3-Devenir normal du médicament dans l'organisme

Quantification du devenir des concentrations plasmatiques

Les points essentiels

1- Définitions et intérêts des paramètres pharmacocinétiques pour la prescription.

Le schéma posologique choisi pour un médicament a généralement pour but de maintenir les concentrations sanguines dans l’intervalle thérapeutique, c’est à dire dans la zone de concentrations assurant l’effet thérapeutique optimal tout en minimisant le risque d’effets indésirables (figure 1).

Figure 1: Intervalle thérapeutique d’un médicament.3.3.1.figure1bis

Après administration d’un médicament, l’évolution des concentrations sanguines dépend :

  • des modalités d’administration (voie d’administration, forme galénique, posologie,…)
  • des paramètres pharmacocinétiques qui décrivent, sur un plan quantitatif, le devenir du médicament dans l’organisme.

Les paramètres pharmacocinétiques sont déterminés lors du développement clinique des médicaments (études de phase I) dans des groupes homogènes de sujets. Ils doivent également être définis dans des groupes de sujets ayant des caractéristiques physio-pathologiques variables (sujets âgés, patients insuffisants rénaux,…) afin de quantifier l’impact de ces facteurs individuels sur les valeurs des paramètres et donc sur l'évolution des concentrations.

Parmi les principaux paramètres pharmacocinétiques,

  • Le volume de distribution représente la capacité d’un médicament à diffuser dans l’organisme; il pourra être modifié par l’obésité ou l’état d’hydratation du patient par exemple.
  • La clairance correspond à la capacité de l’organisme à épurer le médicament; elle pourra être modifiée par toute cause affectant l’élimination rénale ou hépatique du médicament.
  • La demi-vie est un indicateur de la durée de persistance du médicament dans l’organisme; elle pourra être affectée par des modifications de clairance ou de volume de distribution.
  • La biodisponibilité représente la fraction de médicament qui atteint la circulation générale après une administration par voie extravasculaire; elle pourra être modifiée par des facteurs affectant l’absorption digestive ou l’effet de premier passage hépatique.

Toute modification des paramètres pharmacocinétiques sous l’influence de facteurs physiologiques, pathologiques ou environnementaux s’accompagnera de différences dans l’évolution des concentrations (figure 2).

3.3.1 figure2Figure 2 : Impact de la fonction rénale sur la demi-vie d’un médicament : évolution des concentrations suite à l’administration orale d’une même dose à un groupe de sujets normaux (A) et à un groupe de sujets insuffisants rénaux (B) avec une demi-vie 3 fois plus longue.

Lors de la prescription, l’adaptation individuelle de posologie repose sur la prise en compte des modifications attendues de la pharmacocinétique du médicament chez le patient traité (figure 3).

3.3.1 figure3Figure 3 : évolution des concentrations sanguines d’un médicament prescrit à posologie standard et à posologie adaptée aux caractéristiques pharmacocinétiques individuelles. La posologie de digoxine permettant d’obtenir des concentrations résiduelles comparables est de 300µg/24h chez un sujet à fonction rénale normale (2) et de 125 µg/24h chez l'insuffisant rénal (3).

2- Principe du calcul des paramètres pharmacocinétiques.

Le calcul des paramètres pharmacocinétiques s’effectue à partir de données expérimentales obtenues chez l’homme suite à l’administration d’un médicament. Il s’agit le plus souvent de l’évolution des concentrations sanguines du médicament au cours du temps mais les données urinaires peuvent également être utilisées. 
Après administration d’une dose de médicament, les variations des concentrations sanguines au cours du temps sont la résultante de l’ensemble des transferts entre le milieu extérieur, la sang et les tissus. Elles dépendent donc des vitesses de transfert propres à chacune des étapes pharmacocinétiques (absorption, distribution, élimination).

Les paramètres pharmacocinétiques peuvent être calculés selon une approche compartimentale ou non compartimentale :

- Avec l’approche non-compartimentale, les paramètres pharmacocinétiques sont directement déduits des points expérimentaux (Cmax, Tmax) ou obtenus par l’intermédiaire d'équations mathématiques simples permettant une approche descriptive des phénomènes (calcul de la surface sous la courbe des concentrations par la méthode des trapèzes; pente d’élimination).

