5-Les sources de variabilité de la réponse au médicament

Variabilités pharmacocinétiques

Les points essentiels

1. Introduction :

La pharmacocinétique d’un médicament varie beaucoup d’un sujet à l’autre (variabilité interindividuelle) et pour un même sujet d’un moment à un autre (variabilité intra individuelle). De nombreux facteurs contribuent à cette variabilité en agissant sur les étapes clé du devenir d’un médicament dans l’organisme que sont l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion des médicaments (A,D,M,E). Les sources de variabilité peuvent être de nature physiologique (rôle de l'âge : les sujets âgés, les enfants, les nourrissons, les nouveau-nés et les femmes enceintes ont des caractéristiques PK particulières), pathologique, environnementale ou liées au médicament lui-même et plus encore du fait d'interactions médicamenteuses (déplacement sur les protéines de transport, inhibitions ou inductions d'enzymes telles les CYP, induction ou inhibition de transporteurs de type P-gp).

Figure 1 : Etapes clé du devenir d’un médicament dans l’organisme

5.2.1.figure1

2. Modification de l’absorption intestinale des médicaments :

- Une élévation du pH gastrique ou l’utilisation de chélateurs intestinaux peuvent limiter l’absorption médicamenteuse. 
- La teneur lipidique des repas peut, en fonction de la liposolubilité des médicaments, diminuer ou augmenter leur absorption. Ainsi, certains médicaments doivent être pris à distance des repas, d’autres au milieu des repas. 
- Le temps de vidange gastrique et la vitesse du transit peuvent influer sur l’absorption médicamenteuse.
- L’inhibition du métabolisme intestinal ou des transporteurs d’efflux augmente l’absorption alors que l’induction des mêmes enzymes ou transporteurs la diminue.
- Des infections intestinales (gastroentérites) peuvent faire varier brutalement la biodisponibilité (F). Elles l'augmentent rarement (l'altération muqueuse peut diminuer l'effet des P-pg et des CYP de la bordure en brosse) mais le plus souvent elles peuvent diminuer fortement la résorption des médicaments du fait d'une diminution du temps de contact épithélium/médicament, de l'hypersécrétion muqueuse et le l'altération des membranes entérocytaires (la gravité de ces diminutions est fréquente chez les nourrissons et les vieillards).
- Il convient de ne pas oublier que les vomissements limitent l’absorption intestinale.
- La galénique peut également être une source de variabilité de la résorption. Un déconditionnement d’une gélule peut diminuer la biodisponibilité du médicament (Morpnine LP du Moscontin(r)) ou ne pas la modifier (morphine LP du Skenan(r)). Avant d’autoriser un patient à « ouvrir » une gélule pour faciliter son absorption, le prescripteur devra demander un avis pharmaceutique car dans nombre de cas cela pourrait entraîner une modification cinétique.

- interaction avec l'alimentation : par exemple certains médicaments peuvent se trouver chélatés en présence du lait du fait de sa richesse en calcium. C'est le cas des tétracyclines.

3. Modification de distribution des médicaments :

Les grandes hypo-albuminémies, les brûlures étendues, l’obésité importante, les rétentions hydrosodées, la grossesse, peuvent modifier le volume de distribution (Vd) d’un médicament.

4. Modification du métabolisme et de la sécrétion biliaire des médicaments :

Les situations dans lesquelles l’élimination hépatobiliaire des médicaments est diminuée sont :

- la diminution du flux sanguin hépatique après prescription de bêta-bloquants
- Les interactions médicamenteuses par inhibition d’enzymes et/ou de transporteurs (en particulier les inhibiteurs de la CYP 3A4 et de la P-gp).
- Les sujets déficients constitutionnellement en un enzyme ou un transporteur, ainsi que les nouveaux nés (immaturité de la glucuronyl transféraase, même chez le le bébé à terme).
- Les hépatites, stéato-hépatites ou cirrhoses ou l’insuffisance cardiaque sévère (par stase hépaatique).

Les situations dans lesquelles l’élimination hépatobiliaire des médicaments est augmentée se limitent essentiellement aux interactions médicamenteuses par induction.

5. Modification de l’élimination rénale des médicaments :

- L’élimination rénale des médicaments est naturellement diminuée en cas d’insuffisance rénale qu’elle que soit sa nature (y compris quand cette insuffisance rénale est purement fonctionnelle comme lors d'une déshydratation).
- Une situation fréquente à souligner est le sujet âgé qui est un insuffisant rénal qui s’ignore (figure 2). Il convient donc de bien connaître le mode d’élimination des médicaments chez le sujet âgé afin d’adapter la posologie des médicaments dont la clairance rénale est prépondérante.

Figure 2 : Influence de l’âge sur la fonction rénale

5.2.1.figure2

Facteur de variabilité

Absorption intestinale

(F)

Distribution Tissulaire

(Vd)

Métabolisme hépatique Excrétion hépatique Excrétion rénale

Clairance orale

= F . Clairance IV

T 1/2
Repas Augmentée ou diminuée selon la lipophilicité des médicaments inchangée inchangé peut augmenter inchangée Augmentée ou diminuée selon la modification de F inchangée
Acidité gastrique Augmentée ou diminuée selon si le médicament est un acide fort ou faible (pKa) inchangée inchangé inchangée inchangée Augmentée ou diminuée selon la modification de F
 
inchangée
Induction enzymatique Inchangée ou diminuée (si induction du métabolisme intestinal) inchangée Augmenté Augmentée inchangée Augmentée
 
Diminuée
Inhibition enzymatique Inchangée ou augmentée (si inhibition du métabolisme intestinal) inchangée Diminué Diminuée inchangée Diminuée Prolongée plus rarement inchangée dans le cadre d’une inhibition sélective du métabolisme intestinal (cf jus de pamplemousse)
Pharmacogénétique Normale sauf pour les transporteurs intestinaux Normal
(diffusion dans certains compartiments comme le cerveau pouvant être altérée)
Diminué chez les sujets métaboliseurs lents
Augmenté chez les métaboliseurs ultrarapides
Diminuée chez les sujets métaboliseurs lents
Augmentée chez les métaboliseurs ultrarapides
Normale Très abaissée pour certains médicaments métabolisés ou transportés au pole biliaire Très prolongée chez les métaboliseurs lents
Nouveau né (1 à 30 j)
 
Nourrisson (30 j à 24 mois)
Retardée
 
rapide

Vd augmenté

Vd augmenté

Diminué
 
normal ou parfois augmenté (si inducteurs)
Diminuée
 
normale
Très diminuée
 
Diminuée jusqu'à 2-4 mois puis normale
 Diminuée
  
Diminuée si < 6 mois puis Normale voire augmentée
Prolongée
  
Prolongée si < 6m puis Normale voire diminuée 
Grossesse Normale ou augmentée Vd augmenté Normal ou augmenté Normale ou augmentée Augmentée Normale à augmentée Normale à diminuée
Sujet âgé (> 75 ans) Normale ou diminuée Vd augmenté pour méd liposolubles
Vd diminué pour méd hydrosolubles
Normal ou diminué Normale ou diminuée Diminuée à très diminuée (cf. formule de Cockroft) Diminuée Prolongée
Obèse Normale Augmenté pour les médicaments lipophiles Normal (sauf en cas de stéato hépatite) Normale (sauf en cas de stéato hépatite) Normale Normale Normale
Insuffisance cardiaque Normale ou diminuée Normal ou augmenté Normal Normale ou diminuée par baisse du débit sanguin hépatique Diminuée par baisse du débit sanguin rénal et de la clairance de la creat Diminuée Prolongée
Insuffisance hépatique Normale à augmentée Vd normal à augmenté Diminué pour les enzymes de phase I Diminuée Normale à Diminuée (si formes graves) Diminuée pour les médicaments à élimination biliaire et/ou fortement métabolisés Prolongée pour  les médicaments à élimination biliaire et/ou fortement métabolisés
Insuffisance rénale Normale Vd normal à augmenté Normal (diminué en cas d’insuffisance rénale sévère) Normale Diminuée proportionellement à la baisse de la clairance de la créatinine Diminuée pour les médicaments à élimination rénale Prolongée pour  pour les médicaments à élimination rénale

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Variations du métabolisme hépatique des médicaments

Sources de variabilité d’ordre pharmacocinétique liées au métabolisme hépatique

1. Environ 50% des médicaments de la pharmacopée sont métabolisés. Le métabolisme des médicaments intéresse principalement les molécules liposolubles (solubles dans les graisses) qui sont donc facilement absorbées par voie orale, mais qui conséquemment ne peuvent être éliminées que faiblement sous forme inchangées dans les urines ou la bile (qui sont des milieux aqueux). Pour que les médicaments liposolubles puissent être éliminés de l’organisme, leur structure chimique doit être modifiée afin des les rendre plus hydrosolubles pour être excrétés par voie urinaire ou biliaire

Figure 1

5.2.2.figure1

Figure 1 : le métabolisme des médicaments permet de transformer des molécules liposolubles en hydrosolubles afin de pouvoir les éliminer hors de l’organisme. Les enzymes de phase I, essentiellement représentés par la famille des cytochromes P450, modifient la structure essentiellement par hydroxylation (ajout d’un fonction OH) ou déméthylation (retrait d’un méthyle CH3). Les enzymes de phase II sont des enzymes de conjugaison qui rajoutent à la molécule un radical hydrosoluble comme l’acide glucuronique pour les enzymes de la famille des glucuronyl-transférases (UGT).

