7-DÉVELOPPEMENT ET SUIVI DES MÉDICAMENTS

Aspects législatifs des essais cliniques

Les points essentiels

La recherche clinique est une étape essentielle dans l’évaluation des médicaments. Les essais cliniques sont soumis à une méthodologie précise, mais également à des règles éthiques et de bonnes pratiques.

1- Historique

Les expérimentations menées sur l'homme pendant la Seconde Guerre mondiale ont amené les différents pays à se concerter pour définir des principes éthiques. Ceux-ci ont été  énoncés dans le Code de Nuremberg de 1947 qui constitue la base des textes de loi réglementant dorénavant les expérimentations humaines. Ces notions ont donné naissance aux déclarations d'Helsinki de 1964 (que l'on retrouve de façon quasi systématique en annexe de tout protocole clinique), de Tokyo en 1975 qui introduisirent le terme de comité d'éthique, et de Manille en 1981.

C'est sur ces diverses déclarations que s'est appuyé le groupe de travail d'experts pour élaborer les premières Bonnes Pratiques Cliniques (BPC) en 1987. Ces BPC, unifiées en 1997, ont donné lieu à des directives qui ont à leur tour permis aux états de fonder leurs lois respectives. Depuis 1995, les ICH (International Conference on Harmonization) qui se tiennent tous les deux ans permettent aux États-Unis, au Japon et à l'Europe permettent d'harmoniser leurs pratiques.

  • Quelques dates

1947 : Code Nuremberg : principes fondamentaux d’éthique de la recherche biomédicale

1964 : Déclaration d’Helsinki : recherche thérapeutique ou non thérapeutique; introduction du comité d’éthique.

1988 : Loi Huriet-Serusclat (droit français)

Promoteur : personne physique ou morale qui prend l’initiative d’une recherche biomédicale

Obligation de soumettre les protocoles de recherche clinique a un comité consultatif de protection des personnes.

Consentement libre et éclairé des patients se prêtant à la recherche clinique.

Sanction pénale en cas de non-respect.

2001 : Directive européenne “Recherche clinique” 2001/20/CE (http://www.notre-rechercheclinique.fr/fileadmin/medias/doc/jo_directive_parlement_europeen_200120CE_fr.pdf)

Harmoniser les règles en matière de sécurité et de vigilance des essais thérapeutiques entre les différents états membres.

Créer une base de données européenne des effets indésirables Graves (EIG) « Eudravigilance »

2004: Transposition de la directive dans la Loi française : Loi de Santé Publique (http://www.legifrance.gouv.fr/affichTexte.do;jsessionid=4B7D475379E9D3CB75741D19D3937574.tpdjo03v_1?cidTexte=LEGITEXT000005823063&dateTexte=20100323)

Les Comités de Protection des Personnes deviennent obligatoires (et non plus « consultatifs »).

L’AFSSAPS/ANSM a un rôle renforcé : donne l’autorisation des essais.

2004 : Lois bioéthique et CNIL qui régissent les modalités d’utilisation du matériel d’origine humaine et de gestion des données individuelles.

2012 : Loi Jardé n°2012-300 du 5 mars 2012 relative aux recherches impliquant la personne humaine.

2014 : Règlement européen relatif aux essais cliniques de médicaments à usage humain et abrogeant la Directive 2001/20/CE. Entrée en vigueur en 2016.

2- Le cadre réglementaire français

La loi de santé publique du 09/08/2004 correspond à la traduction en droit français de la directive européenne 2001/20/CE relative aux essais cliniques de médicaments et de ses lignes directrices. Elle révise la loi Huriet-Sérusclat de 1988 du code de la Santé Publique. Ce nouveau dispositif est entré en vigueur le 27 août 2006. Cette loi définit la « recherche biomédicale » comme « les recherches organisées et pratiquées sur l’être humain en vue du développement des connaissances biologiques et médicales » (article L.1121-1). La loi s’applique à toutes les recherches dites « interventionnelles » alors que les recherches « non interventionnelles » (voir plus loin) ne rentrent pas dans le cadre de la loi.

