3-Devenir normal du médicament dans l'organisme

Quantification du devenir de l'effet des médicaments

Les points essentiels

Quantification des effets des médicaments ou pharmacodynamie

1. Définitions

La pharmacodynamie appliquée à la clinique est l’étude des effets d’un médicament sur l’organisme. Elle est complémentaire de la pharmacocinétique qui explore les effets de l’organisme sur les médicaments. 
Il est logique de s’attendre à ce qu’un effet soit décrit en fonction du temps suivant l’administration du médicament : délai d’apparition, maintenance de l’effet et disparition. Toutefois, pour beaucoup de raisons (ex : liées à la mesure de l’effet), la pharmacodynamie d’un médicament est parfois résumée à une mesure de l’effet, à un moment donné, en fonction des doses mais l’évolution de cet effet en fonction du temps n’est pas étudiée. Il n’est alors pas possible de préjuger de l’évolution de l’effet au cours du temps. 
Les effets bénéfiques mais aussi les effets indésirables ou toxiques doivent être étudiés.

2. Pourquoi quantifier l’effet ?

on quantifie l’effet des médicaments pour objectiver par des critères quantitatifs et fiables l’effet thérapeutique de ceux-ci. Cette mesure est directe s’il s’agit de compter des événements pathologiques comme des crises convulsivres ou des céphalées. Néanmoins, il est souvent nécessaire d’avoir recours à des « critères intermédiaires » qui sont le reflet ou la prédiction de la pathologie traitée..
Ainsi si on veut baisser la mortalité par hémorragie cérébrale on prescrit des anti-hypertenseurs et on mesure leur efficacité par la mesure de la pression artérielle.
De manière similaire on vérifiera la glycémie lors d’un traitement antidiabétique ou le LDL cholestérol sous hypocholestérolémiant, etc…
On recherchera à prédire les effets indésirables (EI) dits « attendus » par des mesures quantitatives. Par définition ces EI sont généralement dose-dépendants ce qui permet souvent de les prévenir par des modifications de posologie pour trouver la dose qui assure le maximum d’effet avec le minimum de risques (ex. les antivitamines K : mesure de l’INR pour s’assurer de l’hypocoaguabilité et de l’absence de risque hémorragique) .

Pour comparer des médicaments (voir "relations concentrations-effets et "dose-effet-clinique")

La comparaison de leurs propriétés pharmacodynamiques est nécessaire et porte sur plusieurs critères :

1. l’efficacité maximale -> disposer de critères comparatifs
2. la sécurité -> établir la balance bénéfice/risque
3. la rapidité d’effet -> délai d’apparition de l’effet après une dose unique
4. la pérennisation de l’effet -> observer les effets à long terme
5. absence de tocicité à long terme (hormone sexuelle et induction de cancer) ou d’effets indésirables graves ne survenant que sur de larges populations en situation clinique sur le long terme ( exemple des anti-cox2 et des complications vasculaires)

Pour décrire un phénomène (voir "relations concentrations-effets et "dose-effet-clinique")

Les caractéristiques de l’effet d’un médicament peuvent se décrire selon :

• La nature du paramètre mesuré :
- Dichotomique
Après administration d’un médicament, un effet peut s’exprimer en tout ou rien, il s’agit alors d’une variable dichotomique : absence ou présence d’une crise convulsive, passage d’un état OFF à un état ON d’un patient parkinsonien …. .
- Progressif
L'effet peut se quantifier de façon continue (fréquence cardiaque, tension artérielle) ou discontinue (amélioration d’un symptôme évalué par une échelle de qualité de vie).

• L’évolution
- Contemporaine 
L’effet observé est contemporain d’une administration. Il s'agit du cas classique ou la causalité entre le produit administré et l'effet est direct (hypotenseurs). 
- Prolongée
L’effet nécessite une exposition prolongée avant d'être authentifié (ex.: antidépresseurs, antipsychotiques).

• Le délai d'apparition et de disparition :
- Apparition de l'effet dès l’administration
- Après une administration unique, certains médicaments ont un effet parallèle aux concentrations plasmatiques. Ainsi l'effet augmente quand les concentrations augmentent et diminue quand les concentrations décroissent. On parle alors d' effets directs.
ex.: β-bloquants et tension artérielle
- Apparition retardée de l'effet après l’administration
Beaucoup de médicaments présentent un décalage entre les concentrations plasmatiques et l'effet mesuré: soit parce qu'il doit franchir des barrières avant d'atteindre sa cible (agonistes dopaminergiques), soit parce qu'il met en jeu une cascade de réactions biologiques (ex.: corticoïdes et synthèse de cortisol). Il s'agit alors d' effets indirects.