2. C’est au cours du processus de métabolisme que la structure des médicaments liposolubles va être modifiée par différentes enzymes. Le métabolisme est donc un processus qui contribue à l’élimination des médicaments. 
On distingue des enzymes de phase I et de phase II

Figure 2 : Métabolisme des médicaments

5.2.2.figure2

Figure 3 : Niveau moyen d’expression hépatique des CYP humains et principaux médicaments métabolisés

5.2.2.figure3

3. L’enzyme qui métabolise environ 25% des molécules de la pharmacopée (tableau I) est le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Le CYP3A4 est important à connaître car il représente une voie majeure d’élimination des médicaments et une source très importante de variabilité par le biais des interactions médicamenteuses

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Classes de médicaments métabolisées par le CYP3A4 Molécules métabolisées par le CYP3A4
Benzodiazépines Alprazolam, midazolam, diazépam, triazolam
Antiarythmiques Amiodarone, quinidine, lidocaine
Inhibiteurs de l’HMG CoA-Réductase simvastatine, lovastatine, atorvastatine
Antibiotiques Erythromycine, clarythromycine, rifampicine,
Inhibiteurs calciques Diltiazem, vérapamil, amlodipine, nifédipine, (bépridil)
Anticancéreux  Isofosfamide, imatinib, vinblastine, étoposide
antiviraux : Antiprotéases Saquinavir, indinavir, nelfinavir, amprénavir
antiviraux : inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse Delavirdine, efavirenz
Hormones Estradiol, éthynyl estradiol
immunosuppresseurs / immunomodulateurs Ciclosporine, tacrolimus, rapamycine dexaméthasone, prednisolone
Opiacés Ethylmorphine, méthadone

Tableau I : Classes pharmacologiques et molécules métabolisées par le CYP3A4. N.B. Ce tableau n’est en rien limitatif ni pour les classes ni pour les molécules.....

4. Le métabolisme des médicaments siège essentiellement au niveau du foie. Une part moins importante du métabolisme est observée au niveau de l’intestin grêle, mais cette dernière contribue néanmoins pour certains médicaments métabolisés par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) au phénomène appelé « effet de premier passage »

Figure 4 : effet de premier passage

5.2.2.figure4

5. L’effet de premier passage reflète la part du médicament absorbé par voie orale qui ne va pas atteindre la circulation générale en raison d’un métabolisme intestinal puis hépatique et/ou d’un phénomène de contre transport intestinal, dépendant de la P-glycoprotéine (P-gp) ou d'autres types de transporteurs apparentés (famille des transporteurs ABC [ATP-Binding Cassette]). L’effet de premier passage s’oppose donc à la pénétration des médicaments dans le ccompartiment central de l’organisme et représente un déterminant majeur de la biodisponibilité orale des médicaments métabolisés. Certains médicaments présentent un effet de premier passage très marqué, leur biodisponibilité orale étant alors inférieure à 10%, ce qui indique que 9O% du médicament absorbé n’a pas atteint la circulation générale car il a été auparavant métabolisé et/ou extrudé par l’intestin et le foie ou a été en partie sécrété dans la lumière intestinale comme représenté sur la figure n°4.

6. En l’absence de toute influence d’origine génétique ou environnementale, le métabolisme représente une source majeure de variabilité de réponse aux médicaments. En effet, la quantité de CYP3A4 d’un individu sain à l’autre peut varier physiologiquement d’un facteur 10 ! Il en résulte des conséquences immédiates en ce qui concerne les concentrations circulantes de médicament. Comme illustré sur la figure n°5, on peut observer que les concentrations plasmatiques d’un médicament métabolisé par le CYP3A4 sont considérablement différentes d’un individu sain à l’autre.

Figure 5 : variabilité des concentrations d’un médicament chez des sujets sains.
5.2.2.figure5

Variations interindividuelles des concentrations plasmatiques en (ng/ml) de simvastatine en fonction du temps (h) après une dose unique orale de 40 mg. Le sujet dont la courbe est en rouge a des concentrations plasmatiques très faibles, conséquence d’un métabolisme très important et donc d’un fort niveau d’expression de l’enzyme CYP3A4. La biodisponibilité orale du médicament chez ce sujet est faible (inférieure à 5%) car la majeure partie est éliminée par métabolisme avant d’atteindre la circulation générale. A l’inverse, le sujet dont la courbe est en jaune a des concentrations très élevées, conséquence d’un métabolisme modeste et donc d’un faible niveau d’expression de l’enzyme CYP3A4. Chez cet individu, la biodisponibilité orale du médicament est élevée (supérieure à 5O%) car plus de la moitié du médicament absorbée échappe au processus métabolique et peut gagner la circulation générale.

Il faut donc bien concevoir que pour une même posologie, les concentrations circulantes de nombreux médicaments peuvent être considérablement différentes d’un sujet à l’autre, en dehors de toute influence environnementale (repas, interactions, maladies associées…). Ces disparités « physiologiques » de niveaux de concentrations plasmatiques de médicaments sont fréquemment associées à des modifications de la réponse aux médicaments (effet désiré insuffisant chez les patients métabolisant activement le médicament ou effets indésirables chez les patients métabolisant lentement le médicament). Il est difficile de prédire si un sujet aura spontanément un métabolisme important ou faible car en fonction de l’enzyme impliqué dans l’élimination de tel ou tel médicament, un même sujet peut éliminer rapidement certains médicaments et lentement d’autres.

7. Influence de la variabilité d’origine génétique du métabolisme des médicaments : pharmacogénétique
Depuis l’achèvement du séquençage du génome humain en 2003, on sait que notre génome comprend moins de 30 000 gènes mais qu’il existe une variabilité physiologique de la séquence de notre ADN génomique. Nous différons les uns des autres de quelques millions de bases : toutes les 2000 bases en moyenne, un nucléotide est remplacé par un autre ; à une position donnée (locus), la base la plus fréquente dans la population est appelée « allèle sauvage » et la base la moins fréquente « variant allélique ». Ces variants alléliques dont la fréquence est observée chez plus de 1% dans une population donnée sont dénommés Single Nucleotide Polymorphisms (SNP). Il en résulte la notion que tous nos gènes sont polymorphes. La plupart de ces SNP sont sans aucune traduction clinique (non fonctionnels) car siégeant dans des zones non codantes ou non régulatrices ou encore dans une zone codante qui n’entraîne pas de modification de la séquence en acide aminé de la protéine codée (on rappelle que le code génétique est dit 'dégénéré' car par combinaison d'un triplet de nucléotides on a 64 combinaisons théoriques alors que la traduction de ces triplets se limite à 20 acides aminés). Un faible nombre de ces SNP entraîne cependant des conséquences plus ou moins importantes dans la réponse aux traitements, plus connues sous le nom de «pharmacogénétique » ; cette dernière se définit comme l’étude des conséquences de la variabilité de séquence de notre génome sur la réponse à certains traitements.

Figure 6 : Pharmacogénétique
5.2.2.figure6

Pharmacogénétique : source de variation de la réponse aux médicaments reliées à des modifications de séquence de notre ADN génomique. La pharmacogénétique n’intéresse pas seulement le métabolisme et le transport des médicaments mais tous les gènes impliqués dans la réponse aux médicaments (cible des médicaments)

Depuis les années 1960, on sait que certains patients ont des réponses exacerbées à certains traitements ou ne répondent pas à d’autres traitements en raison de modifications d’origine génétique des processus de métabolisme des médicaments. Certains sujets sont déficients en un enzyme spécifique du métabolisme des médicaments. Les sujets homozygotes pour les variants alléliques fonctionnels sont dénommés métaboliseurs lents, les sujets hétérozygotes métaboliseurs intermédiaires et les sujets exempts du variant allélique déficitaire, homozygotes pour l’allèle sauvage, sont appelés métaboliseurs rapides. Les métaboliseurs lents présentent des clairances parfois 10 fois plus basses que les sujets métaboliseurs rapides. Pour une même posologie, les patients métaboliseurs lents ont des concentrations circulantes de certains médicaments bien plus élevées que les métaboliseurs rapides et sont davantage exposés aux effets indésirables.

La figure n°7 illustre les conséquences d’un polymorphisme fonctionnel du CYP2C19 qui métabolise l’oméprazole, un antiulcéreux de la famille des inhibiteurs à protons. Les sujets métaboliseurs lents éliminent lentement l’oméprazole, ils ont des concentrations circulantes plus élevées (figure 7A), un pH intragastrique plus élevé (figure 7B) et un taux de guérison des ulcères gastroduodénaux de 100% (figure 7C).

Figure 7A: Effet du génotype CYP2C19 sur la pharmacocinétique de l’oméprazole

5.2.2.figure7A

En bleu, concentrations circulantes d’oméprazole chez les métaboliseurs rapides, en rouge chez les métaboliseurs lents, en noir chez les métaboliseurs intermédiaires.  homEM=homozygotes sauvages, métaboliseurs rapides; hetEM=hétérozygotes, métaboliseurs intermédiaires; PM=homozygotes pour le variant allélique délétère, métaboliseurs lents.

Figure 7B: effet du génotype CYP2C19 sur la pharmacodynamique de l’oméprazole
5.2.2.figure7B

Le pH intragastrique est mesuré par pHmétrie chez des sujets sains. Trois groupes de sujets sont individualisés en fonction de leur génotype CYP2C19. Le graphique de gauche provient des 12 sujets sains ayant reçu un placebo. Le graphique de droite provient des 12 mêmes sujets sains ayant reçu 20 mg d’oméprazole.  En bleu, pH intragastrique chez les métaboliseurs rapides, en rouge chez les métaboliseurs lents, en noir chez les métaboliseurs intermédiaires.  homEM=homozygotes sauvages, métaboliseurs rapides; hetEM=hétérozygotes, métaboliseurs intermédiaires; PM=homozygotes pour le variant allélique délétère, métaboliseurs lents.