- Avec l’approche compartimentale, les variations de concentration sont décrites à l'aide de modèles mathématiques complexes permettant une description de phénomènes dynamiques. Dans ce cas, l’organisme est représenté par un ou plusieurs compartiments (figure 4):

  • Si l’organisme se comporte comme un ensemble homogène, la cinétique du médicament sera représentée par un modèle monocompartimental,
  • Si l’organisme se comporte comme plusieurs ensembles homogènes, la cinétique du médicament sera représentée par un modèle bi ou pluricompartimental avec un compartiment central et un ou plusieurs compartiments périphériques.

 PK modeles

Figure 4: notion de compartiments. L’organisme est considéré comme une succession de compartiments dans lesquels le médicament se distribue et diffuse de l’un à l’autre.

 

3- Notion de linéarité et de stationnarité de la pharmacocinétique

 La pharmacocinétique d’un médicament est dite linéaire si les paramètres pharmacocinétiques ne varient pas avec la dose. C’est le cas de la majorité des médicaments.

  • Dans le cadre d’une cinétique linéaire, l’évolution des concentrations du médicament est prévisible pour tout schéma posologique, à condition bien sûr qu’aucun événement intercurrent ne vienne modifier les paramètres individuels.
  • Les médicaments dont la pharmacocinétique n’est pas linéaire sont difficiles à manier car les modifications de posologie s’accompagnent de variations imprévisibles des concentrations. La non-linéarité des cinétiques résulte le plus souvent de la saturation de l’un des processus pharmacocinétiques (ex. phénytoïne et saturation du métabolisme).

La pharmacocinétique d’un médicament est dite stationnaire si les paramètres pharmacocinétiques ne varient pas dans le temps. C’est le cas de la majorité des médicaments.

  • Dans le cadre d’une cinétique stationnaire, l’administration répétée d’un médicament s’accompagne d’une augmentation progressive des concentrations vers un niveau d’équilibre dont la hauteur et le delai d’obtention sont régis par le principe daccumulation.
  • Lorsque l’un des processus pharmacocinétiques (absorption, distribution, élimination) est modifié par la présence même du médicament, les paramètres pharmacocinétiques peuvent varier dans le temps et les concentrations à l'équilibre seront différentes de celles prévues par le principe d’accumulation.

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Volume de distribution

1. Définition

Le volume de distribution (Vd) représente l’espace de dilution du médicament. Il est dit « apparent » car il n’a pas de réalité physiologique ; ainsi, certains médicaments ont un Vd supérieur à 1500L, qui excède largement le volume corporel. 
Ce paramètre correspond au volume fictif dans lequel le médicament devrait être réparti pour être à la même concentration que dans le plasma. Le Vd traduit l’intensité de la diffusion du médicament dans l’organisme. Il peut varier de 0.06 L.kg-1 (médicament hydrosoluble ou de poids moléculaire élevé, confiné au seul volume plasmatique, figure 1) à plus de 500 L.kg-1 (médicament lipophile ou ayant un tropisme particulier pour un tissu donné, donc très fortement concentré dans les tissus, figure 1).

 

3.3.2.figure1

Figure 1. Notion de volume de distribution (Vd)

Tableau 1. Exemples de Vd

  Vd (L/kg) Vd (L/70kg)
Chloroquine 100 10000
Digoxine 7 500
Gentamicine 0,25 17

 

2. Modalités de calcul :

Le volume de distribution peut être obtenu :

- Par résolution d’équation, selon la formule Vd = CL/Kel avec CL = clairance et ke = pente d’élimination

- Graphiquement avec Vd = Dose/C0 (pour un système monocompartimental) (figure 2)

 

3.3.2 figure2

Figure 2. Estimation du Vd par extrapolation de la concentration à l’origine

 

3. Intérêt pour la prescription
En pratique, le volume de distribution sera utilisé par le prescripteur pour déterminer la dose permettant d’obtenir une concentration plasmatique donnée en administration i.v. directe. Par exemple, si l’on veut obtenir une concentration de 8 mg/L immédiatement après l’injection d’une dose i.v. de gentamicine à un patient de 70 kg, la dose devra être de 136 mg (136 = 8 x 0,25 x 70).