Figure 1

3.4.1 figure1

- Disparition de l'effet
L'effet peut diminuer puis disparaître de façon relativement contemporaine de la disparition du médicament dans l'organisme (t1/2 pharmacocinétique) ou être soutenu dans le temps. Un effet soutenu peut se comprendre par le mécanisme d'action, lors d'une inhibition non compétitive qui nécessite la fabrication par l'organisme de nouvelles cellules ou composants cellulaires (aspirine et effet antiagrégrant plaquettaire) ou lors de l'existence de métabolites actifs (diazépam donnant le desméthyl-diazépam).
Dans tous les cas il est important de ne pas confondre t1/2 pharmacocinétique et durée de l'effet qui ne sont pas liés. La durée d'un effet dépend de l'ensemble des composés actifs (spécialité + métabolites actifs) et de leurs effets cellulaires finaux( par exemple un antimitotique a une durée d’action bien supérieure à la présence du produit actif employé).

Pour déterminer des posologies

la prescription de tout médicament nécessite de définir la dose par prise et la fréquence des prises. La posologie devra être prévue pour chaque population susceptible de recevoir le médicament (du nouveau-né au sujet âgé, de l’insuffisant rénal à l’insuffisant cardiaque) et pour chaque indication. Plusieurs méthodes sont possibles pour définir la posologie :

• Soit une démarche de tâtonnement
C’est une démarche peu élégante et pas très efficace qui consiste à tester plusieurs doses et plusieurs schéma d’administration de façon empirique. Elle ne met pas à l’abri de l’utilisation d’une dose innéficace ou toxique.

• Soit une démarche par simulation
Cette démarche nettement plus rigoureuse nécessite de disposer d’un modèle pharmacocinétique-pharmacodynamique (PK/PD) décrivant au mieux les propriétés du médicament. Connaissant ce modèle, il est possible de simuler plusieurs doses et plusieurs fréquences d’administration pour estimer une posologie optimale, qu’il faudra vérifier par un essai clinique.

3. Comment ?

Plusieurs approches sont possibles qui sont complémentaires et qui peuvent être combinées dans une même étude.

En décrivant les effets en fonction du temps

Une mesure répétée de l'effet, permet de décrire après une dose unique le temps nécessaire pour atteindre un effet maximal, la valeur de cet effet maximal et la durée de l'effet. Ces analyses purement descriptives sont liées à la dose, à la voie d'administration et au type de paramètre d'effet mesuré. Dans le cas d'échelles d'évaluation qui sont longues à réaliser ou qui entraine en effet d’apprentissage, il n'est pas toujours possible de répéter trop souvent et trop longtemps les tests, ce qui oblige à limiter les évaluations.

En décrivant les effets en fonction de la dose

Des études comportant plusieurs doses en administration unique permettent de bien décrire la gamme de dose utile pour obtenir un effet. Elles doivent être complétées par des administrations répétées qui vérifierons entre-autres si l'effet persiste ou si un épuisement est à craindre.

En établissant une relation entre la concentration et l’effet en fonction du temps (PK/PD, fig.2a et 2b)

Les analyses PK/PD doivent prendre en compte le fait que certains métabolites peuvent être à l’origine d’un effet, ce qui rend difficile la distinction entre l’effet obtenu du médicament lui-même de celui provoqué par ses métabolites. Dans ce cas, la concentration plasmatique à prendre en compte n’est pas forcement uniquement la concentration du médicament administré mais la somme des concentrations des produits actifs.

Figure 2a

3.4.1 figure2a

Figure 2b

3.4.1 figure2b

Plusieurs types d’analyse, de complexités différentes sont possibles :

Des études de corrélations simples où une relation est recherchée entre des paramètres pharmacocinétiques (AUC, Cmax) et des paramètres dynamiques (effet maximal observé).

Il n’est pas toujours facile d’identifier le(s) paramètre(s) pharmacocinétique(s) corrélé(s) avec l’effet. Le plus souvent une corrélation est recherchée entre la concentration résiduelle (concentration qui précéde la prise de médicament) et l’effet. Si cette corrélation est la plus facile à rechercher, elle est souvent d’un intérêt limité. En effet, l’exposition de l’organisme au médicament est mieux reflétée par la surface sous la courbe (AUC). Cependant ce paramètre nécessite plusieurs prélèvements pour être calculé ce qui n’est pas toujours réalisé. D’autres médicaments ont un effet plutôt corrélé à la concentration maximale (Cmax) mais là encore, il n’est pas facile de prévoir à quel moment cette concentration sera atteinte et donc à quel temps il faudrait prélever le patient.
Dans tous les cas, ce n’est pas parce qu’une corrélation entre un paramètre pharmacocinétique et un paramètre pharmacodynamique n’a pas été mis en évidence, qu’il n’existe pas de lien entre la pharmacocinétique et la pharmacodynamie d’un médicament.

