7-DÉVELOPPEMENT ET SUIVI DES MÉDICAMENTS

Aspects méthodologiques des essais cliniques

Les points essentiels

Un essai clinique a pour objectif d'apporter la preuve scientifique de l'efficacité clinique des traitements. Il permet la mise en place de thérapeutiques sur la base de faits avérés et non pas sur des hypothèses ou des raisonnements théoriques.

Un essai clinique doit respecter un protocole de recherche clinique. Il doit être rédigé au préalable, avant de débuter l’essai. Il définit la question, cliniquement pertinente, précise et clairement formulée, à laquelle il doit répondre, qui correspond à l’objectif de l’essai, ainsi que le plan expérimental (modalités pratiques de l’essai) et les techniques d’analyse des données qui seront utilisées.

Sélection des sujets

L’ensemble des sujets recrutés doit être représentatif de la population cible pour permettre l’extrapolation des résultats à l’ensemble de cette population. Il doit constituer une population homogène afin de réduire la variabilité dans la réponse au traitement.
Le recrutement des sujets doit se faire selon les critères d’inclusion et de non-inclusion définis au préalable et de manière non-ambiguë. Les critères d’inclusion sont des caractères que les sujets doivent obligatoirement présenter pour être inclus, et les critères de non-inclusion sont des caractères que les sujets ne doivent pas présenter pour être inclus. Il ne faut pas confondre les critères de non-inclusion avec les critères d’exclusion, qui sont des éléments, eux aussi définis au préalable, qui conduisent à retirer un patient d’une étude en cours.

Nombre de sujets à inclure

Le calcul de ce nombre tient compte de :

  • l'objectif de l'essai (la plus petite différence que l'on souhaite détecter ce qui nécessite de définir le bénéfice attendu ; plus la différence recherchée entre un médicament et son comparateur est petite, plus il faut inclure de patients);
  • la variabilité du critère de jugement dans la population;
  • la puissance de l'essai (probabilité de détecter une différence quand elle existe et qui donnera plus ou moins de crédibilité aux résultats futurs de l'essai, la puissance est égale à 1-β où le risque β, appelé risque de deuxième espèce est compris entre 80 et 90%);
  • la part laissée au hasard de détecter une différence entre les deux groupes sans lien avec l'efficacité du traitement (risque alpha, souvent fixé à 5%, ou celui de détecter une différence qui n'existe pas).

Plans expérimentaux

Seuls les essais comparatifs permettent de conclure à l’efficacité d’un traitement. Le traitement à l’étude est alors comparé à un placebo (traitement dénué du principe actif donc d’activité propre) ou à un traitement de référence. L’évaluation est réalisée entre deux groupes de sujets : un groupe recevant le traitement et un groupe recevant le placebo (ou le traitement de référence).

Cette comparaison doit se faire selon un schéma précis. Plus particulièrement, l'attribution des traitements doit se faire par tirage au sort afin de répartir les patients dans les différents groupes de traitement de façon aléatoire : c’est la randomisation. Cette randomisation permet d’assurer la comparabilité des groupes et de conclure que, s’il existe une différence entre les groupes, celle-ci n’est due qu’au traitement.

Dans la mesure du possible, afin d'éviter tout biais de jugement, l’étude se déroulera en double-aveugle (ou double-insu) : ni le patient, ni le médecin ne connaîtront le traitement attribué. Lorsque le double insu n’est pas possible, l’étude peut être réalisée en simple insu (le médecin connaît alors le traitement reçu par le patient) ou en ouvert lorsque patient et investigateur connaissent tous les deux les traitements administrés.

La comparaison entre deux groupes peut se faire en groupes parallèles (il s'agit alors d'un essai contrôlé où un des groupes joue le rôle de témoin) ou en cross-over (ou essai croisé). Un plan d’étude en cross-over augmente la puissance statistique de l’essai par rapport à un plan d’étude en groupes parallèles.

MethodoEssaisCliniques

L'évaluation de l'efficacité de la molécule se fait grâce à un critère d'évaluation ou critère de jugement principal. Il s’agit d’un élément unique, cliniquement pertinent, objectif (mesurable et reproductible) et si possible direct. Un critère de substitution pourra être utilisé en cas d’évaluation directe inaccessible.

Le recueil des données se fait dans des cahiers d'observation (ou CRF pour « Case Report File »).

Au cours de l’étude, les investigateurs sont dans l’obligation de déclarer les événements indésirables graves au promoteur.

Au moment de l’exploitation des résultats de l’essai thérapeutique, toute déviation au protocole doit être signalée. Des patients peuvent être considérés comme « perdus de vue » dès lors qu'ils n'ont plus donné suite aux visites chez l'investigateur et que personne n'a eu de nouvelles. Il est très important de chercher à retrouver par tous les moyens ces personnes dont les résultats seront analysés mais qui, s'ils sont nombreux, entacheront toujours d'erreur le résultat global de l'étude.

Analyse des résultats : les résultats de l'étude devront être analysés de façon très rigoureuse selon des tests statistiques adaptés, choisis au préalable. L’effet observé doit non seulement être statistiquement significatif mais il doit également être cliniquement pertinent.

L’ensemble de la population incluse dite en « intention de traiter » (ITT ou FAS pour Full Analysis Set) doit être analysé pour pouvoir conclure à un effet de la molécule testée. Toutefois, l'analyse « per protocole » (PP) des résultats qui tient compte des sorties d'étude, de l'observance du traitement et des éventuelles déviations au protocole peut être retenue. Parfois, des analyses de sous-groupes permettent de préciser l'effet du médicament (ces analyses doivent avoir été prévues a priori lors de la rédaction du protocole).

ImprimerE-mail

Login