La loi Jardé a été adoptée il y quelques années mais ses décrêts d'application ne sont pas parus à ce jour, elle n'est donc pas appliquée à ce jour. Parmi les nouveautés de cette loi Jardé, on peut noter la distinction de 3 types de recherche : recherche interventionnelle, recherche à contrainte minime (nouveau type de recherche) et recherche non interventionnelle ; ainsi que le renforcement du rôle des CPP. En 2016, lorsque le réglement européen entrera en vigueur, il y aura contradiction entre ce dernier et la loi Jardé, notamment sur la typologie de la recherche. Pour l'instant il est admis que le réglement européen s'appliquera pour les essais sur médicaments, pour les autres champs de recherche la loi Jardé devrait s'appliquer. 

3- Organisation de la recherche clinique

La recherche clinique se décline en divers domaines d’application selon qu’elle est menée sur l’homme, sur données déjà recueillies ou sur échantillons biologiques humains, chaque situation étant régie par un texte réglementaire propre.

typologie rech

Figure 1 : Typologie de la recherche

4- La recherche interventionnelle

4-1- La recherche biomédicale

Toute recherche biomédicale ne peut débuter qu'après obtention d'une autorisation de l'ANSM et de l'avis favorable du CPP. Le CPP s'attachera davantage aux respect de l'éthique et de la personne se prêtant à la recherche (vérification de l'information donnée aux patient, balance bénéfice/risque en faveur du patient, etc.).

Avant ces étapes d'autorisation administrative, lors de la rédaction du protocole il est possible de s'adresser aux associations de patients pour avoir leurs avis.

Avant de démarrer la recherche il est fortement recommandé d'enregistrer l'essai sur clinicaltrials.gov et obligatoire de l'enregistrer sur la base EudraCT afin d'obtenir un numéro d'enregistrement nécessaire au dépôt de la demande d'AMM. EudraCT est une base de données de tous les essais cliniques interventionnels portant sur un médicament et mené dans la Communauté Européenne.

Il est également obligatoire de déclarer auprès de la CNIL la constitution d'un fichier de collecte de données selon la méthodologie de référence MR-001 qui permet une simplification des démarches pour le traitement de données personnelles opéré dans le cadre de la recherche biomédicale.

4-2- Les soins courants

Une recherche peut être qualifiée de soins courants lorsque tous les actes pratiqués au cours de celle-ci correspondent à la prise en charge classique du patient. Les soins courants « ont pour objectif l’évaluation des actes, combinaisons d’actes ou stratégies médicales de prévention, de diagnostic ou de traitement qui sont de pratique courante, c’est à dire faisant l’objet d’un consensus professionnel dans le respect de leurs indications ». La procédure en soins courants vise à simplifier la démarche administrative tout en respectant la sécurité et le droit à l’information des patients. 

Comme précédemment le protocole de la recherche doit être soumis pour avis au CPP. 

Le fichier de collecte des données doit également être déclaré en 2 étapes : tout d'abord une demande d'avis auprès du CCTIRS (Comité Consultatif du Traitement de l'Information en matière de Recherche dans le domaine de la Santé), puis une demande d'autorisation à la CNIL. La méthodologie de réfréence MR-001 n'est pas applicable dans ce cas.

Si une collection biologique est réalisée, celle-ci devra être déclarée auprès du Minitère de la Recherche et à l'Agence Régionale de Santé.

5- La recherche non interventionnelle

Ces essais sont définis comme étant des recherches au cours desquelles tous les actes sont pratiqués et les produits utilisés de manière habituelle, sans aucune procédure supplémentaire ou inhabituelle de diagnostic ou de surveillance (article L.1121-1). La stratégie médicale destinée à une personne qui se prête à la recherche n’est pas fixée à l’avance par un protocole et relève de la pratique courante.

5-1 Sur données 

La recherche ne comporte aucune interférence avec le malade. Le fichier de collecte des données sera soumis à un avis du CCTIRS et une autorisation de la CNIL. 

