*Antidiarrhéiques : Les points essentiels

Rappel physiopathologique

La diarrhée est définie comme l'émission de selles trop fréquentes (plus de trois fois par jour) et/ou trop abondantes (plus de 300 g/j).

Les principales causes des diarrhées aiguës sont infectieuses : bactériennes (le germe lui-même ou sa toxine), parasitaires, virales ou médicamenteuses (antibiotiques, colchicine, digitaliques, chimiothérapie, etc.). Plus rarement les diarrhées aiguës sont d’origine inflammatoire ou par intolérance alimentaire, exceptionnellement ischémiques.

On distingue deux grands types de diarrhées aiguës:

• Le syndrome dysentérique qui associe des selles glairo-sanglantes, douleur abdominale, épreintes, ténesme et une fièvre. Les risques évolutifs sont collapsus, bactériémie, perforation intestinale.
• Le syndrome cholériforme qui associe diarrhée aqueuse avec selles profuses, parfois vomissement et douleur abdominale et généralement absence de fièvre. Le risque évolutif est dominé par la deshydratation.

Il existe également des diarrhées chroniques notament dans le cadre de neuropathies comme dans le diabète.

Médicaments existants

Mécanismes d’action des différentes molécules

Lopéramide

• Il est agoniste opioïde des récepeurs µ, analogue structurel des opiacés, qui comme toute molécule de cette classe diminue le péristaltisme intestinal en particulier le temps de transit colique.
• Il a aussi un modeste effet antisécrétoire par augmentation du flux hydro-électrolytique de la lumière intestinale vers le pôle plasmatique de l'entérocyte et réduction du flux inverse.
• Il respecte la flore intestinale.

Racécadotril

• Il est un inhibiteur de l'enképhalinase intestinale (peptidase membranaire dégradant les enképhalines). Il protège donc les enképhalines de leur destruction et permet, par leur action au niveau des récepteurs opioïdes delta, de favoriser la réabsorption de l'eau et des électrolytes. Ce mécanisme explique l'activité antisécrétoire intestinale du racécadotril.
• Il ne modifie pas le transit gastro-intestinal et n’entraîne pas de constipation secondaire ou de ballonnement.
• Il s’agit d’un promédicament qui est hydrolysé en thiorphan (métabolite actif).
• Il n’a pas d’action centrale.

Disomectite

• Il s'agit d'un agent adsorbant à action locale non absorbé qui diminue le volume des selles et la durée de la diarrhée aiguë.

Effets utiles en clinique

Lopéramide

• Effet ralentisseur du transit et effet anti-sécrétoire.
• Le lopéramide respecte la nature bactérienne ou parasitaire de la diarrhée. Il ne doit donc pas être utilisé dans les diarrhées supposées infectieuses (comme la diarrhée du voyageur) car il y a un risque de favoriser la pullulation microbienne du fait de l’effet ralentisseur sur le transit intestinal. 
• C’est un médicament utile dans les diarrhées motrices chroniques comme par exemple celle résultant d’une neuropathie végétative diabétique.

Racécadotril

• Effet antisécrétoire périphérique pur diminuant la sécrétion hydro-electrolytique induite par la toxine cholérique ou l’inflammation.
• N’ayant pas d’action sur le transit oro-caecal, le racécadotril n’entraîne ni constipation ni ballonnements.
• C’est un traitement d’appoint des diarrhées aiguës en particulier infectieuses.
• Il ne doit pas faire négliger la réhydratation qui reste l’élément premier de la prise en charge des diarrhées aiguës, ni la recherche étiologique en cas de fièvre ou de syndrome dysentérique associé.

Pharmacodynamie des effets utiles en clinique

Lopéramide

• L’effet antidiarrhéique, par analogie structurelle avec les opiacés, commence à apparaître environ 1 à 3 heures après la première prise.
• Les effets sont prolongés.

Racécadotril

• L’effet commence à apparaître 30 minutes après l’administration orale.
• La durée d’action est d’environ 8 heures.

Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique

Lopéramide

• Absorption
  L’action est presque exclusivement locale avec un très faible passage systémique. Après administration orale, seule une très faible proportion du lopéramide est absorbée (0,3%). De plus il existe un très fort effet de premier passage hépatique. Ainsi les concentrations plasmatiques sont très faibles. La concentration plasmatique maximale est atteinte en environ 3 heures.
• Distribution
  Il franchit très peu la barrière hémato-encéphalique ce qui explique la faiblesse des effets centraux (somnolence).
• Demi-vie
  La demi-vie d'élimination est d’environ 10 heures.
• Métabolisme
  Le lopéramide est principalement métabolisé par le foie et son élimination se fait par les fécès.
• Elimination
  Les métabolites inactifs sont éliminés par voie rénale et biliaire.