Des modélisations pharmacocinétiques-pharmacodynamiques (voir relation "dose-effet-clinique"

Au modèle pharmacocinétique compartimental est ajouté un modèle pharmacodynamique. La modélisation établit un lien entre la dose administrée, les concentrations plasmatiques mesurées et l’effet obtenu. Plusieurs modèles mathématiques sont décrits pour analyser différents types d’effet. Quel que soit le modèle retenu, il doit décrire le plus fidèlement et le plus simplement possible (parcimonie) les données observées. Comme plusieurs modèles mathématiques différents peuvent décrire un même phénomène biologique avec une précision identique, il est illusoire de vouloir expliquer une cinétique d’effet par une équation mathématique et a fortiori un mécanisme d’action. L’objectif de la modélisation est de reproduire « artificiellement » un phénomène biologique afin de pouvoir le quantifier, le comparer et procéder à des simulations.

Les concentrations plasmatiques sont le plus souvent utilisés comme marqueur intermédiaire entre la dose et l’effet mais dans certains cas ce n’est pas indispensable (ex. HBPM et effet anti-facteur Xa).

Références:

Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Data Analysis: concepts and applications. 2ne édition par Johan Gabrielsson et Daniel Weinar, Swedish Pharmaceutical Press, Stockholm, Suède.

Kimbo HC, Reel S, Holford N, FRACP, Peck C. Prediction of the outcome of a phase 3 clinical trial of an antischizophrenic agent (quetiapine fumarate) by simulation with a population pharmacokinetic and pharmacodynamic model. Clin Pharmacol Ther 2000; 68: 568-577.

Population analysis of the pharmacokietics and pharmacodynamics of seratrodast in patients with mild to moderate asthma. Samara E, Cao G, Locke C, Granneman G, Dean R, Killian A. Clin Pharmacol Ther 1997; 62: 426-435.

Pharmacodynamic modeling of time-dependent transduction systems. Mager D, Jusko W. Clin Pharmacol Ther 2001; 70: 210-216.

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Cinétique de l’effet indirect

- Le décalage entre le profil des concentrations plasmatiques en fonction du temps et l’évolution de l’effet en fonction du temps est représenté dans la figure 1, points essentiels. A chaque temps, une mesure de l’effet et un prélèvement plasmatique sont réalisés. Cette représentation permet de visualiser que le temps nécessaire pour obtenir la concentration maximale est différent du temps nécessaire pour obtenir l’effet maximum. Ce décalage reflète la lenteur des processus intervenant entre l’arrivée du médicament dans le sang (l’exposition) et la mesure de l’effet. Il peut être lié à différentes circonstances pharmacocinétiques et/ou pharmacodynamiques, par exemple :

• Le médicament entraîne une succession de réactions biochimiques aboutissant à l’effet mesuré.
• Le médicament doit subir des transformations pour entraîner un effet.
• Le médicament doit passer à travers des barrières biologiques pour atteindre sa cible.
• L’effet mesuré est la conséquence d’une exposition prolongée.

- Une autre représentation consiste à associer à chaque concentration, l’effet obtenu au même moment (figure 2a, points essentiels). L’augmentation des concentrations jusqu’à un maximum correspond à une lente apparition de l’effet qui persiste alors que les concentrations diminuent. Ainsi, l’effet maximal obtenu ne correspond pas à la concentration maximale observée. La succession des points (concentration-effet) au cours du temps décrit une boucle tournant dans le sens anti-horaire qualifiée d’hystérése. Plus cette boucle est aplatie, plus le décalage entre les concentrations et l’effet est faible. A l’extrême, en cas d’effet direct, nous ne visualiserions qu’une droite de corrélation entre les concentrations et les effets (figure 2b, points essentiels).
Dans certains cas, la succession des points (concentration-effet) décrit au cours du temps une boucle tournant dans le sens horaire. Cela traduit le fait que l’effet diminue alors que les concentrations continuent d’augmenter. Ce phénomène peut, par exemple, se retrouver à l’occasion d’une tolérance de l’organisme au médicament.

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