Le volume de distribution d’un médicament varie selon les caractéristiques physio-pathologiques du sujet. Ainsi, toute situation associée à une contraction du Vd s’accompagnera d’une augmentation de la concentration du médicament alors qu’une augmentation du Vd aura la conséquence inverse. 
L’adaptation de posologie devra donc prendre en compte les modifications attendues du Vd, celles-ci étant différentes selon les caractéristiques physico-chimiques du médicament. Ainsi, un médicament hydrosoluble, dont le Vd est faible, verra sa concentration diminuée dans les situations associées à une augmentation du compartiment aqueux (ex. aminosides chez le sujet insuffisant cardiaque). A l’inverse, le Vd d’un médicament liposoluble sera augmenté chez le sujet obèse (ex. propofol). Ainsi, selon les médicaments, la posologie devra être calculée sur la base du poids total ou du poids idéal corporel.
Pour un petit nombre de médicaments, la modification des conditions de fixation aux protéines plasmatiques peut s’accompagner d’une modification du Vd, celle-ci ne se traduisant qu’exceptionnellement par une modification des effets cliniques.

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Clairances

1- Définition

La clairance plasmatique totale représente le volume de plasma totalement épuré du médicament par unité de temps. 
Elle est la résultante des différents processus d’élimination impliquant plusieurs organes : reins, foie, poumons,....
Si un organe présente une clairance de 50 mL/min vis à vis du médicament et que le débit sanguin afférent est de 100 mL/min, en une minute l’organe aura épuré 50% des 100 mL reçus. Le sang traversant successivement différents organes épurateurs, leurs effets s’additionnent et la clairance plasmatique totale est la somme des clairances de chaque organe. Ainsi, pour un médicament éliminé par le foie (H) et par le rein (R) on a : CL = CLH + CLR.
La clairance d’un organe répond à la formule générale CL = Q x E, avec Q = débit sanguin irriguant l’organe et E = coefficient d’extraction. Ce concept est illustré ci-après pour le foie. (figure 1).

Figure 1 : Illustration de la clairance hépatique d’un médicament

3.3.3 figure1

Clairance hépatique

La clairance hépatique dépend du débit sanguin hépatique (QH), de l’activité enzymatique (CLint = clairance intrinsèque) et de la fraction libre fu (figure 2).

Médicaments pour lesquels E > 0,7 : la clairance hépatique ne dépend que du débit sanguin hépatique. Ce dernier est le facteur limitant de l’élimination.
Médicaments pour lesquels E < 0,3 : la clairance hépatique dépend de la fraction libre et de la clairance intrinsèque.

Figure 2 : Formule de la clairance hépatique d’un médicament

3.3.3 figure2

Clairance rénale

La clairance rénale est la résultante des processus de filtration glomérulaire, de sécrétion et réabsorption tubulaires. Ainsi, une valeur de CLrénale supérieure à 120 mL/min signifie que le processus de sécretion tubulaire est supérieur à la réabsorption. Ainsi, la clairance rénale de la pénicilline G est de 500 mL/min, traduisant son importante sécrétion par les transporteurs rénaux des médicaments.

 2. Modalités de calcul

Ce paramètre représente le volume (V) totalement épuré du médicament par unité de temps (ke) ; la clairance caractérise les processus d’élimination.
Elle peut être obtenue grâce à la formule suivante :

CL = (F x Dose) / ASC

avec F = facteur de biodisponibilité et ASC = aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps.

3. Intérêt pour la prescription

La contribution de chacun des processus d’élimination déterminera les conséquences d’un défaut d’élimination affectant une voie particulière. Ainsi, pour un médicament éliminé principalement par le rein, la clairance totale sera diminuée parallèlement à la baisse de la fonction rénale mais ne sera pas affectée par une insuffisance hépatique ni par les interactions médicamenteuses métaboliques.
La nature des mécanismes mis en jeu permet d’anticiper les conséquences d’altérations physio-pathologiques chez le patient. Ainsi, la clairance hépatique d’un médicament pourra être modifiée ou non selon le type d’atteinte hépatique (modification du débit sanguin en cas d’hypertension portale, destruction des hépatocytes lors d’une hépatite,…).
Des indices physiologiques peuvent être utilisés pour adapter la posologie s’ils sont reliés à la clairance du médicament. Ainsi, la clairance des aminosides dépend de la filtration glomérulaire et sera donc diminuée parallèlement à l’altération de la clairance de la créatinine.

