Antimétabolites

Rappel physiopathologique

Les antifoliques

Les antagonistes foliques inhibent la dihydrofolate réductase, enzyme clé de la synthèse de l’acide folique, précurseur des acides nucléiques. Au sein des antagonistes foliques, figurent notamment le méthotrexate ou encore le pémétrexed.

Les antagonistes pyrimidiques sont des analogues des bases nucléotidiques C, U et T auxquelles ils se substituent entraînant une inhibition de la réplication/transcription de l'ADN. Ils sont actifs principalement en phase S (phase dépendants), d'où une meilleure efficacité lorsqu'ils sont administrés de manière prolongée (perfusion continue ou administration réitérée).

Le chef de file de cette famille est le 5-fluorouracile. La capécitabine est un traitement utilisable par voie orale dont le métabolite actif est le 5-fluorouracile.

L'hydroxycarbamide (appelé aussi hydroxyurée) inhibe la ribonucléoside diphosphate réductase, responsable de la transformation des nucléotides en désoxynucléotides.

Médicaments existants

Précautions d’emploi

 Recommandations pour prévenir certaines toxicités sévères des chimiothérapies par fluoropyrimidines

Chaque année, près de 100 000 patients (principalement cancers du digestifs, du sein ou ORL) sont traités en France par une chimiothérapie à base de fluoropyrimidines, 5-fluorouracile ou capécitabine. Ces médicaments peuvent entraîner des toxicités sévères chez environ 20 % des patients, voire des décès (entre 1/100 et 1/1000). Une partie de ces toxicités est liée à un déficit d’activité de la principale enzyme permettant l’élimination de ces médicaments, la dihydropyrimidine déshydrogénase ou DPD, entrainant chez ces patients un surdosage en 5-fluorouracile pour une doses reçue standard. Les déficit complets en DPD sont rares (entre 0,01 % et 0,5 % des patients) mais un déficit partiel peut exister chez 3 à 15 % des patients. Pour éviter ces toxicités, l’ANSM s’est prononcée en février 2018 en faveur de la recherche systématique de ce déficit chez tous les patients devant recevoir une chimiothérapie utilisant les fluoropyrimidines.

Le déficit en DPD peut être diagnostiqué par génotypage, puisque parmi les polymorphismes du gène DPYD codant pour la DPD, quatre sont reconnus comme étant associés à un risque significatif de sur-exposition aux fluoropyrimidines. La détection de ces variants est réalisée en biologie moléculaire dans certains centres hospitaliers en France.

Les travaux de consensus de l'Haute Autorité de Santé et de l'Institut National du Cancer ont cependant conduit à retenir l'autre moyen de détection des patients à risque, à savoir la mesure de l’uracilémie, concentration plasmatique de l’uracile. Le risque de toxicité sévère augmentant lorsque l’uracilémie augmente, la décision de recours ou non à une fluoropyrimidine et, le cas échéant, le choix de la posologie initiale, doivent ainsi tenir compte du niveau d’uracilémie du patient, selon les modalités suivantes :

• en cas d’uracilémie supérieure ou égale à 150 ng/mL (évocatrice d’un déficit complet en DPD), le traitement par fluoropyrimidines est contre-indiqué, compte tenu du risque de toxicité sévère. En cas d’absence d’alternative thérapeutique, le recours aux fluoropyrimidines ne peut être envisagé qu’à dose extrêmement réduite et sous surveillance très étroite. Dans ce cas, un suivi thérapeutique pharmacologique (dosage sanguin du médicament) est fortement recommandé.

• en cas d’uracilémie comprise entre 16 ng/mL et 150 ng/mL (évocatrice d’un déficit partiel en DPD), et sur la base d’un dialogue entre le laboratoire et l’équipe médicale, la posologie initiale des fluoropyrimidines doit être adaptée en tenant compte du niveau d’uracilémie mesuré, en plus des autres facteurs de risque de toxicité déjà pris en compte (protocole de traitement, âge, état général du patient, etc.). Un réajustement thérapeutique doit être envisagé dès le deuxième cycle de chimiothérapie en fonction de la tolérance au traitement et/ou du suivi thérapeutique pharmacologique s’il est disponible.

Effets indésirables

Seuls les effets indésirables les plus caractéristiques de chacune des classes d'antimétabolites seront développés ici.

Antagonistes puriques

• Myélotoxicité principalement (cytopénies)
• Immunosuppression (le méthotrexate est également prescrit en tant qu'immumodulateur dans les pathologies dysimmunitaires)
• Toxicité digestive (nausées/vomissements, modifications du transit)
• Neuropathies périphériques

Antagonistes pyrimidiques

• Toxicité hématologique et digestive (diarrhées et stomatites)
• Syndrome pseudo-grippal transitoire fréquent pour la gemcitabine
• Spasme coronaire pour le 5-fluorouracile (contre-indiquant la réintroduction du 5-fluorouracile)
• Syndrome mains-pieds associé à un handicap fonctionnel important

Antagonistes foliques

• Toxicité hématologique et digestive principalement (prévenue par l'administration d'acide folinique, on parle de "sauvetage folinique")
• Néphrotoxicité pour le méthotrexate utilisé à hautes doses par précipitation dans le tubule rénal

Hydroxyurée

• Toxicité hématologique, surtout leuconeutropénie et anémie
• Toxicité digestive (inconstante)