Figure 7C : effet du génotype CYP2C19 et réponse à un traitement par oméprazole (guérison de l’ulcère gastro duodénal).
5.2.2.figure7C

En revanche, pour certains gènes, une petite partie de la population peut présenter plusieurs copies du même gène de métabolisme. Ces sujets sont dénommés métaboliseurs ultrarapides. Cet exemple est pour l’instant décrit que pour un seul gène, le CYP2D6. Ces métaboliseurs ultrarapides éliminent beaucoup rapidement les médicaments et nécessitent des posologies bien supérieures pour obtenir un effet thérapeutique.

Un certain nombre d’enzyme du métabolisme des médicaments présentent des polymorphismes génétiques fonctionnels qui influent sur la réponse à certains médicaments.

Enzyme impliqué Molécule ou classe impliquée Conséquences thérapeutiques
CYP2D6 Neuroleptiques Augmentation de fréquence des dyskinésies chez les ML
CYP2C9 Anticoagulants oraux Augmentation de fréquence des accidents hémorragiques chez les ML
VKOR Anticoagulant oraux de type anti-vtamine K Augmentation de fréquence des accidents hémorragiques chez les ML
CYP3A4/5 Tacrolimus Augmentation des rejets aigus de greffe rénale chez les ML (exprimant le CYP3A5)
CYP2C19 Diazépam
Oméprazole
Somnolence et coma chez les ML
Taux de succès de 100% chez les ML
UGT1A1 Irinotécan Augmentation de fréquence de toxicité oro-digestive chez les ML
NAT2 Isoniazide Augmentation de fréquence de l’hépatotoxicité chez les ML
TPMT Azathioprine Aplasies chez les ML

Tableau II : exemples d’enzymes du métabolisme des médicaments ayant des conséquences sur la réponse à certains médicaments.
CYP3A5 : Cytochrome P450 très proche du CYP3A4 qui est exprimé chez 20% des Occidentaux qui de ce fait éliminent plus rapidement de nombreux médicaments ; UGT1A1 : UDP glucuronyl transférase 1A1 ; NAT2 : N-acétyl transférase de type 2.

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Inhibitions enzymatiques

Le métabolisme des médicaments dépend de l’activité de nombreux enzymes essentiellement exprimés dans le foie. Les enzymes du métabolisme des médicaments peuvent être inhibés par de nombreuses substances étrangères (i.e. des xénobiotiques esseentiellement) parmi lesquelles des médicaments dont des exemples sont indiqués dans le tableau I.

Exemple de médicaments éliminés (métabolisés) par le CYP3A4 Inhibiteurs du métabolisme dépendant du CYP3A4 à l’origine d’interactions médicamenteuses

Médicaments cardiovasculaires :
- Antiarythmiques : quinidine, lidocaine, amiodarone

- Statines: simvastatine, atorvastatine
- Inhibiteurs calciques: nifedipine, nitrendipine, nimodipine, amlodipine, felodipine, verapamil, diltiazem

- lidocaïne

Autres médicaments :
- Anti-infectieux : amprenavir, saquinavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, lopinavir, erythromycine, clarythromycine, griséofulvine, rifabutine

- Benzodiazépines : midazolam, triazolam

- Anti-histaminqiues H1

- alfentanyl, sufentanyl

- corticoïdes, testostérone, gestodène, éthinyl-estradiol

- Immunosuppresseurs : ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, prednisolone
 
- Anticancéreux : étoposide, ifosfamide, tamoxifen, vincristine, ciclophosphamide

Médicaments cardiovasculaires :
Verapamil, Diltiazem, Amiodarone

médicaments inhibiteurs puissants :
* antibiotiques macrolides : Erythromycine, josamycine, clarythromycine, télithromycine,

* antiprotéasses du VIH : ritonavir, nelfinavir, amprenavir, indinavir,

* antifongiques azolés : ketoconazole, itraconazole, miconazole, fluconazole

fluoxétine, fluvoxamine

Divers : jus de pamplemousse

Tableau I : Médicaments éliminés par le CYP3A4 (colonne de gauche). Médicaments inhibant le CYP3A4 (colonne de droite). Les médicaments inhibant le CYP3A4 bloquent le métabolisme des médicaments de la colonne de gauche dont les concentrations circulantes vont s’élever.

La plupart des substances qui inhibent des enzymes du métabolisme des médicaments sont d’autres médicaments. Les conséquences d’une inhibition du métabolisme d’un médicament donné sont un ralentissement (parfois considérable) de l’élimination du médicament (diminution de sa clairance orale). Il s’en suit une élévation des concentrations plasmatiques avec un risque accru de survenue d’effets indésirables.

Figure n°1A: inhibition enzymatique

5.2.3.figure1a

Figure n°1B : inhibition enzymatique: conséquences pharmacocinétiques

5.2.3.figure1b

L’inhibition de l’enzyme responsable du métabolisme et de la clairance du médicament entraîne une élévation des concentrations plasmatiques du médicament avec un risque de surdosage et d’effets indésirables (toxicité). La courbe rouge indique les concentrations circulantes d’un médicament métabolisé par le CYP3A4 lorsqu’il est pris seul. Figure1a .

Les interactions médicamenteuses par inhibition enzymatique ont des conséquences rapides (de l’ordre de quelques heures) tant sur le plan des élévations des concentrations plasmatiques que sur le plan des conséquences cliniques (apparition des effets indésirables). 
Si l’on maintient l’inhibiteur enzymatique avec le médicament initial, on est obligé de diminuer les doses de celui-ci afin d’obtenir des concentrations circulantes non toxiques (nouvel état d’équilibre). Si, une fois ce nouvel état d’équilibre atteint on décide d’arrêter le médicament inhibiteur, il faut impérativement penser à augmenter la posologie du premier médicament sous peine d’entraîner un sous-dosage et une perte d’efficacité quelques heures après l’arrêt de l’inhibiteur.

La figure n°2 illustre l’amplitude d’augmentation des concentrations plasmatiques en cas d’interaction médicamenteuse par inhibition du métabolisme. La pravastatine et la simvastatine sont 2 hypolipémiants de la famille des inhibiteurs de l’HMG CoA réductase (statine) dont le mécanisme d’élimination diffère 

Figure 2 : effet d’un inhibiteur du CYP3A4 sur les concentrations de 2 statines
5.2.3.figure2

Extrait de « Interactions médicamenteuses avec les hypolipémiants », Laurent Becquemont. Therapie 2003 ; 58(1) : 85-90.

Les résultats sont exprimés en pourcentage de modification des concentrations plasmatiques de statine en présence de médicaments inhibiteurs du CYP3A4. En l’absence d’inhibiteur, la valeur des concentrations plasmatiques de chaque statine est fixée à 100 %. 
Pour chaque statine sont indiquées les concentrations sans inhibiteur (barre blanche), les concentrations en présence d’itraconazole (barres rouges) et les concentrations en présence de jus de pamplemousse (barres jaunes).

La simvastatine a une faible biodisponibilité orale du fait d’un important effet de premier passage dépendant de l’activité du CYP3A4 ; La pravastatine elle n’est pas métabolisée et éliminée essentiellement par sécrétion biliaire. Lorsque que ces hypolipémiants sont administrés en présence d’inhibiteurs du CYP3A4, les concentrations plasmatiques de simvastatine s’élèvent près de 20 fois alors que celles de la pravastatine, prise conjointement avec les mêmes inhibiteurs du CYP3A4 demeurent inchangées (puisque la pravastatine n’est pas éliminée par métabolisme). Les conséquences de cette interaction médicamenteuse pharmacocinétique par inhibition enzymatique sont une fréquence accrue de toxicité musculaire propre aux statines lorsque la simvastatine est prise avec des inhibiteurs du CYP3A4.
Environ 30 à 50% des interactions médicamenteuses sont des interactions par inhibition enzymatique. Il existe des inhibiteurs de la plupart des CYP humains impliqués dans le métabolisme des médicaments. Par contre, seuls les CYP sont impliqués dans des interactions médicamenteuses ; les enzymes de phase II (conjugaison) ne sont pas impliqués dans les interactions médicamenteuses car on ne connaît pas d’inhibiteurs puissants de ces enzymes de phase II.

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Inductions enzymatiques

Le métabolisme des médicaments dépend de l’activité de nombreux enzymes essentiellement exprimés dans le foie. Les enzymes du métabolisme des médicaments peuvent être induits par de nombreuses substances étrangères dont la plupart sont des médicaments. Le tableau I reprend les principales substances considérées comme des inducteurs des enzymes du métabolisme des médicaments et plus particulièrement du CYP3A4.

Exemple de médicaments éliminés (métabolisés) par le CYP3A4 Inducteurs du métabolisme dépendant du CYP3A4 à l’origine d’interactions médicamenteuses

Médicaments cardiovasculaires
- Antiarythmiques : quinidine, lidocaine, amiodarone
- Statines: lovastatine, simvastatine, atorvastatine, cerivastatine
- Inhibiteurs calciques: nifedipine, nitrendipine, nimodipine, amlodipine, felodipine, verapamil, diltiazem

Autres médicaments
- Anti-infectieux : anti-protéases du VIH (amprenavir, saquinavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, lopinavir,...), macrolides (erythromycine, clarythromycine, josamycine, télithromycine,...)
- Immunosuppresseurs : cyclosporine, tacrolimus, sirolimus, prednisolone, 
- Benzodiazépines : midazolam, triazolam, 
- Anticancéreux : étoposide, ifosfamide, tamoxifen

Antiviraux
Efavirenz, Elvitravir, Etravirine

Anti-épileptiques
Carbamazepine, Phenobarbital, Phenytoine, Topiramate, Felbamate, Oxcarbazépine

Divers
Pioglitazone, rifampicine, Bosentan, dexaméthasone,            métamizole, (meprobamate)
millepertuis (St. John's wort)

Tableau I : Médicaments éliminés par le CYP3A4 (colonne de gauche). Médicaments induisant le CYP3A4 (colonne de droite). Les médicaments inducteurs sont des composés qui augmentent l’expression, c’est à dire la quantité de protéine hépatique (dans l’exemple du tableau le CYP3A4). 

