2-Cible des médicaments

Relations concentration – effets

Les points essentiels

Afin d'optimiser la démarche thérapeutique, la prescription du médicament doit s'effectuer avec une connaissance parfaite des relations reliant la concentration ou la dose administrée aux effets thérapeutiques qu'elle engendre ainsi qu'aux effets indésirables qu'elle peut faire apparaître.
La recherche de la relation entre la concentration du médicament et les effets pharmacologiques engendrés sur différents modèles expérimentaux est indispensable.

>>> Quantification de l'effet pharmacodynamique

Ehrlich et Langley il y a un siècle constataient déjà l'existence d’une relation entre la dose administrée et l'effet obtenu, Clark développa l'hypothèse selon laquelle l'interaction médicament-récepteur est une réaction réversible gouvernée par la loi d'action de masse. Selon cette théorie de l'occupation des récepteurs, l'effet pharmacodynamique du médicament est proportionnel au nombre de récepteurs occupés (figure 1) :

Figure 1 : Théorie de l'occupation des récepteurs

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Selon cette théorie plus la capacité de fixation, appelée affinité, de M sur R est élevée plus l’équilibre est déplacé vers la droite et l’effet pharmacologique qui en résulte est important. Cette théorie néglige les mécanismes cellulaires d’amplification et le caractère multifactoriel de la réponse.
Si M active le récepteur c’est un agoniste.

Si M n’active pas le récepteur c’est un antagoniste

Figure 2 : Relation concentration - effet

fig G5 1

La représentation graphique (figure 2) de l’évolution de l’effet en fonction du logarithme de la concentration est une courbe appelée sigmoïde (la relation est une hyperbole lorsque l’effet est exprimé en fonction de la concentration – et non de son logarithme).

La partie médiane de la sigmoïde peut être assimilée à une droite dont la pente est l'une des caractéristiques de l'activité de la molécule, le plateau représente l'effet maximum : Emax, pouvant être obtenu.

La concentration entraînant 50 % de l'effet maximum définie la concentration efficace 50 : CE 50. Cette CE50 caractérise la puissance de la molécule

La relation concentration - effet d’un agoniste est définie par la puissance, la pente et le Emax.

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Notion d'agoniste

L'amplitude de l’effet (Emax) n’est pas identique pour toutes les molécules se fixant sur un récepteur R, Ariens (1954) introduit la notion de l’activité intrinsèque a (alpha, figure 1) .

Figure 1 : Activité intrinsèque alpha ou a

fig G5 2

L'effet maximum de la molécule la plus active étant ramené à 100, la valeur a permet de définir trois type de ligands :
a = 1 : agoniste entier.
0 < a <1 : agoniste partiel.
a = 0 : antagoniste.

La CE50 permet de comparer les médicaments agonistes d'un même type de récepteur (figure 2).

Figure 2 : Comparaison des agonistes

fig G5 3

Si deux agonistes ont la même activité intrinsèque celui qui a la plus forte affinité pour le récepteur a une représentation graphique concentration-effet déplacée vers la gauche et sa CE50 est plus faible mais la hauteur des plateaux (l’effet maximum) est identique (A versus B). Si l'activité intrinsèque est plus faible, mais les affinités identiques, le Emax est plus bas mais les CE50 sont identiques (C versus A). L’affinité et l’activité intrinsèque sont deux notions indépendantes l’une de l’autre. Un agoniste entier peut induire une réponse maximum par une occupation d’un nombre limité de récepteurs, les récepteurs qui ne sont pas nécessaires et que l’on peut détruire sans perdre l’effet maximum sont appelés récepteurs de réserve (figure 3).

Figure 3 : Récepteurs de réserve

fig G5 4

Un agoniste partiel peut induire une réponse proportionnelle au nombre de récepteurs occupés mais même en occupant tous les récepteurs il ne peut atteindre l’effet maximum atteignable par un agoniste complet.

Pour un effet comparable un agoniste partiel doit occuper plus de récepteurs qu’un agoniste entier (figure 4).

Figure 4 : Réponses et occupation des récepteurs pour des agonistes partiels

fig G5 5

L’altération du nombre des récepteurs ou des mécanismes de couplage diminue d’avantage l’effet des agonistes partiels que celui des agonistes entiers (figure 5).