Figure 3 :Impact d’une altération de la fonction rénale sur la clairance de la gentamicine

3.3.3 figure3

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Demi-vie

1- Définition 

Ce paramètre correspond au temps nécessaire pour que, après l’administration d’un médicament, sa concentration plasmatique diminue de moitié. La demi-vie est exprimée en unité de temps et peut varier de quelques minutes à plusieurs semaines selon les médicaments. La fraction de médicament éliminée en fonction du temps dépend donc de sa demi-vie (tableau I) et l’on considère que la quasi-totalité du médicament est éliminée au bout de 5 demi-vie.

Nombre de demi-vie Fraction éliminée (% dose administrée)
1 50
2 75
3 87
4 94
5 97

Lors de l’administration répétée d’un médicament ou d'une perfusion continue, la demi-vie détermine le temps nécessaire à l’obtention de l’état d’équilibre. De manière similaire à l’évolution ci-dessus, l’état d’équilibre est obtenu au bout de 5 demi-vie à partir de la première administration (figure 1)

equilibre

figure 1: Notion d'équilbre pharmacocinétique, cas de la perfusion continue

2- Modalités de calcul

Après administration d’une dose unique (dose D) en un temps très court (bolus i.v.) la totalité du médicament est présente dans l’organisme et la concentration est d’emblée maximale.

La décroissance des concentrations peut alors suivre :

- Une décroissance mono-exponentielle (modèle monocompartimental) : La totalité de la quantité injectée se dilue instantanément dans un espace homogène et le seul processus apparent correspond à la phase d’élimination (Figure 1).

Figure 1: décroissance exponentielle des concentrations (1. linéaire, 2. Log)

- Une décroissance pluri-exponentielle (modèle bi ou tri-compartimental) : La quantité injectée subit simultanément une diffusion vers le(s) compartiment(s) périphérique(s) et une élimination. Lorsque les échanges entre compartiment central et périphérique(s) sont terminés (phase alpha), apparaît la phase d’élimination pure (phase bêta ou gamma selon le nombre de phases) (figure 2 ).

Figure 2 : Décroissannce pluriexponentielle (1. linéaire, 2. Log)

Le temps de demi-vie peut être obtenu :

par résolution d’équation :
T1/2 = Ln2 / ke = 0.693/ke (système monocompartimental)
Pour mémoire, CL = ke x Vd, donc T1/2 = (Ln2 x Vd) / CL

Figure 3. Détermination de la demi-vie

1612

- Par analyse graphique en déterminant sur l’axe des ordonnées l’intervalle de temps écoulé entre la concentration C et la concentration C/2 (figure 1). Il est impératif de tracer cette courbe en échelle semi-logarithmique afin de vérifier l’alignement des points expérimentaux dans la dernière phase.

1609

1610

3- Intérêt pour la prescription

La demi-vie d’un médicament peut varier considérablement d’un sujet à l’autre sous l’influence de facteurs affectant la clairance ou le volume de distribution. Ainsi, si la clairance d’un médicament diminue en relation avec un processus physio-pathologique, la demi-vie augmentera. A l’inverse, une augmentation du volume de distribution s’accompagnera d’une augmentation de la demi-vie du médicament. 

Les causes d’altération de ces paramètres sont très nombreuses (modifications liées à des facteurs physio-pathologiques ou environnementaux). A l’échelle individuelle, la modification de demi-vie aura des conséquences directes sur le délai d’obtention de l’état d’équilibre, l’intervalle d’administration entre deux prises ou le temps nécessaire à l’élimination totale du médicament. Elle doit être prise en compte pour l’adaptation de posologie, particulièrement si l’intervalle thérapeutique est étroit.

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Accumulation

1- Définition 

Ce paramètre correspond au temps nécessaire pour que, après l’administration d’un médicament, sa concentration diminue de moitié. La demi-vie est exprimée en unité de temps et peut varier de quelques minutes à plusieurs semaines selon les médicaments. La fraction de médicament éliminée en fonction du temps dépend donc de sa demi-vie (tableau I) et l’on considère que la totalité du médicament est éliminée au bout de 5 demi-vie.