La Loi Informatique et Liberté concerne le traitement des données à caractère personnel ayant pour fin la recherche dans le domaine de la santé (loi juillet 1994). Pour chaque demande de mise en oeuvre d'un traitement de données à caractère personnel, un comité consultatif sur le traitement de l'information en matière de recherche dans le domaine de la santé (CCTIRS), institué auprès du ministre chargé de la recherche et composé de personnes compétentes en matière de recherche dans le domaine de la santé, de l'épidémiologie, de la génétique et des biostatistiques, émet un avis sur la méthodologie de la recherche au regard des dispositions de la présente loi, la nécessité du recours à des données à caractère personnel et la pertinence de celles-ci par rapport à l'objectif de la recherche.

5-2- Sur prélèvements biologiques

La loi de bioéthique donne la définition d’une collection biologique (art L.1243-3). « Les termes collections d'échantillons biologiques humains désignent la réunion, à des fins scientifiques, de prélèvements biologiques effectués sur un groupe de personnes identifiées et sélectionnées en fonction des caractéristiques cliniques ou biologiques d'un ou plusieurs membres du groupe, ainsi que des dérivés de ces prélèvements. »La collection doit être déclarée au Ministère de la Recherche et à l'Agence Régionale de Santé.  

Le protocole doit être transmis au CPP pour avis. En cas de collection directe de sang auprès du patient, une information doit être réalisée et son consentement doit être recherché. 

Le fichier de collecte des données sera soumis à un avis du CCTIRS et une autorisation de la CNIL.

6- Les intervenantsde la Recherche Biomédicale

  • Promoteur : personne physique ou morale (industrie pharmaceutique, CHU,…) qui prend l’initiative de la recherche biomédicale. Il en assure la mise en place, la gestion et vérifie le financement. Il doit souscrire une assurance garantissant sa responsabilité civile, mais aussi celle des différents intervenants.
  • Investigateur : personne physique qui dirige et surveille la réalisation de la recherche dans un lieu autorisé. Cette personne est obligatoirement un médecin inscrit à l’ordre. Dans le cas où il existe plusieurs investigateurs, un coordonnateur peut être désigné par le promoteur.
  • Personne se prêtant à la recherche : Elle peut être un volontaire sain ou une personne malade. Elle doit être affiliée à un régime de sécurité sociale ou bénéficier d’un tel régime. Elle doit bénéficier d’un examen médical préalable à la recherche et les résultats lui sont transmis. Elle doit donner son consentement libre et éclairé.
  • CPP : Comité de Protection des Personnes. Il en existe un ou plusieurs comités par région. C’est un organe indépendant et composé de manière à garantir son indépendance et la diversité des compétences dans le domaine biomédical et à l'égard des questions éthiques, sociales, psychologiques et juridiques. Il est doté de la personnalité juridique et comporte, en son sein, des représentants d'associations de malades ou d'usagers du système de santé agréées et désignés au titre des dispositions de l'article L. 1114-1 du code de la santé publique. Le CPP comprend quatorze membres titulaires nommés par le représentant de l'état dans la région dans laquelle le comité a son siège. L’avis favorable d’un CPP est obligatoire pour pouvoir débuter une recherche.
  • CNIL : Commission Nationale Informatique et Liberté. Organisme statuant sur le traitement de données à caractère personnel ayant pour fin la recherche dans le domaine de la santé (loi juillet 1994).
  • CCTIRS : Comité Consultatif sur le Traitement de l’Information en matière de Recherche dans le domaine de la Santé. Il émet un avis sur la méthodologie au regard des lois relatives à l’informatique et aux libertés, la pertinence des données recueillies et le caractère personnel par rapport à l’objectif de la recherche.
  • Autorité compétente (ANSM en France) : Elle s'assure de la qualité et de la sécurité des produits utilisés ainsi que de la sécurité des personnes qui se prêtent à la recherche biomédicale.

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