2-Cible des médicaments

Relation dose - effet clinique

Points essentiels

La plupart des médicaments agissent sur des cibles (récepteurs, enzymes...) dont la stimulation (ou le blocage) engendre (ou bloque) une série de réactions biochimiques à l’origine d’un effet (thérapeutique ou indésirable).

L’intensité (pour des effets quantitatifs) ou la probabilité de survenue (pour des effets qualitatifs binaires) des effets est le plus souvent proportionnelle à la quantité de médicament présente au niveau du site d’action. 

Dans les deux cas, cette relation de proportionnalité est sigmoïde avec un maximum :

lorsque la quantité de médicament augmente, l’intensité ou la probabilité de survenue de l’effet augmente d’abord lentement, puis de façon plus marquée et linéaire (entre 20 et 80% du maximum), puis de nouveau lentement pour atteindre le maximum.

Pour engendrer un effet détectable, le médicament doit :

1) pouvoir atteindre le site d’action,

2) se trouver en quantité suffisante pour interagir avec le récepteur ou l’enzyme cible.

La réponse du malade dépend donc de facteurs pharmacocinétiques (biodisponibilité, volume de distribution, clairance) qui conditionnent la relation entre la dose administrée et le niveau des concentrations plasmatiques et de facteurs pharmacodynamiques (efficacité, puissance) qui conditionnent la relation entre le niveau des concentrations plasmatiques et l’intensité ou la probabilité de survenue des effets.

Parler de relation dose – effet en faisant abstraction des concentrations plasmatiques sous-entend l’obtention d’un état d’équilibre pharmacocinétique dans lequel il existe une relation de proportionnalité entre dose et concentration plasmatique.

Les variations génétiques, physiologiques (âge, grossesse) ou pathologiques (insuffisances cardiaque, hépatique, rénale) des différents facteurs pharmacocinétiques et pharmacodynamiques peuvent fortement influencer la relation dose-concentration-effet d’un médicament et induire, pour une dose et un rythme d’administration « standards », soit une inefficacité de la thérapeutique, soit des effets indésirables reflétant une toxicité.

Il est donc nécessaire de les prendre en compte pour atteindre l’objectif thérapeutique recherché.

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Les notions complémentaires

>>> Facteurs conditionnant les effets (thérapeutiques ou indésirables) d’un médicament :
- Les facteurs d’ordre pharmacocinétique sont les facteurs qui vont conditionner le niveau des concentrations atteintes après administration unique ou répétée d’une dose donnée d’un médicament. Ils sont au nombre de trois : la biodisponibilité, qui quantifie la fraction de la dose administrée qui va atteindre la circulation systémique, le volume de distribution qui quantifie l’espace dans lequel se répartit le médicament (et conditionne ainsi la dose de charge), et la clairance totale qui quantifie l’ensemble des possibilités d’élimination du médicament (et conditionne ainsi la dose d’entretien et le rythme d’administration).

- Les facteurs d’ordre pharmacodynamique sont les facteurs qui définissent la relation qui existe entre les concentrations plasmatiques du médicament et les effets induits. Pour des effets quantitatifs, ces facteurs sont au nombre de trois : l’efficacité (ou effet maximum induit par la molécule), la puissance (ou concentration nécessaire pour engendrer 50% de l’effet maximum), et la pente de la relation : plus elle augmente, plus la relation prend un aspect de type « tout ou rien ».


>>> Différences existant entre administration unique et répétée en termes de relation dose-effet pour des effets quantitatifs :

- Relation après administration unique : l’administration d’une dose d’un médicament produit une cinétique de concentrations (les concentrations nulles au départ, croissent, passent par un maximum, puis décroissent pour redevenir nulles) rendant compte des phénomènes d’absorption, de distribution, de métabolisme et d’élimination. Cette cinétique des concentrations induit une cinétique des effets (les effets apparaissent, augmentent, passent par un maximum, puis diminuent pour disparaître). Il est donc impossible de parler de relation dose-effet dans la mesure où une dose donnée génère des effets d’intensité différente à des temps différents (la seule relation qui pourrait être établie est une relation entre la dose et l’effet maximum observé). Il est préférable dans ce cas de parler de relation concentration-effet.

