3-Devenir normal du médicament dans l'organisme

Choix raisonné d'une posologie (dose de charge d'entretien)

Les points essentiels

1. Choix raisonné d’une posologie

Lors d’une administration répétée d’un médicament, l’objectif est d’atteindre un état d’équilibre des concentrations plasmatiques, pour cela les doses absorbées doivent compenser les quantités éliminées. Le patient sera exposé à une concentration plus ou moins constante du médicament pendant toute la durée du traitement.
Ces concentrations doivent se situer dans une fourchette thérapeutique efficace, c’est-à-dire suffisantes pour être actives mais inférieures aux seuils toxiques. Pour certains médicaments cette fourchette thérapeutique est étroite et peut faire courir un risque de sous-dosage ou de sur-dosage aux patients (ciclosporine A, antiépileptiques, …). Il est alors très important de prévoir les concentrations qui seront obtenues une fois l’équilibre atteint (Css).
Pour choisir la dose d’entretien necessaire, plusieurs questions pharmacocinétiques se posent : au bout de combien de temps un équilibre est il atteint et quel est le niveau des concentrations obtenues ? (Figure 1).

2. Concentrations à l’état d’équilibre :

A l’état d’équilibre, la quantité de médicament entrant est par définition égale à la quantité éliminée dans le même intervalle de temps. Dans le cas d’une perfusion cela s’écrit sous la forme :

R0 = Css x CL (équation n°1)

Avec R0 : débit de perfusion ; Css : concentration à l’équilibre ; CL : clairance du médicament.En modifiant cette équation on obtient :

Css = R0 / CL (équation n°2)

Cette équation montre que la concentration à l’équilibre dépend du débit de perfusion (définit par le prescripteur) et de la clairance du médicament chez le sujet.

Exemple : pour un médicament dont la clairance est de 20 ml/min, pour obtenir des concentrations à l’équilibre de 50 µg/ml, il faudra prescrire une perfusion de :
R0 = 50 x 20 = 1000 µg/min

3. Temps pour atteindre l’équilibre

Dans le cas d'une perfusion (Figure 1), la croissance des concentrations jusqu'à l'obtention du plateau, est l'image 'en miroir' de la décroissance après un bolus intra-veineux. Ainsi, le temps nécessaire pour atteindre l'équilibre dépend de la demi-vie du médicament, c'est-à-dire du volume de distribution et de la clairance (voir "quantification du devenir des concentrations plasmatiques"). Après une perfusion d'une durée égale à 5 demi-vies, la concentration atteinte représente 97% de celle obtenue au plateau. Ce raisonnement peut s'étendre aux autres administrations répétées, comme la voie orale.

Figure 1

3.5.1 figure1

4. Dose de charge

Le temps nécessaire pour atteindre l'équilibre pouvant être long, il est possible de l'obtenir d'emblée, en administrant une dose supplémentaire au patient : la dose de charge. L'organisme fera la sommation du médicament apporté par le bolus intra-veineux et la perfusion. Il faut donc choisir une dose de charge qui compensera les concentrations croissantes de la perfusion. 
Connaissant la concentration désirée à l'équilibre, cette dose est donnée par la formule :

Dose de charge = Vd x Css (équation n°3)

Avec Css : concentration à l’équilibre ; Vd : volume de distribution du médicament.

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