodynamiques sont compensées par les modifications pharmacocinétiques.

3. Sexe

Pour la plupart des médicaments, il n’y a pas de variabilité pharmacodynamique en fonction du sexe. Cependant, il a été montré que les femmes sont plus sensibles aux effets d'allongement de QT et ont un risque augmenté de survenue de torsades de pointe lors de la prise de médicaments bloqueurs de canaux potassiques tels que le sotalol, le bépridil, l’amiodarone mais aussi des médicaments non-cardiovasculaires. Ceci serait lié à une diminution de la "réserve de repolarisation ventriculaire" chez la femme.

Les effets analgésique et dépresseur respiratoire de la morphine débutent à de plus faibles concentrations chez la femme.

4. Femme enceinte

La grossesse n’apparaît pas comme un facteur de variabilité pharmacodynamique direct chez la femme, par contre, il est primordial de tenir compte du risque tératogène et du risque pour le nouveau né.

Le risque tératogène (= qui peut produire des malformations congénitales) dépend de la période d’exposition au médicament :

  • Dans les 8 premiers jours suivant la conception, un médicament s’il est toxique pour l’embryon provoque un avortement, c’est la loi du « tout ou rien ».
  • Du 8ème jour après la conception jusqu’à la 10ème semaine, correspondant à la période embryonnaire, le risque tératogène est maximal. Par exemple, l’exposition à la thalidomide pendant cette période entraîne un risque élévé d'anomalie du développement des membres (amélie, phocomélie). Certains médicaments sont contre-indiqués pendant cette période car leur effet tératogène a été prouvé ; il s’agit notamment : de la thalidomide, des rétinoïdes, des anti-mitotiques, de la warfarine et autres AVK, de la tétracycline, du lithium (liste non exhaustive). Dans certains cas de pathologie maternelle sévère la grossesse peut être poursuivie en prenant le médicament tératogène grâce à un dépistage des malformations macroscopiques ; par exemple sous lithium - qui entraine un risque de survenue de malformation cardiaque - le foetus est surveillé par échocardiographie cardiaque. Pour plus d’informations : « Koren G et coll. Drugs in pregnancy : N Engl J Med 1998 ; 338(16) 1128-1137 ».
  • Après la 10ème semaine, un risque de malformation persiste. Ainsi, par exemple, il existe un risque de malformation de l’oreille interne lors de la prise d’aminosides et les "anti-angiotensine II" donc les inhibiteurs de l’enzyme de conversion et les antagonistes du récepteur de l'angiotensine II (ARA2 ou 'sartans') sont contre-indiqués pendant les deux derniers trimestres en raison du risque d’insuffisance rénale foetale - voire de mort foetale - par hypoplasie rénale.
  • Au dernier trimestre de la grossesse, la prise d’AINS est contre-indiquée en raison du risque d’hypertension pulmonaire (fermeture prématurée du canal artériel), d’insuffisance rénale pour le fœtus et du retard et allongement de l’accouchement.
  • En fin de grossesse, la prise de médicaments expose le nouveau-né (période néonatale) à des effets indésirables particuliers. Par exemple: dépression respiratoire à la naissance puis syndrome de sevrage après la prise de morphiniques, accident hypoglycémique après traitement maternel par β-bloquant, hypotonie musculaire après benzodiazépines et risque de syndrome de sevrage néonatal s'il y a eu une exposition prolongée, troubles extrapyramidaux après exposition aux neuroleptiques, hypothyroïdie après antithyroïdiens de synthèse,......

Les médicaments reconnus comme ayant un risque tératogène maximum (rétinoïdes, thalidomide, anti-mitotiques) sont contre indiqués chez la femme enceinte mais aussi chez toute femme en âge de procréer n’ayant pas de méthode contraceptive fiable. Ainsi une contraception est obligatoire pour la prescription de rétinoïdes chez une femme en âge de procréer.

Lorsque une thérapie médicamenteuse s’avère indispensable chez la femme enceinte, on peut apprécier le risque tératogène d’un médicament en se renseignant auprès du centre de pharmacovigilance régional et au Centre de Référence de sAgents Tératogènes (CRAT : www.lecrat.org) et en se référant à une classification établie par la Food Drug Administration en 5 groupes :

A) Les études contrôlées chez la femme ont montré que les médicaments de cette classe ne présentent pas de risque au cours du 1er trimestre. Ces études sont très rares et ne permettent pas d’éliminer les risques pour les autres trimestres.