- Relation après administration répétée et obtention d’un état d’équilibre : l’administration répétée d’un médicament produit une cinétique de concentrations variant autour d’une valeur d’équilibre, la concentration au steady-state (Css). Lorsque l’administration est réalisée par voie intraveineuse à l’aide d’une seringue électrique à débit constant, cette concentration, une fois atteinte, est permanente pendant toute la durée de la perfusion. Lorsque l’administration est réalisée de façon discontinue (voie orale, intra-musculaire, bolus intraveineux…), les concentrations varient en fait entre une valeur minimum (Cmin) et une valeur maximum (Cmax) encadrant une concentration moyenne d’équilibre. Dans ces deux cas, il existe une relation directe entre la dose et la concentration plasmatique à l’état d’équilibre et il est alors possible de parler de relation dose-effet. Cette relation dose-effet représente en fait la relation entre la concentration plasmatique à l’état d’équilibre et l’effet.

>>> Relation concentration-effet (ou dose-effet) pour des effets (thérapeutiques ou indésirables) quantitatifs et qualitatifs binaires :

- Relation concentration-effet pour des effets quantitatifs

Figure 1 : exemple avec la la concentration plasmatique

G6 1

L’interaction ligand-recepteur est à la base de la relation concentration-effet. Si l’on fait l’hypothèse que la molécule se fixe de façon réversible à son récepteur, que l’intensité de l’effet observé est proportionnelle au nombre de récepteurs occupés, et qu’un effet maximum est observé lorsque tous les récepteurs sont occupés, cette interaction suit la loi d’action de masse et la relation entre l’effet et la concentration libre du médicament peut être décrite par une hyperbole.

En pratique, la relation entre la concentration plasmatique d’un médicament (C) et l’effet (E) induit in vivo chez l’homme est généralement un peu plus complexe, le plus souvent de type sigmoide : E = [ Emax.Cg / (EC50g + Cg) ]. Cette relation est caractérisée par trois paramètres : Emax, l’effet maximum susceptible d’être induit par le médicament (efficacité du médicament), EC50, la concentration du médicament nécessaire pour induire un effet égal à 50% de l’Emax(puissance du médicament), et g, le coefficient de Hill (caractérisant la pente de la relation). Lorsque g = 1, on retrouve la relation hyperbolique dérivant de la loi d’action de masse.

- Relation concentration-effet pour des effets qualitatifs binaires :

L’interaction ligand-recepteur est toujours à la base de la relation concentration-effet. Si on fait l’hypothèse que la probabilité de survenue de l’effet est proportionnelle au nombre de récepteurs occupés et que l’effet survient de façon certaine lorsque tous les récepteurs sont occupés, la relation entre la concentration plasmatique et la probabilité de survenue de l’effet est de type sigmoïde. Cette relation indique, pour une concentration donnée, le pourcentage d’individus qui va montrer l’effet recherché (il s’agit en fait d’une distribution de probabilité cumulée). Il est possible de déduire de cette relation une concentration médiane efficace 50 qui est la concentration capable de produire l’effet recherché chez la moitié des individus de la population.

- Comparaison des relations concentration-effet pour des effets quantitatifs et qualitatifs binaires :

Si la forme des deux relations est similaire, leur nature est en revanche différente. La relation concentration-effet dans le cas d’un effet quantitatif rend compte de l’intensité de l’effet en fonction du niveau de la concentration plasmatique chez un individu donné (relation de nature mathématique) alors que la relation concentration-effet dans le cas d’un effet qualitatif binaire rend compte de la proportion d’individus qui vont montrer l’effet recherché en fonction du niveau de la concentration plasmatique (relation de nature statistique).

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