- La plupart des substances qui induisent des enzymes du métabolisme des médicaments sont d’autres médicaments. Les conséquences d’une induction du métabolisme d’un médicament donné sont une accélération (parfois considérable) de l’élimination du médicament (augmentation de sa clairance orale). Il s’en suit une diminution des concentrations plasmatiques avec une diminution de l’efficacité clinique voir une disparition de l’effet.

Figure n°1A: induction enzymatique. Le médicament inducteur augmente l’expression des enzymes du métabolisme par un effet transcriptionnel

5.2.4.figure1A

Figure n°1B: induction enzymatique: conséquences pharmacocinétiques

5.2.4.figure1B

L’ induction de l’enzyme responsable du métabolisme et de la clairance du médicament entraîne une diminution des concentrations plasmatiques du médicaments avec un risque de perte d’efficacité. La courbe rouge indique les concentrations circulantes d’un médicament métabolisé par le CYP3A4 lorsqu’il est pris seul. La courbe bleue indique les concentrations circulantes du même médicament chez le même sujet lorsqu’il prend conjointement un médicament inducteur du CYP3A4.

- Contrairement aux interactions par inhibition enzymatique, les interactions médicamenteuses par induction enzymatique ont des conséquences relativement retardées (de l’ordre de quelques jours à quelques semaines) tant sur le plan de la diminution des concentrations plasmatiques que sur le plan des conséquences cliniques (diminution ou disparition de l’effet souhaité ; ex. grossesse sous oestroprogestatif). Cela tient au fait que le phénomène d’induction est un processus transcriptionnel et l’augmentation de l’expression d’enzymes du métabolisme des médicaments prend quelques jours pour arriver à l’effet maximum. Si l’on maintient l’inducteur enzymatique avec le médicament initial, on est obligé d’augmenter les doses de ce dernier afin d’obtenir des concentrations circulantes satisfaisantes (nouvel état d’équilibre). Si une fois ce nouvel état d’équilibre atteint on décide d’arrêter le médicament inducteur, il faut impérativement penser à diminuer la posologie du premier médicament sous peine de déclencher un surdosage quelques jours après l’arrêt de l’inducteur.

Figure 2: mécanisme de l’induction du CYP3A4.

5.2.4.figure2

Le récepteur nucléaire PXR lie les inducteurs du CYP3A4 (représentés par une étoile rouge). PXR et son ligand se dimérisent avec RXR (récepteur de l’acide rétinoïque. L’hétérodimère PXR-ligand-RXR vient se fixer sur le promoteur (RE:responsive élément du promoteur) d’un certain nombre de gènes (dont celui du CYP3A4) et active la transcription de ces gènes (enzymes du métabolisme des médicaments de phase I et II et transporteurs).

- Les conséquences cliniques des interactions médicamenteuses par induction enzymatique s’observent avec des médicaments à index thérapeutique étroit, c’est à dire pour lesquels les concentrations efficaces sont proches de celles pour lesquelles l’efficacité disparaît. Les premiers exemples ont été observés avec la rifampicine et les anticonvulsivants: 

* Survenue de grossesses non désirées chez des patientes traitées par contraception orale chez lesquelles un traitement antituberculeux (comprenant de la rifampicine) était débuté (induction du métabolisme des estrogènes par la rifampicine).

* Survenue de rejet aigu de greffe d’organe chez des patients traités par immunosuppresseurs métabolisés par le CYP3A4 (ciclosporine, tacrolimus, prednisolone) et pour lesquels un traitement anticonvulsivant venait d’être entrepris (induction du métabolisme des immunosuppresseurs par les anticonvulsivants).

 

Pour une actualisation périodique des tableaux inducteurs et inhibiteurs des CYP et de la Pgp on recommandera de consulter le site : www.pharmacoclin.org (département de pharmacologie HU Genève, Suisse)

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Interactions médicament – environnement

Les interactions médicamenteuses d’ordre pharmacocinétiques les plus souvent mises en évidence sont des interactions médicament-médicament ; Il s’agit des conséquences de l’introduction d’un nouveau médicament qui va modifier la pharmacocinétique d’un médicament pris régulièrement. Cependant Il est important de garder à l’esprit que des substances autres que des médicaments sont susceptibles de déclencher des interactions médicamenteuses. Il s’agit essentiellement d’aliments et de boissons. Les mécanismes d’action impliqués sont variés, souvent par diminution de la solubilité ou de la résorption intestinale des médicaments mais également par inhibition enzymatique, ou induction enzymatique.

1. Modification de l’absorption intestinale par diminution de la solubilité intra luminale des médicaments :

- L’absorption intestinale de nombreux médicaments peut être altérée (augmentée ou diminuée) par des repas riches en graisses.
- Des médicaments qui sont préférentiellement absorbés en milieu acide verront leur absorption gastrique diminuée en présence d’aliments alcalins comme les laitages.
- A l’inverse, des médicaments qui sont préférentiellement absorbés en milieu alcalin verront leur absorption gastrique diminuée en présence de boissons acides à base de cola.

2. Augmentation de l’absorption intestinale par inhibition de leur métabolisme intestinal:
Le métabolisme intestinal de nombreux médicaments dégradés par le CYP3A4 peut être totalement inhibé par le jus de pamplemousse qui s’avère être un très puissant inhibiteur du CYP3A4. Le mécanisme impliqué est celui d’une inhibition enzymatique.

Comme indiqué sur la figure 1, les concentrations d’halofantrine, un puissant antipaludéen qui possède une toxicité cardiaque, sont fortement influencées par la prise de jus de pamplemousse. Le jus de pamplemousse inhibe le CYP3A4 qui métabolise l’halofantrine. La clairance orale de l’halofantrine diminue, les concentrations plasmatiques d’halofantrine s’élèvent. On constate également un allongement simultané de l’espace QTc qui traduit une allongement de la durée de repolarisation ventriculaire (augmentation du risque de torsades de pointes).

Figure 1 : Interaction médicamenteuse par inhibition du CYP3A4 déclenchée par le jus de pamplemousse.

5.2.5.figure1

 Douze sujets sains ont reçu une dose orale unique de 500 mg d’halofantrine à 2 reprises: une fois avec de l’eau (courbes bleu), un fois avec un verre de jus de pamplemousse (courbes rouges). Les concentrations plasmatiques d’halofantrine ont été mesurées en même temps que l’ECG.
Graphique supérieur : concentrations d’halofantrine au cours des 2 périodes (eau et pamplemousse)
Graphique inférieur : évolution du QT corrigé en fonction du temps (mesure du temps de repolarisation ventriculaire) au cours des 2 périodes (eau et pamplemousse)

Le tableau I résume les principaux médicaments dont la biodisponibilité orale est augmentée par le jus de pamplemousse.

Classe pharmacologique Molécules Risques encourus
Statines (Inhibiteurs de l’HMG CoA réductase) Simvastatine, atorvastatine Toxicité musculaire, rhabdomyolyse
Inhibiteurs calciques verapamil, felodipine, nifedipine, nitrendipine, nisoldipine Hypotension artérielle, oedèmes des membres inférieurs
immunosuppresseurs ciclosporin, tacrolimus, sirolimus néphrotoxicité
antipaludéens halofantrine, arthemeter Torsades de pointes
antiprotéases Saquinavir, nelfinavir, indinavir  lithiases urinaire (indinavir)
Benzodiazepines midazolam, triazolam, alprazolam Somnolence, altération prolongée de la vigilance
Macrolides erythomycine, clarythromycine Torsades de pointes
Divers cisapride
sildenafil
Torsades de pointes
hypotension

Tableau I : médicaments métabolisés par le CYP3A4 dont la biodisponibilité orale est augmentée en présence de jus de pamplemousse.

3. Diminution de la biodisponibilité orale par induction métabolisme ou du transport:

Il a pratiquement fallu attendre l'an 2000 pour démontrer qu' une tisane à base de Millepertuis (Hypericium Perforatum) consommée dans le monde entier pour des propriétés antidépressives (non démontrées) était en fait un très puissant inducteur d’enzymes du métabolisme et des transporteurs de médicaments. Cette tisane provenant d’une fleur de nos jardins le Millepertuis (ou St John’s wort en Anglais) a été à l’origine d’un nombre important d’interactions médicamenteuses d’ordre pharmacocinétiques par induction du métabolisme comme préalablement décrites avec la rifampicine. Le mécanisme d’action est une induction enzymatique, par une substance contenue dans la plante, l’hypéricine qui s’est avérée être un ligand du récepteur intracellulaire PXR, médiant l’induction du CYP3A4 et de la P-glycoprotéine (voir figure n°2 chapitre induction du métabolisme). Peu après, cette tisane a été mise en contre indication avec tous les médicaments et a depuis à peu près disparue des pharmacies et herboristeries.

Figure 2 : Millepertuis. Plante qui consommée sous forme de tisane est un puissant inducteur enzymatique et de transporteurs.

5.2.5.figure2

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Transport PgP

1. Les processus de transport des médicaments intéressent les étapes d’absorption, de distribution et d’élimination. Le transport est assuré par des transporteurs membranaires permettant le passage d’une molécule pharmaceutique de part et d’autre des membranes externes des cellules et notamment des cellules épithéliales polarisées des entérocytes, des hépatocytes et des cellules tubulaires rénales pour ce qui concerne l’élimination des médicaments.

Figure 1 :Transport apical des médicaments: efflux apical par la P-glycoprotéine.

5.2.6.figure1

Expression apicale de la Pgp lui permettant d'expulser ses substrats vers la lumière intestinale, la bile et l'urine (TCP = tube contourné proximal)

On peut distinguer schématiquement des transporteurs d’efflux qui font sortir les médicaments des cellules et les transporteurs d’influx qui font pénétrer les médicaments dans les cellules.