B) Les études chez l’animal n’ont pas démontré de risque mais il n’y a pas d’étude chez la femme.

C) Cette classe regroupe les médicaments pour lesquels il n’y a ni étude chez l’animal ni chez la femme.

D) Pour les médicaments de cette classe, il existe la preuve d’un risque pour le fœtus humain mais le bénéfice escompté est acceptable par rapport au risque.

E) Médicaments à ne pas prescrire : il existe des preuves d’un risque fœtal et le bénéfice thérapeutique est inférieur au risque tératogène.

5. Allaitement

L’allaitement n’apparaît pas comme un facteur de variabilité pharmacodynamique direct mais comme un facteur de risque pour l’enfant. En effet, la plupart des médicaments sont susceptibles de passer dans le lait maternel, aussi lors de la prise de médicament par la femme allaitant il y a un risque pour le nouveau-né. Les effets sur le nouveau né ou le nourrisson dépendent de la nature du médicament, de la quantité absorbée par l’enfant et de la sensibilité particulière de l’enfant. En moyenne on peut considérer que le transfert à l’enfant est de 0,05 à 2 % par rapport à la dose ingérée par la mère. Toutefois, les données quantitatives sur le passage de certains médicaments dans le lait indiquent des variations très importantes et certains médicaments se concentrent dans le lait : l’aténolol (concentrations 3 à 5 fois supérieures à celles du plasma maternel), la doxorubicine, le prazépam, la sertaline, la clozapine, le métoclopramide.

Pour certains médicaments, l’allaitement est contre-indiqué en raison d’effets démontrés, par exemple :
Pour de nombreux autres médicaments, des précautions doivent être prises en raison du niveau des concentrations plasmatiques atteintes chez le nouveau-né ou d’effets particulier par exemple : acébutolol, aténolol, aspirine (à doses élevées), ergotamine, phénobarbital, primidone, sels d’or, théophylline. (Ito S. Drug therapy for breast-feeding women. N Eng J Med 2000, 343 (2) : 118-126)

  • Les médicaments cytotoxiques (par exemples : cyclophosphamide, doxorubicine, méthotrexate) ;
  • la tétracycline doit être évitée chez la femme allaitant en raison du risque d’anomalie du bourgeon dentaire qui aboutira à une fragilité définitive de l'émail dentaire avec dyschromie dentaire ;
  • L’allaitement est contre-indiqué chez une femme traitée au lithium en raison des effets rapportés chez le nouveau-né : hypotonie, hypothermie, cyanose.

Le plus fréquemment, en l’absence de données concernant le passage du médicament dans le lait, on applique le principe de précaution qui est soit d’éviter l’administration du médicament chez la femme qui allaite soit de déconseiller l’allaitement si le traitement est nécessaire.

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Populations pathologiques particulières

Les principales sources pathologiques de variabilité de la réponse aux médicaments sont liées à l'insuffisance rénale, hépatique, cardiaque ou respiratoire, à des pathologies endocriniennes ou métaboliques et à la myasthénie.

1. Insuffisance rénale

L’insuffisance rénale est essentiellement une source de variabilité pharmacocinétique mais il existe également quelques exemples de modifications pharmacodynamiques.

L’insuffisance rénale perturbe l’équilibre hydroélectrolytique. Ainsi, l’augmentation de la kaliémie diminue la réponse pharmacologique à la digoxine pour une concentration plasmatique donnée. Cependant, chez l’insuffisant rénal, la posologie de digoxine doit être réduite et non augmentée car l’élimination rénale de la digoxine est diminuée.

En cas d’insuffisance rénale, les troubles confusionnels observés lors de la prise d’un anti-ulcéreux, la cimétidine, surviennent pour des concentrations plasmatiques de cimétidine plus faibles qu'en l'absence d'insuffisance rénale.

L’insuffisance rénale majore des effets indésirables rénaux des AINS liés à l’inhibition de la synthèse des prostaglandines rénales, qui physiologiquement entraînent des effets vasodilatateurs.

Les uricosuriques (benzbromanone), anti-goutteux, augmentent l’élimination rénale d’acide urique en inhibant la réabsorption tubulaire. Chez l’insuffisant rénal, la quantité d’acide urique filtré est faible, d'ou une diminution d'efficacité de ces médicaments.

2. Insuffisance hépatique (métabolique et biliaire)

L’insuffisance hépatique est essentiellement une source de variabilité pharmacocinétique mais il existe quelques exemples de modifications pharmacodynamiques.