Nombre de demi-vie Fraction éliminée (% dose administrée)
1 50
2 75
3 87
4 94
5 97

Lors de l’administration répétée d’un médicament, la demi-vie détermine le temps nécessaire à l’obtention de l’état d’équilibre. De manière similaire à l’évolution ci-dessus, l’état d’équilibre est obtenu au bout de 5 demi-vie lors de l'administration répétée d'un médicament ou d’une perfusion continue.

2- Modalités de calcul

Après administration d’une dose unique (dose D) en un temps très court (bolus i.v.) la totalité du médicament est présente dans l’organisme et la concentration est d’emblée maximale.

La décroissance des concentrations peut alors suivre :

- Une décroissance mono-exponentielle (modèle monocompartimental) : La totalité de la quantité injectée se dilue instantanément dans un espace homogène et le seul processus apparent correspond à la phase d’élimination (Figure 1).

Figure 1: décroissance exponentielle des concentrations (1. linéaire, 2. Log)
3.3.5 figure1

- Une décroissance pluri-exponentielle (modèle bi ou tri-compartimental) : La quantité injectée subit simultanément une diffusion vers le(s) compartiment(s) périphérique(s) et une élimination. Lorsque les échanges entre compartiment central et périphérique(s) sont terminés (phase alpha), apparaît la phase d’élimination pure (phase bêta ou gamma selon le nombre de phases) (figure 2 ).

Figure 2 : Décroissannce pluriexponentielle (1. linéaire, 2. Log)

3.3.5 figure2

Le temps de demi-vie peut être obtenu :

par résolution d’équation :
T1/2 = Ln2 / ke = 0.693/ke (système monocompartimental)
Pour mémoire, CL = ke x Vd, donc T1/2 = (Ln2 x Vd) / CL

Figure 3. Détermination de la demi-vie

- Par analyse graphique en déterminant sur l’axe des ordonnées l’intervalle de temps écoulé entre la concentration C et la concentration C/2 (figure 1). Il est impératif de tracer cette courbe en échelle semi-logarithmique afin de vérifier l’alignement des points expérimentaux dans la dernière phase.

3- Intérêt pour la prescription

La demi-vie d’un médicament peut varier considérablement d’un sujet à l’autre sous l’influence de facteurs affectant la clairance ou le volume de distribution. Ainsi, si la clairance d’un médicament diminue en relation avec un processus physio-pathologique, la demi-vie augmentera. A l’inverse, une augmentation du volume de distribution s’accompagnera d’une augmentation de la demi-vie du médicament. 

Les causes d’altération de ces paramètres sont très nombreuses (modifications liées à des facteurs physio-pathologiques ou environnementaux). A l’échelle individuelle, la modification de demi-vie aura des conséquences directes sur le délai d’obtention de l’état d’équilibre, l’intervalle d’administration entre deux prises ou le temps nécessaire à l’élimination totale du médicament. Elle doit être prise en compte pour l’adaptation de posologie, particulièrement si l’intervalle thérapeutique est étroit.

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Biodisponibilité

L’administration d’un médicament par voie i .v. est réservée aux situations où un effet rapide est recherché ou aux médicaments qui ne peuvent pas être administrés par voie extravasculaire car peu ou mal absorbés. L’étape d’absorption existe pour toutes les voies d’administration extra-vasculaire (voie orale, cutanée, intra-musculaire, pulmonaire,…). Elle peut s’accompagner d’une perte en médicament, correspondant à une fraction non absorbée et qui n’atteindra pas la circulation générale. La phase d’absorption peut être limitante et l’étude de ce processus est indispensable et obligatoire pour chaque voie d’administration envisagée.

1. Cinétique après administration extravasculaire et biodisponibilité

Après administration d’une dose unique par voie extra-vasculaire, la concentration n’augmente pas instantanément comme dans le cas d’une administration i.v. car le médicament doit franchir des barrières biologiques avant d’arriver à la circulation générale (figure 1).

Figure 1: Evolution des concentrations sanguines du médicament après administration extravasculaire

1199

- L’évolution des concentrations au cours du temps est la résultante de l’entrée du médicament dans l’organisme et de son élimination. A la différence de l’administration i.v. unique, les processus d’absorption et d’élimination coexistent et l’aspect de la courbe variera avec les durées respectives de chacune de ces phases :

  • Phase d’augmentation des concentrations : les concentrations augmentent tant que l’absorption est plus importante que l’élimination
  • Pic de concentration : à un niveau de concentration donné, la vitesse d’élimination est égale à la vitesse d’absorption et la concentration atteint une valeur maximale (Cmax).
  • Phase de décroissance des concentrations : les processus d’absorption et d’élimination coexistent toujours mais la vitesse d’élimination est supérieure à la vitesse d’absorption.