Figure 2 : transporteurs d’influx et d’efflux

5.2.6.figure2

Les transporteurs d’efflux sont fréquemment des transporteurs actifs, qui consomment de l’ATP, appartenant à la superfamille des ATP-binding cassette proteins (ABC).

Figure 3 : La P-glycoprotéine

5.2.6.figure3

Les transporteurs d’influx sont habituellement des cotransporteurs échangeant un médicament contre l’entrée ou la sortie d’un anion ou d’un cation. Ils font fréquemment appel à des transports secondairement ou tertiairement actifs.

2. Contre transport intestinal : rôle de la P-glycoprotéine (P-gp)
Le premier transporteur d’efflux ayant été identifié comme limitant la biodisponibilité orale des médicaments est la P-glycoprotéine (P-gp), produit d’expression du gène MDR1 (multidrug resistance protein).

Figure 4 : L’expression apicale entérocytaire de la P-glycoprotéine limite l’absorption des médicaments

5.2.6.figure4

La P-gp s’oppose a l’absorption intestinale des nombreux médicaments. Les substrats de la P-gp sont la plupart du temps des médicaments métabolisés par le CYP3A4 (voir fig 4 sur variations du métabolisme hépatique). CYP3A4 et P-gp travaillent synergiquement en s’opposant à la pénétration des médicaments dans l’organisme dans le phénomène de premier passage.

3. La P-gp est la source d’une grande variabilité interindividuelle d’ordre pharmacocinétique car elle présente plusieurs propriétés :

1) son expression intestinale est variable d’un individu à l’autre.
2) elle peut être inhibée par de nombreux médicaments qui sont la plupart du temps des inhibiteurs du CYP3A4
3) elle peut être induite par des inducteurs communs au CYP3A4 (via PXR)
4) son expression est en partie génétiquement déterminée (voir fig 6 sur variations du métabolisme hépatique), certains SNPs étant associés à des niveaux plus faibles d’expression de la P-gp (forts absorbeurs ; cf. tableau II).

Substrats Inhibiteurs

Médicaments cardiovasculaires
- Antiarythmiques : quinidine, propafénone
- Statines : atorvastatine, simvastatine
- Inhib. calciques : diltiazem, verapamil, nicardipine
- Bêta-bloquants : celiprolol, talinolol
- Digitaliques : digoxine

Médicaments anti-infectieux:
- Antiprotéases du VIH : Amprenavir, Saquinavir, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir

- Macrolides : Erythromycine, Rapamycine 
- Quinolones: levoxacine, sparfloxacine, 

- Immunosuppresseurs : cyclosporine, tacrolimus, sirolimus, prednisolone, dexaméthasone

- Anti-histaminiques H1 : terfenadine, fexofenadine
- Anti-histaminiques H2 : cimétidine, ranitidine
 
- Agents antitumoraux : anthracyclines, taxanes (Docétaxel), Erlotoinib),

- Divers : loperamide,

médicaments du SNC: Donépézil, Venlafaxine, Domperidone, Phénytoïne, morphine

 

Médicaments cardiovasculaires
- Verapamil, diltiazem, Quinidine, Propafénone 

- Amiodarone,

- Dipyridamol

- Simvastatine

- Irbésartan

Anti-infectieux 
- Erythromycine, Clarythromycine,

- Ketoconazole, Itraconazole

- Ritonavir, Atazanavir, Fosamprenavir, Nelfinavir Cobisistat, Rilpivirine,

Antitumoraux : Vinblastine, Erlotinib, Nilotinib

Immunosuppresseurs : Ciclosporine,

Médicaments du SNC : Sertraline, Fluoxétine, Duloxétine, Halopéridol, Méthadone, Quiétapine

Divers : Lansoprazole, Désogestrel

Tableau I : Substrats, inhibiteurs et inducteurs de la P-glycoprotéine 

 

4. Les conséquences des différentes propriétés de la P-gp en termes de variabilité de la réponse aux médicaments sont résumées dans le tableau II.

Source de la variabilité Conséquences pharmacocinétiques Conséquences cliniques
induction

Diminution biodisponibilité orale

Diminution Cmax

Perte de l’effet désiré
inhibition

Augmentation biodisponibilité orale

Augmentation Cmax

Risque de toxicité
Polymorphisme génétique C3435T

CC = forte expression P-gp biodisponibilité orale et Cmax faibles, mauvais absorbeurs Effet thérapeutique modéré
CT = expression intermédiaire biodisponibilité orale et Cmax intermédiaires, absorption intermédiaire Effet thérapeutique moyen
TT = faible expression P-gp biodisponibilité orale et Cmax élevées, bons absorbeurs Effet thérapeutique important, risque de toxicité

Tableau II : conséquences de l’inhibition, l’induction et du polymorphisme génétique de la P-glycoprotéine intestinale.

5. Expression de la P-gp en dehors de l’intestin
La P-glycoprotéine est également exprimée au pôle biliaire des hépatocytes et des cellules tubulaires rénales et contribue à la sécrétion biliaire et rénale des médicaments. Les conséquences en ternes de variabilité pharmacocinétique restent encore à préciser car les inhibiteurs de la P-gp, une fois dans la circulation sanguine sont à des concentrations beaucoup plus faibles que celles observées dans la lumière intestinale. A de fortes concentrations dans l’intestin, on observe des interactions médicamenteuses, à de faibles concentrations dans la circulation générale, la P-gp est faiblement (ou pas) inhibée. 

Enfin la P-gp est fortement exprimée dans les cellules endothéliales des capillaires cérébraux et contribue à l’intégrité de la barrière hémato encéphalique. Elle s’oppose à la pénétration de nombreux médicaments dans le cerveau. Son polymorphisme génétique (génotype 3435CC) est associé à la résistance aux antiépileptiques. On ignore si la P-gp endothéliale cérébrale est accessible à l’inhibition (en raison de trop faibles concentrations d’inhibiteurs dans la circulation).

6. Sécrétion biliaire et rénale des médicaments :
La sécrétion tubulaire rénale et biliaire des médicaments fait également appel à des transporteurs. Au pôle basolatéral des cellules épithéliales, des transporteurs d’influx (appartenant à différentes familles OAT, OATP, OCT…) captent les médicaments de la circulation sanguine puis sont excrétés dans la lumière tubulaire ou biliaire par des transporteurs d’efflux apicaux.

Figure 5 : Sécrétion biliaire des médicaments

5.2.6.figure5

Figure 6 : Sécrétion rénale des médicaments

5.2.6.figure6

Compte tenu de la découverte relativement récente de ces transporteurs rénaux et biliaires, il est encore trop tôt pour définir leur place dans la variabilité pharmacocinétique d’élimination des médicaments. Il est cependant très probable que des interactions médicamenteuses par inhibition ou induction de certains de ces transporteurs seront caractérisées dans les années à venir.

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Populations physiologiques (normales) particulières

 

1. LE SUJET AGE

Les effets pharmacologiques observés chez le sujet âgé peuvent être très différents de ceux mis en évidence avec la même dose chez un sujet plus jeune de même sexe et de poids comparable. L’âge en dehors de toute pathologie peut intervenir sur les paramètres contrôlant la pharmacocinétique et donc sur la concentration des médicaments. En effets, toutes les étapes du devenir du médicament dans l’organisme peuvent être influencées. Ces changements font que les personnes âgées sont plus exposées aux effets indésirables des médicaments et notamment lors d’administrations chroniques.

1.1 Influence sur l’absorption

Au cours du vieillissement, il y a :
- Une diminution de la sécrétion en acide gastrique
- Une diminution de la vitesse de la vidange gastrique
- Une diminution de la motilité gastro-intestinale
- Une diminution du débit sanguin

Conséquences : l’absorption est ralentie par une modification de la dissolution, de l’état d’ionisation et de la solubilité de certaines molécules. Il peut exister une augmentation de la biodisponibilité par diminution de l’effet de premier passage hépatique.
Les doses des formes liquides sont plus facilement adaptables aux personnes âgées.

1.2. Influence sur la distribution

Les principales modifications physiologiques dues à l’âge pouvant modifier la pharmacocinétique sont :
- Diminution de la surface corporelle
- Diminution de l’eau corporelle et sensation de soif atténuée
- Diminution de la vascularisation tissulaire
- Augmentation relative de la masse graisseuse, grand âge exclu.
Conséquences : de manière générale, il y a augmentation du volume de distribution pour les molécules lipophiles et une diminution pour les molécules hydrophiles. Par exemple, si le Vd est augmenté à clairance identique, la concentration sera plus forte et la ½ vie augmentée.

- Diminution de l’albuminémie
- Augmentation de l’alpha-1-glycoprotéine acide, (pas de conséquence pratique).
Conséquences : diminution de la fixation à l’albumine des médicaments acides avec une Augmentation de la fraction libre, seule pharmacologiquement active. Augmentation probable des concentrations tissulaires et une modification du Vd pouvant être à l’origine d’une majoration des effets thérapeutiques ou de l’apparition de phénomènes toxiques.
De façon simple, la modification de la liaison plasmatique a un impact pour les médicaments très liés aux protéines sanguines et ayant un index thérapeutique étroit.

1.3. Influence sur le métabolisme

Les modifications physiologiques observées au cours du vieillissement sont :
- Diminution de la masse hépatique
- Diminution du flux sanguin hépatique (diminution de 0,3% à 1,5%/ an après 25 ans)
- Diminution du pouvoir métabolique hépatique (diminution de plus de 30% après 70 ans)

Conséquences : Pour les molécules à clairance hépatique intrinsèque élevée, celle-ci diminue avec le flux sanguin hépatique. Concernant le pouvoir métabolique, ce sont surtout les voies métaboliques de phase I qui sont concernées. Les plus touchées sont les réactions d’oxydation par diminution de l’activité des cytochromes P450 et les réactions de déméthylation.
Il faut donc adapter les doses afin d’éviter des concentrations trop élevées source d’effets secondaires plus importants.
La biodisponibilité d’un médicament ayant un effet de premier passage hépatique important augmente et des phénomènes de toxicité peuvent apparaître.

