Les points essentiels
1. Introduction :
La pharmacocinétique d’un médicament varie beaucoup d’un sujet à l’autre (variabilité interindividuelle) et pour un même sujet d’un moment à un autre (variabilité intra individuelle). De nombreux facteurs contribuent à cette variabilité en agissant sur les étapes clé du devenir d’un médicament dans l’organisme que sont l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion des médicaments (A,D,M,E). Les sources de variabilité peuvent être de nature physiologique (rôle de l'âge : les sujets âgés, les enfants, les nourrissons, les nouveau-nés et les femmes enceintes ont des caractéristiques PK particulières), pathologique, environnementale ou liées au médicament lui-même et plus encore du fait d'interactions médicamenteuses (déplacement sur les protéines de transport, inhibitions ou inductions d'enzymes telles les CYP, induction ou inhibition de transporteurs de type P-gp).
Figure 1 : Etapes clé du devenir d’un médicament dans l’organisme
2. Modification de l’absorption intestinale des médicaments :
- Une élévation du pH gastrique ou l’utilisation de chélateurs intestinaux peuvent limiter l’absorption médicamenteuse.
- La teneur lipidique des repas peut, en fonction de la liposolubilité des médicaments, diminuer ou augmenter leur absorption. Ainsi, certains médicaments doivent être pris à distance des repas, d’autres au milieu des repas.
- Le temps de vidange gastrique et la vitesse du transit peuvent influer sur l’absorption médicamenteuse.
- L’inhibition du métabolisme intestinal ou des transporteurs d’efflux augmente l’absorption alors que l’induction des mêmes enzymes ou transporteurs la diminue.
- Des infections intestinales (gastroentérites) peuvent faire varier brutalement la biodisponibilité (F). Elles l'augmentent rarement (l'altération muqueuse peut diminuer l'effet des P-pg et des CYP de la bordure en brosse) mais le plus souvent elles peuvent diminuer fortement la résorption des médicaments du fait d'une diminution du temps de contact épithélium/médicament, de l'hypersécrétion muqueuse et le l'altération des membranes entérocytaires (la gravité de ces diminutions est fréquente chez les nourrissons et les personnes âgées).
- Il convient de ne pas oublier que les vomissements limitent l’absorption intestinale.
- La galénique peut également être une source de variabilité de la résorption. Un déconditionnement d’une gélule peut diminuer la biodisponibilité du médicament (Morphine LP de la spécialité Moscontin) ou ne pas la modifier (morphine LP de la spécialité Skenan(r)). Avant d’autoriser un patient à « ouvrir » une gélule pour faciliter son administration, le prescripteur devra s'assurer que cela n'expose à aucune modification cinétique.
- interaction avec l'alimentation : par exemple certains médicaments peuvent se trouver chélatés en présence du lait du fait de sa richesse en calcium. C'est le cas des tétracyclines.
3. Modification de distribution des médicaments :
Les grandes hypo-albuminémies, les brûlures étendues, l’obésité importante, les rétentions hydrosodées, la grossesse, peuvent modifier le volume de distribution (Vd) d’un médicament.
4. Modification du métabolisme et de la sécrétion biliaire des médicaments :
Les situations dans lesquelles l’élimination hépatobiliaire des médicaments est diminuée sont :
- la diminution du flux sanguin hépatique après prescription de bêta-bloquants
- Les interactions médicamenteuses par inhibition d’enzymes et/ou de transporteurs (en particulier les inhibiteurs de la CYP 3A4 et de la P-gp).
- Les sujets déficients constitutionnellement en un enzyme ou un transporteur, ainsi que les nouveaux nés (immaturité de la glucuronyl transférase, même chez le le bébé à terme).
- Les hépatites, stéato-hépatites ou cirrhoses ou l’insuffisance cardiaque sévère (par stase hépatique).
Les situations dans lesquelles l’élimination hépatobiliaire des médicaments est augmentée se limitent essentiellement aux interactions médicamenteuses par induction.