- L’évolution des concentrations au cours du temps répond à l’équation :

C = -A.e-kat + B.e-ket

La constante d’absorption ka inclut toutes les variations dues à la forme pharmaceutique et au passage transmembranaire. Ainsi, l’absorption d’un médicament dépend de :

  • La voie d’administration ; un même médicament sera absorbé différemment par voie orale, rectale, cutanée…
  • La forme galénique (comprimé, gélule, forme liquide), qui va modifier la cinétique de libération du principe actif et donc sa mise à disposition pour l’absorption.

- La biodisponibilité est définie par la quantité de médicament qui atteint la circulation sanguine après administration extravasculaire et par la vitesse de ce phénomène, qui dépend de la vitesse d’absorption à partir du site d’administration.

  • La fraction biodisponible est exprimée par le facteur F. C’est un pourcentage pouvant varier de 0 à 100%.
  • Le facteur vitesse est apprécié par la concentration maximale (Cmax) atteinte et le délai (Tmax) d’obtention de cette concentration maximale.

- La biodisponibilité d’un même principe actif peut donc être variable; elle est définie pour une voie d’administration et une formulation pharmaceutique données. 
On distingue :

  • La biodisponibilité absolue, correspondant au rapport de la quantité absorbée par une voie d’administration donnée à celle obtenue par voie i.v. (égale à 100%, par définition).
  • La biodisponibilité relative, permettant de comparer entre elles deux formes du médicament administrées par la même voie (ex. comprimé vs sirop). La comparaison porte alors sur les 3 paramètres : F, Cmax et Tmax. La démonstration que ces paramètres sont comparables permet de définir la bioéquivalence des deux formes. La bioéquivalence des formes sera un critère essentiel pour la reconnaissance d’un médicament générique.

- La quantité de médicament ayant atteint la circulation générale peut être quantifiée par la surface sous la courbe (SSC), qui représente l’exposition de l’organisme au médicament.
La SSC peut être obtenue :

  • Par résolution d’équation : SSC de 0 à l'infini = C0/ke en système monocompartimental i.v.
  • Par analyse graphique, en utilisant la méthode des trapèzes (somme des trapèzes individuels). La SSC est exprimée en unité de concentration x unité de temps, par exemple : h.mg/L

FIgure 2 : Calcul de la surface sous la courbe (SSC) par la méthode des trapèzes

1201

2. Mode de calcul de la biodisponibilité

- La biodisponibilité absolue d’un médicament est déterminée par référence à l’administration i .v. de ce même médicament pour laquelle, par définition, la biodisponibilité est totale et immédiate. On l’obtient par la relation :

F (%) = [SSCforme étudiée / SSCi.v.] x 100
Eventuellement corrigée du rapport des doses administrées si celles-ci sont différentes :
F(%) = [Dose i.v. x SSCforme étudiée / Dose forme étudiée x SSCi.v.] x 100

Figure 3 : Biodisponibilité par voie orale de 3 médicaments
1203

- La biodisponibilité absolue sert à calculer le rapport de dose à administrer lors du relais de la voie i.v. par une autre voie d’administration. Par exemple, si la biodisponibilité orale du médicament est de 50%, on devra administrer pour cette voie une dose double de celle de la voie i.v.

- La biodisponibilité relative d’un médicament est déterminée par rapport à une autre forme pharmaceutique administrée par la même voie.

L’étude de biodisponibilité relative ou la recherche de bioéquivalence, comprend :

  • La détermination de la fraction absorbée relative (FR), avec :

FR(%) = [Dose forme de référence x SSCforme étudiée / Dose forme étudiée x SSC forme de référence] x 100

  • La comparaison des Cmax et des Tmax de chacune des formes étudiées.

L’écart maximum admissible sur chaque paramètre pour accepter la bioéquivalence de 2 médicaments est de 20%. Ces critères doivent impérativement (obligation réglementaire) être remplis pour la reconnaissance et l’enregistrement d’un médicament générique.

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