1.4. Influence sur l’élimination

On observe chez le patient âgé :
- Diminution du flux sanguin rénal
- Diminution de la filtration glomérulaire
- Diminution de la fonction tubulaire
Conséquences : Pour les molécules à clairance rénale ou les composés hydrosolubles, il y a une diminution de leur élimination et donc une augmentation de leur demi-vie plasmatique.
Prudence de mise chez le sujet âgé avec les médicaments dont l’élimination est essentiellement rénale et ayant un index thérapeutique étroit.

EN PRATIQUE : c'est surtout l'élimination rénale qui s'altère avec l'âge. En ce domaine comme dans nombre d'autres il y a néanmoins une grande varaibilité interindividuelle. Afin d'optimisr la posologie des médicaments a fort coeffficient d'élimination urinaire on faait une estimaation de la clairance de la créatinine.

Pour cela on applique la formule de Cockroft et Gault :

CLcr = K x [(140-Âge) x Poids] / Cr

CLcr = Clairance de la créatinine (ml/min), K = 1,23 pour l’homme et 1,04 pour la femme, Âge (années), Poids (kg), Cr = Créatininémie (μmol/l).

A retenir aussi les personnes âgées perdent progressivement la sensation de soif. Comme par ailleurs on leur prescrit facilement des diurétiques, ces patients sont très fréquemment en situation de déshydratation et donc d'insuffisancce rénale fonctionnelle ce qui les conduit à des situations de surdosage pour les médicaments à élimination urinaire prépondéraante ou exclusive.

 

2. LE NOUVEAU NE, LE NOURRISSON et L'ENFANT NORMAL

L’enfant est un organisme en développement dont les transformations physiologiques au cours de la croissance modifient le devenir de nombreux médicaments dans l’organisme.
Rappel : Nouveau-né (NN) (0-30 jours), Nourrisson (N) (>1 mois- 2ans), Enfant (E) (> 2 ans)

2.1. Influence sur l’absorption 

Per os :Chez le NN :

• Une hypochlorydrie gastrique 
• Une diminution de la vidange gastrique
• Une diminution de la vitesse de résorption intestinale
Chez NN, N et E 
• Une réduction de la synthèse des acides biliaires

Rectale : peu d’influence de l’âge

Cutanée : Chez NN et N :

• faible poids  et rapport élevé entre la surface cutanée par rapport aau poids => les posologies doivent être calculées en mg/kg/j voire en mg/m²/j.  l'importance de la surface cutanée peut être retrouvée en calculant la surface corporelle par une formule heuristique simple : S(m²) = 4P(kg) + 7 / (P + 90) ; on constate ainsi qu'un NN de 3 kg représente déjà 0,25m² alors que l'adulte 'moyen' a une surface de 1,73 m²
• Augmentation de la proportion d'eau pour l'organisme entier :  > 75 % chez le NN versus 65 % chez l'adulte et 60% chez le sujet âgé.  Cette constitution particulière et la fréquence de pathologies digestives (gastro-entérites saisonnières, voire épidémiques) qui entraînent des vomissements et/ou de la diarrhée soulignent la nécessité d'apports hydriques importants. Pour mémoire la ration moyenne est pour 24 heures (en mL) de : P/10 + 250 +/- 100 ; en cas de déshydratation il faut compenser très rapidement les pertes et si celles-ci sont estimées > 8% du poids l'enfant devra être perfusé. 
• Peau fine et richement vascularisée ; l’hydratation de la couche cornée est plus importante que chez l'adulte. Mentionnons aussi la grande fragilité de la peau des prématurés.

  • la peau du jeune enfant peut résorber de manière anormalement élevée certains produits toxiques, en particlier quand elle est irritée voire suintante. On se rappellera le drame du 'Talc Morange' ou un stock de talc avait été contaminé accidentellement par de l'hexachlorophène aboutissant au décès toxique de nourrissons dans un tableau de cachexie et de neurotoxicité.

Conséquences : 

  NN N E

Absorption PO

 

Cutanée


Rectale

Retardée

 

Très augmentée

Augmentée

Rapide et bonne sauf pour les médicaments très liposolubles

 

Augmentée

Augmentée

Normale

 

Normale

Normale

2.2. Influence sur la distribution 

Chez NN et le N : 
• Eau totale et extracellulaire augmentée
• Compartiment adipeux réduit et préssence de graisse brune (thermogénèse)
• Réduction de la concentration et de l’affinité de l’albumine ; deplus à la naissance ccelle-ci peut-êter saaturée par la bilirubine libre (=> risque d'ictère nucléaire si déplacement par des médicaments très liés)
• Compétition des acides gras non estérifiés et de la bilirubine (NN)
• Barrière hémato-encéphalique très perméable jusqu’à 2 ans (= E) 

Conséquences : 

  NN N E
Distribution

Vd augmenté

Fraction libre augmentée

Identique à celle de l’adulte dès 10-13 ans

Prudence surtout en période néonatale en cas de prescription de médicaments fortement liés à l’albumine 

2.3. Influence sur le métabolisme 

Chez le NN : 
• Immaturité des réactions de phase I. 
• Immaturité des réactions de phase II 

Pour les enzymes de phase I on retiendra l'immaturité des déméhylases à la naisssance. De fait, la théophylline, utilisée comme stimulant de la respiration, s'est avérée dangereuse car en se méthylant elle devient caféine qui peut induire des convulsions si sa concentration atteint des valeurs toxiques. En pratique les néonatalogistes prescrivent comme stimulant respiratoire la caféine elle-même, directement éliminable dans les urines, et surveillent sa concentration sérique.

Pour les enzymes de phase II, on se souviendra de l'immaturité de la glucuroconjugaison. Elle contribue - avec l'hémolyse physiologique des globules rouges faits d'hémoglobine foetale - a un risque d'hyperbilirubinémie libre, laqquelle peut alors se déposer dans les noyaux gris centraux et cochléaires pour y entrainer des apoptoses neuronales responsables d'athétose et de surdité, définitives.

Conséquences générales : Réduction de la clairance et de la vitesse d’élimination de la plupart des médicaments métabolisés par le foie chez le NN puis, en quelques mois évolution vers l'hypermétabolisme (en rapport avec la croissance staturo-pondérale très rapide du nourrisson).

A retenir : à la naisssance augmentation de la demi-vie plasmatique, avec de grandes variations inter-individuelles.

Remarque : La vitesse de maturation des voies métaboliques est variable, parfois tardive à la puberté (ex. métabolisme de la phénylalanine). Cependant, en général chez le N, l’activité métabolique est importante et se traduit par une clairance plus élevée que chez l’adulte (en la pondéraant par kg ou m²)d’où la nécessité de rapprocher les doses unitaires après la période néonatale. L’âge de transition entre le statut d’hypométaboliseur constant du NN et celui de l’hypermétaboliseur n'est bien établi que pour quelques Médicaments.

2.4. Influence sur l’élimination 

Le débit de filtration glomérulaire est fortement réduit chez le NN. Au bout de 6 à 8 mois (N), il a atteint celui de l’adulte, qu’il dépasse ensuite largement jusqu’à 2 ans (= E).
Conséquences : Les médicaments qui dépendent de la fonction rénale pour l’élimination sont épurés de l’organisme très lentement à la naissance où il existe une augmentation de la demi-vie plasmatique des médicaments: ex x10 pour le valium, … Attention aux prématurés.

3. LA FEMME ENCEINTE ET ALLAITANTE

Nous sommes en présence d’une unité tricompartimentale de type : foeto-materno-placentaire.Il existe donc des propriétés pharmacocinétiques particulières chez la femme enceinte.

3.1. Influence sur l’absorption 

Au cours de la grossesse : 
• Le temps de remplissage gastrique est augmenté
• L’activité sécrétoire est réduite surtout pendant les deux premiers trimestres
Conséquences : Ces modifications concourent à élever le pH gastrique et le pouvoir tampon, influençant ainsi l’ionisation des molécules acides et bases faibles. Augmentation de la vitesse d’absorption, mais elle peut être inchangée.

3.2. Influence sur la distribution 

- Dès le premier trimestre : Le débit sanguin est augmenté avec un débit cardiaque augmenté de 50%, le débit rénal varie dans les mêmes proportions (augmentation de la filtration glomérulaire), mais le débit hépatique n’est pas modifié.

- A partir de la 30ème semaine d’aménorrhée :
• Le volume plasmatique a augmenté d’environ 50% 
• Il existe une hypoalbuminémie de dilution 

Conséquences : diminution de la concentration plasmatique des médicaments par dilution et augmentation de leur fraction libre.
Remarque : il existe un passage des Médicaments - et de certains de leurs métabolites - vers le placenta et le foetus qui est fonction de nombreux paramètres (liposolubilité, pKa, taille/poids moléculaire du principe actif [PA],...)

3.3. Influence sur le métabolisme 

Au cours de la grossesse : l’activité métabolique est augmentée et parfois changée sous l’effet des oestrogènes.

3.4. Influence sur l’élimination 

En fin de grossesse : le débit sanguin rénal est augmenté de 50%
Conséquences : il existe une augmentation de la filtration glomérulaire (donc augmentation de la clairance à la créatinine). Ainsi, l’excrétion de certains médicaments peut être accélérée.