Racécadotril

• Absorption
  Il est rapidement résorbé et hydrolysé en un métabolite actif dont le pic d'activité apparaît une heure après une prise par voie orale. La concentration plasmatique maximale est atteinte à 2h30. L’alimentation ne modifie pas la biodisponibilité mais retarde le pic plasmatique.
• Distribution
  Il ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique.
• Demi-vie
  La demi-vie d'élimination est d’environ 3 heures.
• Métabolisme
  Il est rapidement hydrolysé en un métabolite actif (le thiorphan) qui est dégradé en un dérivé inactif (le thiorphan thiométhyl éther).
• Elimination
  Les métabolites inactifs sont éliminés par voie rénale et biliaire.

L’administration de doses répétées ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques et ne provoque pas d’accumulation.

Source de la variabilité de la réponse

La diosmectite par son action "tapissante" du tube digestif peut inhiber l'absorption intestinale d'autres médicaments: il convient donc de l'administrer à distance des autres traitements .

Situations à risque ou déconseillées

Lopéramide

• Syndrome dysentérique qui doit faire rechercher une cause justifiant d’un traitement spécifique (antibiotique si bactérie entéro-invasive ou traitement spécifique des colites inflammatoires).
• Diarrhées post-antibiotiques (rechercher et traiter clostridium difficile).
• Poussées aiguës de rectocolites hémorragiques
• Hypersensibilité antérieure au médicament.
• Enfant de moins de 2 ans (solution buvable) 

Racécadotril

• Hypersensibilité, intolérance au fructose, syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.
• Syndrome dysentérique qui doit faire rechercher une cause justifiant d’un traitement spécifique (antibiotique si bactérie entéro-invasive ou traitement spécifique des colites inflammatoires).
• Diarrhées post-antibiotiques (rechercher et traiter clostridium difficile).
• La mise sous traitement par racécadotril ne doit pas retarder une réhydratation orale qui s’avérerait nécessaire dans le cadre de la prise en charge de la diarrhée.

Diosmectite 

• Enfant de moins de 2 ans en raison de la présence de quantité infime de plomb (argile extraite du sol). 

Précautions d’emploi

Ces traitements doivent être arrêtés immédiatement en cas de syndrome occlusif ou de toxi-infection alimentaire dont le développement est favorisé par la stase fécale.

Dans tous les cas il convient d’informer le patient (ou ses parents) de la nécessité de se réhydrater.

Lopéramide

• Réservé à l’adulte et à l’enfant de plus de 2 ans.
• Interrompre en cas d’apparition d’une constipation.
• Surveillance de l’insuffisant hépatique du fait de l’importance du premier passage hépatique.
• Les données issues des quelques grossesses avec exposition au lopéramide n’ont pas apporté de signal particulier. Néanmoins compte tenu du caractère parcellaire de ces données l’utilisation du lopéramide ne doit s’envisager en cours de grossesse uniquement en cas de vraie nécessité.

Racécadotril

• Tenir compte de la teneur en sucre (saccharose et fructose) en cas de diabète.
• Eviter pendant la grossesse en l'absence de données

Diosmectite

• Administrer à distance des autres prises médicamenteuses du fait du risque d'interaction médicamenteuse (baisse de l'absortion d'autres médicaments si pris simultanément)

Effets indésirables

Lopéramide

• En raison du devenir du lopéramide dans l’organisme les effets indésirables sont essentiellement digestifs : constipation, crampe abdominale, ballonnements, nausées.

Racécadotril

• constipation, nausées, céphalées

Surveillance des effets

• aspect et fréquence des selles 
• état d'hydratation
• fièvre (dans la crainte d'une diarrhée bactérienne nécessitant un traitement étiologique)
• Il convient de revérifier le diagnostic pour ne pas méconnaître une cause curable (comme par exemple une cause médicamenteuse, un trouble métabolique comme une maladie coeliaque ou une intolérance au lactose).
• En cas de persistance des symptômes au-delà de 48 heures il convient de réévaluer l’état clinique du patient et de discuter la poursuite du traitement à l’identique.