Figure 5 : Effet de la destruction des récepteurs sur un agoniste complet A, ou partiel B

fig G5 6

Un récepteur R existe sous au moins deux états : actif (Ra) ou inactif : (Ri). L’équilibre entre ces deux états varie en fonction de l’affinité relative du ligand M pour ces deux conformation selon le schéma de la figure 6.

Figure 6 : Les deux états du récepteur R
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Une molécule ayant une meilleure affinité pour l’état actif R-a déplace l’équilibre vers M-Ra et entraîne une réponse pharmacologique maximum, c’est un agoniste entier.

Une molécule ayant une affinité légèrement plus forte pour Ra que pour Ri déplace peu l’équilibre vers M-Ra, l’amplitude de l’effet est plus faible y compris pour des concentrations saturantes, c’est un agoniste partiel.
Une molécule ayant la même affinité pour Ra que pour Ri ne modifie pas par elle même l’équilibre mais réduit par compétition la liaison des autres ligands, c’est un antagoniste compétitif.
Une molécule ayant une affinité plus forte pour Ri que pour Ra, déplace l’équilibre vers M-Ri, réduit la proportion de Ra (qui peut avoir une activité basale) et peut induire un effet opposé à celui de l’agoniste, c’est un agoniste inverse.
L’effet pharmacologique de ces molécules est aussi fonction de l’état d’activité de base du récepteur (figure 7).

Figure 7 : Modèle illustrant les différents types de réponses pharmacologiques

fig G5 7

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Notion d'antagoniste

Plusieurs types d'antagonistes peuvent être définis selon les caractéristiques des courbes concentration - réponse obtenues :

- Antagonistes compétitifs réversibles ou surmontables : ils ne modifient pas la nature et la réactivité du récepteur, une augmentation de la concentration d’agoniste permet de retrouver l’action pharmacologique antérieure, l'activité intrinsèque n'est pas diminuée ; la courbe est déplacée vers la droite en fonction de la concentration de l’antagoniste et de sa puissance (figure 1).

Figure 1 : Antagoniste compétitif

fig G5 8

La puissance d'un antagoniste compétitif réversible est quantifiée par le pA2 défini comme le logarithme négatif de la concentration de l’antagoniste qui nécessite le doublement de la concentration de l’agoniste pour maintenir le même effet. Plus le pA2 est élevé plus l’antagoniste est puissant.

- Antagonistes irréversibles ou insurmontables (non compétitifs) : ils se lient au récepteur ou sur un autre site (effet allostérique) avec une très forte affinité ou par liaison covalente , ils peuvent aussi agir par d'autres mécanismes biochimiques. Une augmentation de la concentration d’agoniste ne permet pas de « surmonter » l’antagonisme, la quantité de récepteur disponible pour l’agoniste est moindre. Il y a diminution de l’affinité et baisse de l’activité maximale de l’agoniste (figure 2).

Figure 2 : Antagoniste non compétitif sans récepteurs de réserve

fig G5 9

S’il existe des récepteurs de réserve dans le tissu étudié, l'antagoniste non compétitif entraîne un glissement de la courbe vers la droite aux faibles doses puis une diminution de l’effet maximum lorsque tous les récepteurs de réserve sont occupés (figure 3).

Figure 3 : Antagonisme non compétitif avec récepteurs de réserve

fig G5 10

- Antagonistes physiologiques ou fonctionnels : ces molécules s’opposent à l’effet d’un ligand agoniste en agissant sur une d’autres de récepteurs ou systèmes modulant l’effet de la stimulation du récepteur étudié. La courbe concentration - effet est déplacée vers la droite, le Emax et la pente sont le plus souvent modifiés.

Interaction agoniste complet - agoniste partiel
En présence d’un agoniste complet , un agoniste partiel se comporte comme un antagoniste compétitif, la courbe concentration-réponse est déplacée vers la droite (figure 4).

Figure 4 : Interaction agoniste complet – agoniste partiel

fig G5 11

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Notion de synergie additive ou potentialisatrice

Afin d'obtenir une synergie d'action, on peut assoocier plusieurs principes actifs ayant des mécanismes d'action identiques ou, plus souvent, différents.

Cette synergie d'action thérapeutique est :

additive lorsque l'effet résultant (ΣE) est égal à la somme des effets des principes actifs pris séparément (EA, EB): ΣE = EA + EB

additive partielle lorsque: ΣE < EA + EB

potentialisatrice lorsque: ΣE > EA + EB

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