 

Chez la femme qui allaite, il n’y pas de modification pharmacocinétique du médicaments. Par contre, la plupart des médicaments se retrouve, partiellement ou concentrés, dans le lait maternel.
L’administration de médicaments devra se faire dans les 30 à 60 minutes après la tétée et 3 à 4 heures avant la suivante. Ceci permet aux médicaments d’être au plus bas dans le sang de la mère lors de la tétée et à la concentration dans le lait d’être relativement faible. Les médicaments sur lesquels on ne dispose d’aucune donnée sur leur sécurité en cas d’allaitement devraient être évités, ou l’allaitement interrompu pendant la période où ils sont administrés.

4. LE RISQUE TERATOGENE :

La grande particularité de la grossesse est qu'en cas de consommation de xénobiotiques par la mère on expose un être en formation a de potentiels effets toxiques inconnus chez l'adulte ou l'enfant. Préserver la santé de la mère resste néaanmoins laa première priorité et donc on peut évaluer le risque médicamenteux grâce à un suivi précis des femmes exposées à différents traitements (antibiotiques, antihypertenseurs, antidiabétiques, anticoagulants etc, anticonvulsivants, etc....).

Classiquement, le risque tératogène est maximal pendant la période de l'embryogénèse donc durant les 6-8 premières semaines de grossesse. Néanmoins certains médicaments se sont avérés foetotoxiques aux 2è et 3è trimestres. C'est le cas des inhibiteurs de l'angiotensine-convertasse et des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA2 ou 'sartans') ; quant aux AINS en bloquant la synthèse de prostaglandine ils induisent un risque de fermeture du canal artériel et donc d'hypertension artérielle pulmonaire.

Les médicaments les plus dangereux sont classiquement les anti-mitotiques et apparentés (dont l'acide rétinoïque) qui seront strictement contre-indiqués.

A ce jour on a pas d'arguments scientifiques pour impliquer des paramètres PK comme tangibles ou essentiels dans la survenue d'une tératogénicité. Celle-ci, globalement, semble plus dépendre d'une loi du 'tout ou rien'....

Le chapitre 'risque tératogène' est repris et développé dans la partie 'RISQUE MEDICAMENTEUX'

 

 

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Populations pathologiques particulières

1. INTRODUCTION

La prescription d’un médicament (M) vise au traitement d’un état pathologique donné. Or, le patient peut souffrir d’une autre affection sous-jacente de type insuffisance rénale ou insuffisance hépatique qui peut influencer les paramètres pharmacocinétiques des médicaments.

2. INSUFFISANCE RENALE

- Il s’agit d’une pathologie relativement fréquente qui altère le fonctionnement de tous les organes et donc leur réponse aux traitements. 

- En préalable à tout traitement, il faut rechercher une insuffisance rénale (IR), qu’elle soit aigue ou chronique. Le niveau d’IR va conditionner l’adaptation de la posologie et de la chronologie de la prescription médicamenteuse.

- L’évaluation de la fonction rénale se fait par la mesure de la clairance à la créatinine, égale à la filtration glomérulaire.
La formule de Cockcroft et Gault permet le calcul de la filtration glomérulaire en connaissant la créatinémie, l’âge, le poids (kg) et le sexe du malade :

Cl cr (ml/mn) = K x [Poids x (140-âge)] 

avec K Homme = 1.23 et K Femme = 1.05
Créatininèmie (µM)

Conséquences : pour les substances à élimination rénale, plus la clairance à la créatinine diminue, plus la demi-vie des médicaments augmente, ce qui peut induire un « cercle vicieux » néphro-toxique.
Certains médicaments sont éliminés principalement par voie biliaire, l’IR n’affecte donc pas leur élimination. Gardons toujours à l’esprit que certains métabolites formés sont actifs ou toxiques et à élimination rénale. Attention à leur accumulation.

Quelques grandes règles à respecter :
• Utiliser, si possible, des substances à élimination biliaire et à index thérapeutique élevé
• Adapter la posologie à la fonction rénale. Pour les médicaments les plus dangereux, une table d’adaptation est donnée dans le Vidal, voir par exemple les aminosides.

3. INSUFFISANCE HEPATIQUE
L’insuffisance hépatique (IH) se définit comme l’incapacité du foie à remplir sa fonction, qui est essentiellement l’élimination de certains déchets, mais également la synthèse de nombreuses substances biologiques indispensables à l’organisme : albumine, cholestérol et facteurs de coagulation. Elle peut résulter de différents états pathologiques tels que les hépatites virales, cirrhose, hépatocarcinome…

3.1. Influence sur la biodisponibilité

• Au cours de l’IH, on observe des anastomoses porto-caves 
Conséquences : court-circuit du métabolisme hépatique pré-systémique et donc augmentation de la biodisponibilité de certains médicaments.

Avec les médicaments présentant un effet de premier passage hépatique important, il faudra initier le traitement avec des posologies faibles qui seront ensuite adaptées prudemment en fonction de la réponse thérapeutique

3.2. Influence sur la distribution

L’IH entraîne :
• Une hypoalbuminémie par diminution de synthèse
• Une augmentation de la bilirubine et d’autres substances endogènes
Conséquences : diminution de la liaison aux protéines et donc une augmentation de la fraction libre des médicaments et du volume de distribution.
L’interprétation des monitorages thérapeutiques, basés sur la mesure de la concentration plasmatique totale des M doit être fait avec précaution, surtout pour ceux à forte fixation protéique.

3.3. Influence sur le métabolisme

L’activité hépatocytaire est fortement modifiée au cours de l’IH, ce qui entraîne :
• Une diminution de l’activité enzymatique du foie. Les enzymes de la famille du cytochrome P450 sont surtout concernés car très sensibles à l’anoxie dûe à la baisse de débit sanguin hépatique.
Conséquences : le métabolisme est modifié. Rappelons que la présence d’une circulation collatérale (surtout en cas de cirrhose), diminue l’effet de premier passage hépatique ce qui aboutit à une augmentation de la concentration plasmatique des médicaments.

3.4. Influence sur l’excrétion biliaire

C’est essentiellement la cholestase qui modifie l’excrétion biliaire, peu fréquente en fait, des médicaments.
Devant la complexité des mécanismes résultant de l’atteinte hépatique, il faut éviter d’extrapoler, chez un même patient, le retentissement métabolique observé avec un médicament au comportement d’un autre principe actif.
Il est possible d’envisager une adaptation posologique. Cependant, l’existence d’une variabilité interindividuelle et des pathologies hépatiques diverses rend cette adaptation difficile. Il n’existe pas de règle pour les IH. Il est donc capital de surveiller l’apparition de phénomènes toxiques ou une inefficacité thérapeutique.

Médicaments à forte extraction hépatique dont la clairance dépend du débit sanguin hépatique : propranolol, lignocaïne, désipramine, nortryptyline, alprénolol, aldostérone, hydrocortisone, phénacétine, péthidine, propoxyphène, imipramine

Médicaments à faible extraction hépatique dont la clairance dépend de l’activité hépatocytaire et de la fixation aux proteines plasmatiques : antipyrine, amidopyrine, warfarine, tolbutamide, diazépam, phénylbutazone, diphénylhydantoïne

4. INSUFFISANCE CARDIAQUE

Elle se caractérise par un bas débit tissulaire et des signes de congestion. Les modifications pharmacocinétiques qui surviennent (par exemple l’altération de la fonction rénale) peuvent être dûe à l’âge ou indirectement à une insuffisance cardiaque (IC). L’effet de son traitemnt est donc parfois difficilement prédictible.

4.1. Influence sur l'absorption. 

L’hypo-perfusion splanchnique diminue l’absorption digestive des médicaments. Une stase veineuse du système porte freine également l’absorption.
L’hypo-perfusion tissulaire accompagnant l’insuffisance cardiaque peut également ralentir de façon considérable l’absorption des médicaments administrés par voie intramusculaire et/ou sous-cutanée ou par patch. A l’extrême, dans des situations de choc cardiogénique, leur réabsorption est quasi nulle. Pour comprendre ce phénomène, il ne faut pas perdre de vue que les circulations sous-cutanée et musculaire sont les premières « sacrifiées » au profit du flux des organes vitaux dans les situations hémodynamiques critiques. La perfusion intraveineuse est pour cela recommandée dans ces situations de défaillance cardiaque sévère.

4.2. Influence sur la distribution

Les conditions hémodynamiques diminuent les échanges. On observe une diminution du volume de distribution avec la plupart des médicaments donc une élevation des concentrations plasmatiques, notamment lors de la mise en route du traitement. Au plan pratique il est recommandé de diminuer aussi les doses de charge.
5 Métabolisme/Excrétion. Dans l’insuffisance cardiaque, la clairance des médicaments peut être diminuée du fait de l’hypoperfusion des organes excréteurs (foie ou reins) mais également par une altération des capacités métaboliques du foie.

Conséquences : Le retentissement de l’insuffisance cardiaque sur les paramètres pharmacocinétiques est souvent très difficile à prédire. La valeur du débit cardiaque seul n’est pas un paramètre fiable pour faire les adaptations posologiques nécessaires. 

La principale recommandation reste donc une grande prudence dans les posologies, essentiellement lors de la mise en route des traitements. En cas de faible index thérapeutique, un monitorage des concentrations plasmatiques est recommandé.

5. IMMUNODEPRESSION

L’état d’immunodépression ne modifie pas par lui-même la pharmacocinétique des médicaments mais il existe souvent d’importantes modifications induites par les effets secondaires des traitements. Il faudra donc faire une adaptation personnalisée des doses (IH, IR cf supra).
Pour les anti-infectieux par contre, il n’y a plus l’appoint de défense immunitaire du sujet qui est nécessaire pour éradiquer toute infection et donc les doses d’antibiotiques, d’antifungiques et d’antiviraux seront plus élevées et administrées plus longtemps (cf traitements médicaux spécifiques).