5. Modification de l’élimination rénale des médicaments :
L’élimination rénale des médicaments est naturellement diminuée en cas d’insuffisance rénale qu’elle que soit sa nature (y compris quand cette insuffisance rénale est purement fonctionnelle comme lors d'une déshydratation) et s'observe en particulier chez les sujets âgés.
Figure 2 : Influence de l’âge sur la fonction rénale
Facteur de variabilité |
Absorption intestinale (F) |
Distribution Tissulaire (Vd) |
Métabolisme hépatique | Excrétion hépatique | Excrétion rénale |
Clairance orale = F . Clairance IV |
T 1/2 |
Repas | Augmentée ou diminuée selon la lipophilie des médicaments | inchangée | inchangé | peut augmenter | inchangée | Augmentée ou diminuée selon la modification de F | inchangée |
Acidité gastrique | Augmentée ou diminuée selon si le médicament est un acide fort ou faible (pKa) | inchangée | inchangé | inchangée | inchangée | Augmentée ou diminuée selon la modification de F |
inchangée |
Induction enzymatique | Inchangée ou diminuée (si induction du métabolisme intestinal) | inchangée | Augmenté | Augmentée | inchangée | Augmentée |
Diminuée |
Inhibition enzymatique | Inchangée ou augmentée (si inhibition du métabolisme intestinal) | inchangée | Diminué | Diminuée | inchangée | Diminuée | Prolongée plus rarement inchangée dans le cadre d’une inhibition sélective du métabolisme intestinal (cf jus de pamplemousse) |
Pharmacogénétique | Normale sauf pour les transporteurs intestinaux | Normal (diffusion dans certains compartiments comme le cerveau pouvant être altérée) |
Diminué chez les sujets métaboliseurs lents Augmenté chez les métaboliseurs ultrarapides |
Diminuée chez les sujets métaboliseurs lents Augmentée chez les métaboliseurs ultrarapides |
Normale | Très abaissée pour certains médicaments métabolisés ou transportés au pole biliaire | Très prolongée chez les métaboliseurs lents |
Nouveau né (1 à 30 j) Nourrisson (30 j à 24 mois) |
Retardée rapide |
Vd augmenté Vd augmenté |
Diminué normal ou parfois augmenté (si inducteurs) |
Diminuée normale |
Très diminuée Diminuée jusqu'à 2-4 mois puis normale |
Diminuée Diminuée si < 6 mois puis Normale voire augmentée |
Prolongée Prolongée si < 6m puis Normale voire diminuée |
Grossesse | Normale ou augmentée | Vd augmenté | Normal ou augmenté | Normale ou augmentée | Augmentée | Normale à augmentée | Normale à diminuée |
Sujet âgé (> 75 ans) | Normale ou diminuée | Vd augmenté pour méd liposolubles Vd diminué pour méd hydrosolubles |
Normal ou diminué | Normale ou diminuée | Diminuée à très diminuée (cf. formule de Cockroft) | Diminuée | Prolongée |
Obèse | Normale | Augmenté pour les médicaments lipophiles | Normal (sauf en cas de stéato hépatite) | Normale (sauf en cas de stéato hépatite) | Normale | Normale | Normale |
Insuffisance cardiaque | Normale ou diminuée | Normal ou augmenté | Normal | Normale ou diminuée par baisse du débit sanguin hépatique | Diminuée par baisse du débit sanguin rénal et de la clairance de la creat | Diminuée | Prolongée |
Insuffisance hépatique | Normale à augmentée | Vd normal à augmenté | Diminué pour les enzymes de phase I | Diminuée | Normale à Diminuée (si formes graves) | Diminuée pour les médicaments à élimination biliaire et/ou fortement métabolisés | Prolongée pour les médicaments à élimination biliaire et/ou fortement métabolisés |
Insuffisance rénale | Normale | Vd normal à augmenté | Normal (diminué en cas d’insuffisance rénale sévère) | Normale | Diminuée proportionellement à la baisse de la clairance de la créatinine | Diminuée pour les médicaments à élimination rénale | Prolongée pour pour les médicaments à élimination rénale |
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