Ainsi, en cas de cirrhose, la réponse aux diurétiques de l’anse (furosémide, bumétanide, pirétanide) est diminuée pour une même concentration à leur site d’action. Le mécanisme responsable de cette modification pharmacodynamique n’est pas élucidé.

3. Insuffisance cardiaque

Certaines pathologies ou particularités cardiaques sont responsables de modifications pharmacodynamiques. 

En cas d’insuffisance cardiaque congestive, les effets pharmacologiques des diurétiques de l’anse sont diminués.

Chez les personnes ayant un QT long congénital ou acquis, le risque de survenue de troubles du rythme cardiaque (torsade de pointe) suite à la prise de médicaments qui allongent la durée de QT (anti-arythmiques de classe III, certains macrolides, certains neuroleptiques [dropéridol, sultopride…]) est majoré.

4. Insuffisance respiratoire

En cas d’insuffisance respiratoire, les effets dépresseurs respiratoires des morphiniques, des barbituriques, sont majorés. 

Chez l’insuffisant respiratoire, le risque d’acidose lactique sous metformine (antidiabétique oral) est majoré en raison de l’hypoxie du patient ; de même  l’effet cardiaque de la digoxine est augmenté.

Chez les asthmatiques, les β-bloquants, antagonistes compétitifs des récepteurs β-adrénergiques [classiquement non sélectifs des effets β-1 versus β-2)ont un effet bronchoconstricteur, délétère chez ces patients. Ils sont donc contre-indiqués.

5. Pathologies endocriniennes et métaboliques

Certaines pathologies endocriniennes induisent des modifications pharmacodynamiques liées à 3 types de mécanismes.

5.1. Mécanisme direct par altération d’un type de récepteur ou altération des signaux de transduction

Par exemple :

  • Les patients atteints de diabète insipide néphrogénique héréditaire ont des récepteurs V2 de la vasopressine anormaux qui ne répondent pas à l’action antidiurétique de la vasopressine.
  • En cas d’hyperthyroïdie, la réponse à l’activation des  récepteurs β-adrénergiques est augmentée, d’où les problèmes cardiaques (tachycardie, troubles du rythme). Ceci serait lié à une augmentation de la densité en récepteurs β-adrénergiques et/ou à une altération des signaux de transduction : augmentation de l’activité de l’adénylate cyclase en raison d’une proportion plus importante de protéine G stimulatrice par rapport à la concentration d’αi de la protéine G inhibitrice.
  • Le pseudo-hypoparathyroïdisme, maladie endocrinienne héréditaire, est caractérisé par une résistance à l’hormone para-thyroïdienne. Cette résistance est liée pour le pseudoparathyroïdisme de type Ia à une altération du couplage récepteur-adénylate cyclase en raison d’une inactivation de la protéine Gs α due à une mutation génétique.

5.2. Mécanisme indirect par altération des équilibres hydro-électrolytiques et/ou de certains organes : 

Par exemple :

  • L’hypokaliémie présente en cas d’hyperaldostéronémie augmente l’effet pharmacologique de la digoxine ;
  • Le diabète sucré induit une insuffisance rénale qui modifie la pharmacodynamie et la pharmacocinétique de certains médicaments.

5.3. Mécanismes encore non clairement identifiés

L'obésité est souvent associée à une résistance à l’insuline dont le mécanisme n’est pas clairement établi.

6. Myasthénie

Dans la myasthénie gravis, maladie auto-immune, on observe un blocage post-synaptique au niveau de la jonction neuromusculaire, lié à un blocage des récepteurs cholinergiques par des anticorps anti-récepteurs, se traduisant par une faiblesse et une fatigabilité musculaire anormalement rapide. Dans les syndromes myasthéniques, l’origine du blocage post-synaptique est différent selon les étiologies (insuffisance de libération  pré-synaptique d’acétylcholine, déficit congénital en récepteurs cholinergiques).

Chez ces patients atteints de myasthénie ou d’un syndrome myasthénique, les médicaments altérant la transmission neuro-musculaire sont contre-indiqués : curarisants, myorelaxants (dantrolène, baclofène, chlorprométhiazine), aminosides, benzodiazépines injectables, béta-bloquants, quinine, quinidine, colistine, polymixine B, tétracycline, magnésium, cyclines injectables, d-penicillamine, tiopronine, halothane),  ou à utiliser avec précautions (benzodiazépines, phénytoïne, triméthiadione, phénothiazines).

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