6. DENUTRITION

Elle est fréquente dans les pathologies cancéreuses, les syndromes inflammatoires intenses, la chirurgie majeure, les septicémies, les traumatismes et les brûlures. Elle concerne aussi les âges extrêmes de la vie dont 85% des patients en maison de retraite. On doit la différencier des carences.

6.1. Modification de la résorption

De nombreux facteurs de la résorption comme le pH gastrique, le débit sanguin intestinal, la perméabilité de l’épithélium digestif, la vidange gastrique, peuvent être affectés dans les 2 sens par la dénutrition et/ou les diverses pathologies intercurrentes des patients.

6.2. Modification de la distribution

La malnutrition provoque une perte de masse grasse et /ou une fonte musculaire. Ceci va affecter le volume de distribution des médicaments lipophiles (barbituriques, fentanyl…) ou hydrophiles (aminosides, digoxine, paracétamol…) avec un risque latent de surdosage surtout pour les molécules à fenêtre thérapeutique étroite.

6.3. Modification du métabolisme hépatique 

Les sujets dénutris présentent une forte diminution de la capacité de synthèse protéique et en particulier une diminution de la synthèse des protéines de transport (albumine, alpha-1 glycoprotéine acide). Cette hypoprotéinémie peut entraîner une augmentation de la forme libre du médicament et conduire éventuellement à un effet thérapeutique majoré.
Le métabolisme hépatique est normal ou même augmenté dans les malnutritions faibles à modérées mais souvent très altéré lorsque des signes de malnutrition sévère (œdème) sont présents. 

6.4. Modification de l’excrétion rénale 

Il a été montré chez des enfants souffrant de kwashiorkor que la demi-vie des médicaments qui se lient faiblement aux protéines est plus longue lors de la dénutrition: ceci peut être dû à une altération du débit sanguin rénal et de la filtration glomérulaire, et surtout à un 3ème comportiment oedèmatique non accessible à une clairance directe. Inversement, pour les médicaments à forte fixation protéique, l’élimination rénale lors de dénutrition est plus rapide du fait de l’hypoalbuminémie.

7. OBESITE PATHOLOGIQUE

L’obésité est définie par un index de masse grasse (Body Mass Index : BMI) supérieur à 30. L’adaptation des doses chez les sujets obèses est particulièrement importante pour les médicaments à fenêtre thérapeutique étroite.

7.1. Modification de la distribution 

Chez l’obèse on a une majoration très importante de la masse grasse. En ce qui concerne les médicaments hydrophiles qui se distribuent dans la masse maigre, l’adaptation posologique doit se faire par rapport au poids idéal (calculé par la formule de Lorentz, en fonction du sexe et de la taille) et non par rapport au poids total réel de l’individu.

Attention : Certains médicaments hydrophiles se distribuent aussi dans la masse grasse (antibiotiques et certains anticancéreux). Dans ce cas, l’approche empirique consiste à calculer la dose individualisée à partir de la dose/kg, en additionnant au poids idéal de Lorentz un facteur de correction: Poids = Poids idéal + (facteur correctif x surpoids) avec facteur correctif égale 0,4 pour les aminoglycosides et 0,45 pour les quinolones. Les médicaments qui ont une fenêtre thérapeutique étroite justifient une surveillance directe des concentrations plasmatiques.

Tous les médicaments fortement lipophiles (rémifentanil, certains béta-bloquants) ne se distribuent pas systématiquement dans la masse grasse comme on aurait pu s’y attendre. Dans ce cas, le volume de distribution n’est pas toujours corrélé chez le sujet obèse à l’augmentation du tissu adipeux.
Le problème classique des médicaments très lipophiles qui s’accumulent dans les tissus graisseux (opiacés) est leur relargage massif lors d’un amaigrissement rapide, d’un stress libérant des catécholamines, conduisant à une augmentation importante des concentrations plasmatiques par relarguage. 

7.2. Modifications du métabolisme hépatique 

Des effets de l’obésité sur certaines isoformes du cytochrome CYP450 ont été rapportés. Ils se traduisent par une diminution d’activité du cytochrome P450 3A4 et une augmentation du CYPE21. Aucun effet de l’obésité sur le CYP450 1A2, 2C9, 2C19 et 2D6 n’a été mis en évidence. 

7.3. Modification de l’élimination 

Les études montrent que la fonction rénale est diversement affectée par l’obésité. Pas de modofication de l’élimination rénale pour la ciprofloxacine, le lithium et la gentamycine ; augmentation pour la vancomycine.

MEDICAMENT OBESE NON-OBESE

Vancomycine

Cyclophosphamide

Lithium

Carbamazépine

Dexfenfluramine

Glibenclamide

Propanolol

Bisoprolol

7,2

4,8

25,6

31,0

13,5

15,2

3,4

7,6

3,3

8,5

18,7

59,4

17,8

10,0

3,9

8,6

Tableau 1. Temps de demi-vie (heures) comparatifs chez l’obèse et le non-obèse.

8. ALCOOLISME

La consommation chronique d’alcool altère le fonctionnement hépatique ainsi que les systèmes nerveux, cardiovasculaire, endocrinien, digestif et immunitaire. Les maladies hépatiques en sont la complication la plus fréquente puisque environ 15 à 30 % des grands buveurs développent une maladie hépatique grave (stéatose évoluant vers l’hépatite chronique, la cirrhose puis l’insuffisance hépato-cellulaire). Les effets aigus ou chroniques toxiques au niveau hépatique de l’alcool modifient la pharmacocinétique des médicaments :

8.1. Modification de la résorption

Le débit sanguin intestinal est modifié par l’hypertension portale. La diminution du pH gastrique et le retard de la vidange gastrique peuvent modifier l’absorption de médicaments sensibles au pH acide (pénicillines, erythromycine). L’alcoolisme chronique augmente les sécrétions gastriques et pancréatiques et atrophie les muqueuses gastriques et intestinales. L’irritation gastro-intestinale induite par l’alcool peut accroître le passage systémique de substances normalement peu ou pas résorbées (aminosides, antihelminthiques). L’alcoolisme entraîne également des lésions de l’intestin grêle avec des diarrhées et une altération de la flore intestinale qui diminuent l’absorption de certains médicaments (levodopa, pivampicilline). 

8.2. Modification de la distribution 

La composition corporelle peut être modifiée par la perte de poids qui accompagne l’alcoolisme avancé, par une modification des compartiments liquidiens lors d’épanchements, d’ascites et d’oedèmes. L’hypoprotéinémie par atteinte hépatique et/ou la compétition avec des substances endogènes normalement épurées par le foie (bilirubine) augmentent la fraction libre circulante des médicaments à forte liaison protéique avec risque de surdosage : propanolol, phénylbutazone, phénytoïne… Enfin, en modifiant la perméabilité de la barrière hématoencéphalique l’alcool peut favoriser la diffusion de principe actif dans le système nerveux central (diazépam, levodopa, pentobarbital…).

8.3. Modification de la métabolisation hépatique

L’alcool a un effet différent sur le métabolisme hépatique en prise aiguë ou en prise chronique. Chez le buveur occasionnel, l’alcool est un inhibiteur enzymatique par compétition vis à vis de la liaison d’un médicament avec le CYP450 et la demi-vie de nombreux médicaments est ainsi augmentée. Consommé de façon chronique, l’alcool est un faible inducteur des enzymes microsomiales. Il en résulte une augmentation du métabolisme hépatique et une diminution de la demi-vie qui ont été rapportés pour de nombreux médicaments dont la warfarine, les barbituriques, la tolbutamide, certains antiépileptiques (phénytoïne, carbamazépine), le phénobarbital, le méprobamate, les benzodiazépines (diazépam, chlordiazépoxide en administration chronique). Ce phénomène peut varier au sein d’une même classe de médicaments. Par exemple, parmi les béta-bloquants, le propanolol, fortement métabolisé au niveau hépatique est plus rapidement inactivé alors que l’aténolol ou le sotalol qui ont un faible métabolisme hépatique, conservent leur efficacité. L’ingestion chronique d’alcool favorise par induction enzymatique hépatique l’acétylation de nombreux médicaments : on observe avec l’isoniaside une augmentation des dérivés acétylés hépatotoxiques. De même, les capacités de conjugaison naturelles par le gluthation peuvent se trouver saturées en présence d’alcool d’où formation par une voie annexe d’un dérivé hépatotoxique : cas du paracétamol.

L’activité enzymatique du foie, le débit sanguin hépatique et la liaison aux protéines plasmatiques règlent la biotransformation hépatique et ces trois paramètres sont affectés à différents degrés au cours de la maladie :

Cirrhose Débit sanguin hépatique Masse hépatocellulaire Fonction hépatocytaire

modérée

sévère

¯

¯¯

« ou ­

¯

«

¯

La valeur de la demi-vie du médicament dépendra de l’avancée de la pathologie et du fait que le médicament est à forte ou faible extraction hépatique.

MEDICAMENT DEMI-VIE (h)
  Témoins          Alcoolique chronique
Antipyrine
Méprobamate
Pentobarbital
Phénytoïne
Tolbutamide
Warfarine
15.7                         11.7
16.7                          9.1
35.1                         26.3
23.5                         16.3
5.1                            2.8
41.1                         26.5

8.4. Modification de l’élimination 

L’excrétion rénale des médicaments est peu modifiée dans l’alcoolisme. Toutefois, lorsqu’il existe une hypoalbuminémie sévère, la fraction libre du médicament (phénytoïne, clofibrate) filtrée par le glomérule augmente. Ces deux mécanismes se conjuguent pour augmenter l’excrétion rénale. Inversement, l’augmentation de la sécrétion d’ADH observée chez l’alcoolique chronique peut réduire l’élimination des médicaments du fait de la rétention d’eau. 

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