5-Les sources de variabilité de la réponse au médicament

Généralités

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L'effet des médicaments dépend de paramètres pharmacocinétiques (PK) - qui gouvernent sa concentration circulante - et de l'effet moléculaire final (et intégré à un organe puis à l'organisme entier) que l'on pourra caractériser par une mesure pharmacodynamique (PD). C'est donc un modèle PK-PD qui permet d'intégrer l'ensemble des conditions qui prévalent pour observer l'effet d'un médicament.

- Pour pouvoir agir, un médicament doit atteindre sa cible : l'accès à cette cible est conditionné par plusieurs étapes dites 'ADME' : résorption (ou absorption), distribution, métabolisme et élimination qui caractérisent la pharmacocinétique de ce médicament. En assimilant le sang à un 'compartiment central' qui est chargé d'échanger avec tous les autres organes, on peut suivre l'évolution du médicament dans l'organisme par la mesure de sa concentration dans le sang (courbe de gauche du début de l'animation) on observe ces différentes étapes sous la forme d’une élévation des concentrations puis une décroissance.

- Par la mesure de l’effet du médicament (courbe de droite du début de l'animation), comme par exemple une diminution de la pression artérielle pour un antihypertenseur, on constate que diminution de la pression est fonction de la dose. En condition expérimentale (intérêt des modèles animaux !) où l'on pourra uiliser une large gamme de doses, on observera un aspect sigmoïde pour la courbe des effets (quand l'axe des abcisses en en échelle log).

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Notions de chronopharmacologie

- Notions de chronopharmacologie : la plupart des phénomènes biologiques de l’organisme sont rythmiques et le principal synchronisateur est la durée du jour (rythme nycthéméral) :

- Par exemple, la concentration en cortisol plasmatique, chez un sujet se reposant la nuit et actif au cours de la journée, présente une allure sinusoïdale avec un maximum à 07.00 h et un minimum en fin de journée. Ce rythme, dont la période est d’environ 24 h (rythme circadien), persiste si le sujet est placé à l’obscurité ou en lumière continue démontrant ainsi son caractère endogène. Conséquemment l'efficacité des corticostéroïdes s'avère meilleure si on ls adminsitre en une seule prise le matin. Par contre, ce rythme circadien va se déplacer parallèlement à d’éventuelles variations des horaires de lever et de coucher par exemple ou en cas de changement de fuseau horaire. La maladie et les traitements pourront aussi  modifier ce rythme.

- L’apparition ou l’intensité des symptômes de plusieurs maladies : crises d’asthme (avec un pic à 4 h du matin), infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, tachycardie ventriculaire sont circadien-dépendants.

- Suivant l’état dans lequel se trouve l’organisme au moment où il reçoit un médicament ou un toxique sa réponse pourra être différente : c’est ce qui constitue la base des phénomènes chronopharmacologiques. En conséquence, l’activité et la toxicité de certains médicaments (anticancéreux, médicaments cardiovasculaires, antiasthmatiques, antalgiques) peuvent dépendre de l’heure d’administration (chronotoxicologie, chronopharmacologie). Pour ces médicaments, il a été montré que la toxicité aiguë variait en fonction du moment d’administration.

- Si l’activité d’un médicament peut dépendre du moment de son administration, c’est parce que son mode d’action varie dans le temps : il a par exemple été montré chez l’animal que la fixation des opiacés sur les récepteurs cérébraux variait au cours des 24 heures en passant par un maximum en milieu de nuit. L’effet chronopharmacologique des opiacés (activité analgésique maximale en milieu de nuit) peut ainsi s’expliquer en partie.- En terme de tolérance (effets indésirables), l’heure d’administration est un facteur de variation : ainsi la prise d’indométhacine le soir s’accompagne d’effets indésirables moins fréquents que lors de l’administration matinale.

- La pharmacocinétique de quelques médicaments (théophylline, indométhacine, digoxine…) dépend également de l’heure à laquelle ils sont administrés (chronopharmacocinétique ou chronocinétique) (Figure 1). En fonction des rythmes biologiques de l’organisme qui reçoit le médicament, sa résorption, sa distribution, son métabolisme et son élimination pourront varier (Figure 2). La chronocinétique peut alors expliquer en partie la variation chronopharmacologique du médicament. En conséquence, certains traitements sont plus actifs et/ou mieux tolérés selon le moment de leur administration : le choix de l’heure d’administration est alors justifié et permet d’améliorer la tolérance et/ou l’efficacité.

Figure 1

5.1.2.figure1

Figure 2

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